韓 磊，宋春青，張 穎，張志國

(北京市大興區(qū)人民醫(yī)院腫瘤科，北京 102600)

隨著生活環(huán)境以及生活方式的改變，腫瘤的患病率逐漸升高。肺癌是一種較為常見且嚴重的惡性腫瘤[1]。世界衛(wèi)生組織根據(jù)肺癌疾病的發(fā)展、臨床治療及預后結果，將肺癌分成小細胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)與非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)。NSCLC在臨床上較常見，其患者數(shù)約占肺癌患者數(shù)的80%[2]。臨床上，大部分NSCLC患者在確診時已發(fā)展到了晚期，往往錯失了最佳的手術治療時間，因此，小分子靶向藥物的研發(fā)和臨床應用是當前的一個研究熱點[3-4]。對于晚期NSCLC患者，惡性腫瘤分泌的一些細胞因子會導致凝血功能異常，并能夠直接影響到患者的治療預后[5]。本研究主要探討小分子靶向藥物吉非替尼對晚期NSCLC患者凝血功能及療效的影響。

1 資料與方法

1.1 資料來源

隨機選取2017年8月至2018年8月北京市大興區(qū)人民醫(yī)院(以下簡稱“我院”)收治的晚期NSCLC患者60例作為觀察組，選取同期在我院進行健康體檢的60例正常受檢者作為對照組。納入標準：觀察組中納入的所有患者均符合《中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2015年版)》中NSCLC的診斷標準，并明確進行診斷；均經過細胞學、病理學檢查并確診為ⅢB—Ⅳ期，基因檢測有敏感突變。排除標準：伴有原發(fā)性嚴重心、肝、腦及腎等器官功能不全者；存在其他系統(tǒng)和(或)器官的嚴重疾病者；對治療所用藥物或藥物成分存在過敏反應者；臨床資料缺失或不完整者。觀察組患者中，男性42例，女性18例；年齡47～76歲，平均(55.23±4.16)歲；平均體質量指數(shù)(BMI)(22.56±4.77)kg/m2。對照組人群中，男性40例，女性20例；年齡47～77歲，平均(55.41±4.42)歲；平均BMI(22.73±4.80)kg/m2。兩組研究對象性別、年齡及BMI等基線資料的均衡性較高，具有可比性。本研究經醫(yī)院倫理委員會批準，納入研究對象均簽署知情同意。

1.2 方法

分析兩組研究對象的臨床資料。觀察組患者予以吉非替尼片(規(guī)格：0.25 g)治療，1次0.25 g，1日1次，用藥60 d。治療前后，檢測兩組研究對象的凝血功能并記錄。

1.3 觀察指標

比較觀察組患者治療前后和對照組患者的凝血功能指標水平，記錄治療期間觀察組患者不良事件發(fā)生情況。凝血功能指標包括凝血酶時間(TT)、凝血酶原時間(PT)、凝血活酶時間(APTT)、D-二聚體(D-D)、纖維蛋白原(FIB)、血小板(PLT)、血小板比容(PCT)、血小板分布寬度(PDW)、平均血小板體積(MPV)以及血小板比率(P-LCR)等。凝血功能指標檢測方法：所有研究對象于檢測當日清晨保持空腹狀態(tài)，抽取靜脈血5 ml，通過3 000 r/min高速離心機離心15 min以分離血清，將處理后的樣本置于-70 ℃的冰箱中儲存?zhèn)錅y。其中，TT、PT、APTT及FIB表達水平均采用凝固法進行檢測，D-D表達水平應用酶聯(lián)免疫吸附法進行檢測，PLT、PDW、MPV及P-LCR表達水平均通過全自動血常規(guī)分析儀進行分析檢測。

1.4 療效評定標準

按照實體瘤療效評價標準RECIST(1.1版)評定臨床療效。完全緩解(complete response，CR)：所有可見病灶完全消失，至少維持4周以上；部分緩解(partial response，PR)：基線病灶長徑總和縮小30%，維持4周以上，無任何病灶進展，無任何新病灶出現(xiàn)；疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)：基線病灶長徑總和有縮小但未達PR或有增加但未達疾病進展(progressive disease，PD)；PD：基線病灶長徑總和增加20%或出現(xiàn)新病灶?？陀^緩解率=(CR病例數(shù)+PR病例數(shù))/總病例數(shù)×100%；疾病控制率=(CR病例數(shù)+PR病例數(shù)+SD病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 兩組研究對象TT、PT、APTT、D-D及FIB水平比較

觀察組患者的TT、PT及APTT明顯長于對照組，D-D、FIB水平明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；與治療前比較，治療后，觀察組患者的PT明顯延長，D-D、FIB表達水平明顯升高，APTT、TT明顯縮短，與治療前的差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組研究對象TT、PT、APTT、D-D及FIB水平比較Tab 1 Comparison of TT, PT, APTT, D-D and FIB levels

注：t1、P1為觀察組治療前與對照組比較；t2、P2為觀察組治療后與對照組比較

Note:t1andP1indicate the comparison between the observation group before treatment and the control group;t2andP2indicate the comparison between the observation group after treatment and the control group

2.2 兩組研究對象PLT、PCT、PDW、MPV及P-LCR水平比較

觀察組患者PLT、PCT水平明顯高于對照組，PDW、MPV及P-LCR水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；與治療前比較，治療后，觀察組患者PLT水平明顯升高，PDW、MPV、PCT及P-LCR水平明顯降低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組研究對象PLT、PCT、PDW、MPV及P-LCR水平比較Tab 2 Comparison of PLT, PCT, PDW, MPV and P-LCR

注：t1、P1為觀察組治療前與對照組比較；t2、P2為觀察組治療前后比較

Note:t1andP1indicate the comparison between the observation group before treatment and the control group;t2andP2indicate the comparison of the observation group before and after treatment

2.3 觀察組患者的近期療效與不良事件發(fā)生情況

治療后，觀察組60例患者中，CR 3例，PR 16例，SD 37例，PD 4例，客觀緩解率為31.67%，疾病控制率為93.33%。治療10～28 d，有3例患者發(fā)生靜脈血栓，不良事件發(fā)生率為5.00%。

3 討論

相較于健康者，惡性腫瘤疾病患者的凝血功能指標水平均存在一定的差異，其原因可能與腫瘤所致凝血-纖溶系統(tǒng)紊亂存在較大關聯(lián)性[5]。凝血功能異常在NSCLC患者中較常見，且與病情的嚴重程度、淋巴結轉移關系密切[6-7]。

本研究結果顯示，與對照組健康人群比較，觀察組晚期NSCLC患者的TT、PT及APTT明顯更長，D-D、FIB水平明顯更高，PDW、MPV及P-LCR水平明顯更低，即晚期NSCLC患者的凝血功能相比于健康人群處于一個高凝的狀態(tài)，與田春艷等[8]的研究結果相似。另外，本研究加入了吉非替尼對PCT的影響(PCT為MPV與PLT的乘積)，即血小板之間的相互聚集離散度的指標，從另一個角度反映了血小板的對凝血功能的影響。目前，靶向治療已成為肺癌治療的重要環(huán)節(jié)，但也存在許多不良反應[9-10]。有研究報道，惡性腫瘤患者在應用放化療或靶向治療后，靜脈血栓發(fā)生率明顯升高[11-12]。本研究中，經吉非替尼治療后，觀察組患者的PT明顯延長，D-D、FIB表達水平也明顯升高，APTT、TT明顯縮短，與治療前的差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；3例患者發(fā)生靜脈血栓，不良事件發(fā)生率為5.00%，與以往的報道結果基本相符[13]。吉非替尼是化學合成的針對表皮生長因子受體的一種靶向治療藥物，在治療的同時也會對血管的內皮細胞產生一定損害，加快其中促凝因子的釋放[14-15]。同時，吉非替尼對纖溶系統(tǒng)功能也存在一定的抑制效果，故在應用吉非替尼治療中患者可長期保持高凝狀態(tài)，從而增加了靜脈血栓的發(fā)生概率。

綜上所述，晚期NSCLC患者的凝血功能多存在異常，且經過吉非替尼治療后雖然癥狀得到較好的緩解，但凝血功能異常程度出現(xiàn)加劇，并有進一步增加靜脈血栓形成的風險。因此，在使用吉非替尼治療的同時，應密切監(jiān)測患者的相關凝血功能指標水平，及時予以干預措施，以防止靜脈血栓形成。