張 璇，尤素偉，呂 洲，閆媛媛，高麗娜

(1.邯鄲市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北 邯鄲 056002； 2.邯鄲市中心醫(yī)院質(zhì)管辦，河北 邯鄲 056002)

偏側(cè)面肌痙攣(hemifacial spasm，HFS)是指患者一側(cè)面部肌群出現(xiàn)不自主陣攣性抽動，發(fā)病率約為0.01%，發(fā)病年齡范圍廣，尤其好發(fā)于中老年人群[1]。HFS作為臨床常見的周圍神經(jīng)病，病情進(jìn)展緩慢，臨床主要表現(xiàn)為陣發(fā)且不規(guī)律的面肌抽動，每次抽動持續(xù)數(shù)秒至數(shù)分鐘[2]。HFS既影響美觀，又嚴(yán)重影響患者的正常生活，而患者出現(xiàn)焦慮、抑郁等不良情緒，可能導(dǎo)致面部肌肉痙攣程度和功能障礙加重。以往臨床多采用理療、針灸及口服藥物等治療方式，但治療效果短暫且欠佳；顯微血管減壓手術(shù)雖然效果較好，但風(fēng)險(xiǎn)相對較大，費(fèi)用較高，且存在復(fù)發(fā)的可能。Mauriello[3]在1985年首次將A型肉毒毒素(botulinum toxin type A，BTX-A)應(yīng)用于HFS治療，療效顯著。1989年，美國食品藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)BTX-A為臨床新型藥物，BTX-A逐漸受到廣大醫(yī)師和患者的青睞，成為治療HFS的有效方法。本研究探討了BTX-A重復(fù)治療與首次治療HFS的療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2016—2018年邯鄲市中心醫(yī)院收治的HFS患者164例；年齡28～75歲，平均(49.87±12.76)歲；男性96歲，女性68歲；病程2個(gè)月至18年，平均(5.12±4.24)年；其中，左側(cè)患者84例，右側(cè)患者80例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《實(shí)用神經(jīng)病學(xué)》(4版)[4]中面肌痙攣的診斷標(biāo)準(zhǔn)；單側(cè)面肌不自主痙攣；病例資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在繼發(fā)性HFS病史者；近期行面部手術(shù)者；存在其他原因造成面部不自主運(yùn)動者，如眼瞼痙攣、口-下頜綜合征及抽動癥等；合并肉毒毒素過敏史者；近期使用會加重神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙的藥物者，如抗菌藥物等。根據(jù)接受BTX-A治療的次數(shù)進(jìn)行分組，其中76例首次接受BTX-A治療的為首次治療組，88例重復(fù)接受BTX-A治療的為重復(fù)治療組。首次治療組患者中，男性50例，女性26例；平均年齡(50.58±10.03)歲；平均病程(5.44±5.6)年；其中左側(cè)55例，右側(cè)21例。重復(fù)治療組患者中，男性46例，女性42例；平均年齡(49.18±13.22)歲；平均病程(5.61±3.58)年；其中左側(cè)29例，右側(cè)59例。兩組患者的一般資料相似，具有可比性。

1.2 方法

(1)所有患者均給予注射用A型肉毒毒素(規(guī)格：100 U)，置于-5～8 ℃的低溫環(huán)境下保存。采用0.9%氯化鈉溶液將其稀釋至25 U/ml，現(xiàn)配現(xiàn)用，操作過程中需保持低溫環(huán)境。其中，首次治療組患者為首次注射BTX-A進(jìn)行治療；重復(fù)治療組患者在首次注射1周后追加注射BTX-A治療，治療5次以上(間隔1周)，注意1個(gè)月內(nèi)總劑量不宜>200 U。(2)注射方法：根據(jù)具體痙攣癥狀、患者面部肌肉的肥厚程度和緊張度來定位并選取注射部位。選用1 ml注射器4號針頭進(jìn)行多點(diǎn)注射，眼輪匝肌注射位于上、下瞼的內(nèi)1/3、外1/3距瞼緣2～3 mm處及距外眥10 mm顳側(cè)眼輪匝肌處等5個(gè)位點(diǎn)，每位點(diǎn)注射2 U；降眉間肌，每側(cè)1個(gè)位點(diǎn)，每位點(diǎn)注射2.5～5 U；顴大肌，每側(cè)1～2個(gè)位點(diǎn)，每位點(diǎn)注射2 U；口輪匝肌，每側(cè)1～4個(gè)位點(diǎn)，每位點(diǎn)注射2 U；降口角肌，每側(cè)1個(gè)位點(diǎn)，每位點(diǎn)注射2 U；提上唇肌，每側(cè)1個(gè)位點(diǎn)，每位點(diǎn)注射2 U；痙攣范圍較廣的患者，增加鼻肌、前額肌及頸闊肌等注射位點(diǎn)。共約10個(gè)注射位點(diǎn)，總劑量為40～60 U。注射完畢，密切觀察0.5 h，患者無明顯不適即可離院。

1.3 觀察指標(biāo)

首次治療組患者于BTX-A治療前及治療后1個(gè)月行雙側(cè)面部電生理檢測；重復(fù)治療組患者于治療前、末次BTX-A治療的6個(gè)月末行雙側(cè)面部電生理檢測。記錄患者面神經(jīng)電圖(electro neurography，ENOG)與瞬目反射(blink reflex，BR)的變化情況。(1)ENOG：采用肌電誘發(fā)電位儀，將記錄電極、參考電極分別放置于患者同側(cè)眼輪匝肌處與鼻骨處，并將地線置于下頜及手臂處。刺激患者莖突孔處，將刺激頻率調(diào)節(jié)為1 Hz，波寬為0.10 ms，帶通為5～10 Hz，靈敏度為5 mv/D，分析時(shí)間為20～25 ms，掃描速度10 ms/D，設(shè)定等電位線。刺激強(qiáng)度以引出最大和較穩(wěn)定的負(fù)相雙相波作為標(biāo)準(zhǔn)，記錄其潛伏期及波幅；其中，潛伏期指從刺激偽跡至誘發(fā)反應(yīng)的初始偏轉(zhuǎn)，測量峰值為CMAP的波幅，記錄治療前后CMAP差值(ΔCMAP)；觀察R1、R2和R3，記錄治療前后的差值ΔR1、ΔR2和ΔR3，將患側(cè)、健側(cè)所測定的結(jié)果作比較。(2)BR：囑患者取仰臥位，閉目后應(yīng)用肌電儀進(jìn)行檢測，將刺激電極放置于單側(cè)眶上切跡處，記錄電極放置于雙側(cè)眼輪匝肌的下半部中央處，參考電極放置于鼻根雙側(cè)，地線置于下頜及單側(cè)手腕。濾波范圍為2～10 Hz，靈敏度為0.20 mV/D，掃描速度為10 ms/D，脈沖電流時(shí)間為2 ms，強(qiáng)度25～30 mA。在刺激同側(cè)記錄到潛伏10 ms左右的波形為R1，在雙側(cè)記錄到的潛伏期為30 ms左右的波形為 R2(同側(cè))和R3(對側(cè))，測定平均潛伏期及波幅。同時(shí)，對所有患者的不同時(shí)點(diǎn)的發(fā)良反應(yīng)情況進(jìn)行記錄(開始首次治療組記錄至治療后1月末、重復(fù)治療組記錄至6個(gè)月末)。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)Cohen分級標(biāo)準(zhǔn)[5]進(jìn)行評價(jià)面肌痙攣程度，首次治療組于治療前及治療后1個(gè)月、重復(fù)治療組于治療前及治療后6個(gè)月末評定眼瞼和面肌痙攣強(qiáng)度。(1)0級：無痙攣癥狀；(2)Ⅰ級：受外部刺激出現(xiàn)輕度痙攣癥狀；(3)Ⅱ級：輕度痙攣，受刺激后可見顫動，但未出現(xiàn)功能障礙；(4)Ⅲ級：中度痙攣，可見面部明顯顫動，有輕微功能障礙；(5)Ⅳ級：重度痙攣，嚴(yán)重影響正常工作和生活。治療后，痙攣強(qiáng)度由Ⅱ—Ⅳ級降為0級，為完全緩解；由Ⅱ—Ⅳ級降為Ⅰ—Ⅱ級，為明顯緩解；由Ⅳ級降為Ⅲ級，為部分緩解；未出現(xiàn)以上任何變化，為無效?？偩徑饴?(完全緩解病例數(shù)+明顯緩解病例數(shù)+部分緩解病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

重復(fù)治療組患者的總有效率略高于首次治療組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；重復(fù)治療組患者的完全緩解率明顯高于首次治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.2 兩組患者本次治療前ENOG情況比較

本次治療前，首次治療組患者患側(cè)、健側(cè)的CMAP振幅、潛伏期比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；重復(fù)治療組患者患側(cè)CMAP振幅顯著低于健側(cè)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；重復(fù)治療組患者患側(cè)、健側(cè)的潛伏期潛伏期比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]Tab 1 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases(%)]

表2 兩組患者本次治療前ENOG情況比較Tab 2 Comparison of ENOG between two groups before and after treatment

注：與健側(cè)比較，▲P<0.05

Note: vs. the healthy side,▲P<0.05

2.3 兩組患者治療前后CMAP、BR波幅降低差值比較

兩組患者治療前后ΔCMAP、ΔR1、ΔR2和ΔR3的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后CMAP、BR波幅降低差值情況比較Tab 3 Comparison of amplitude reduction of CMAP and BR between two groups before and after treatment

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

重復(fù)治療組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于首次治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]Tab 4 Comparison of adverse drug reactions between two groups [cases(%)]

3 討論

HFS發(fā)作期間無規(guī)律，間歇時(shí)間不定，可能是因面神經(jīng)根部在腦干出口處受血管嚴(yán)重壓迫導(dǎo)致，早期僅發(fā)作于自主活動、緊張或情緒激動時(shí)，平靜狀態(tài)下逐漸消失，病情呈慢性進(jìn)行性[6]。絕大多數(shù)HFS患者無明顯疼痛，但HFS可導(dǎo)致患者出現(xiàn)社會生活或心理功能障礙，造成其生活質(zhì)量下降。目前，針灸及理療等臨床常規(guī)治療的效果短暫，且隨著疾病進(jìn)展其效果逐漸不理想。手術(shù)治療的效果理想，但有研究結(jié)果顯示，除血管壓迫致病因素外，患者年齡、血壓及動脈粥樣硬化等因素均可在一定程度上影響面肌痙攣發(fā)作，上述情況可能影響手術(shù)等的治療效果，甚至可能導(dǎo)致不可逆的永久性損害如永久性面癱等[7]。

BTX-A局部注射治療HFS是近年來神經(jīng)疾病治療領(lǐng)域中的重大發(fā)現(xiàn)及進(jìn)展之一，其療效、不良反應(yīng)及ENOG等情況也逐漸受到關(guān)注。臨床實(shí)踐結(jié)果顯示，BTX-A局部注射的治療效果通常可在3～12個(gè)月的治療期內(nèi)維持穩(wěn)定水平[8]。本研究中，重復(fù)治療組患者的總有效率略高于首次治療組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；重復(fù)治療組患者的完全緩解率明顯高于首次治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。說明兩種治療方案均能獲得較為滿意的療效，其中重復(fù)治療方案的完全緩解率更為顯著，BTX-A局部注射能使>75%的HFS患者注射區(qū)域的局部面肌痙攣癥狀完全緩解或明顯緩解，與相關(guān)研究結(jié)果相符[9]。BTX-A是由革蘭陽性菌——厭氧性梭狀肉毒芽孢桿菌生成的細(xì)胞外毒素，其作用于膽堿能神經(jīng)末梢，高度選擇性地與突觸小體相關(guān)蛋白25(synaptosomal associated protein of 25KD，SNAP-25)結(jié)合，進(jìn)而有效抑制鈣離子所參與介導(dǎo)的乙酰膽堿釋放過程，阻止神經(jīng)末梢內(nèi)囊泡與突觸前膜結(jié)合，注射部位的目標(biāo)肌肉出現(xiàn)化學(xué)去神經(jīng)支配，可引起機(jī)體肌肉出現(xiàn)松弛性麻痹，甚至可能出現(xiàn)可逆性的功能癱瘓，可有效緩解面肌痙攣。

末端運(yùn)動潛伏期是指從刺激到CMAP波起始點(diǎn)的時(shí)間，可直接評價(jià)機(jī)體運(yùn)動纖維由刺激點(diǎn)至支配肌肉期間的傳導(dǎo)功能[10]。CMAP波幅則可作為臨床參數(shù)，其可間接反映神經(jīng)纖維的數(shù)量和同步興奮的程度，以評價(jià)執(zhí)行功能的神經(jīng)和肌肉的總量。本研究中針對HFS患者進(jìn)行ENOG檢查結(jié)果顯示，治療前，首次治療組患者患側(cè)、健側(cè)的CMAP振幅、潛伏期比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。證明了HFS患者病變部位未累及面神經(jīng)顱外段，其面神經(jīng)顱外段的傳導(dǎo)以及興奮功能未明顯受損。同時(shí)，重復(fù)治療組患者患側(cè)、健側(cè)的潛伏期比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。這是因?yàn)锽TX-A引起的化學(xué)去神經(jīng)作用具有短暫性，神經(jīng)末梢發(fā)生芽生，連接新神經(jīng)并建立新神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)，從而恢復(fù)作用部位至原態(tài)，以上通常需12～24周，而其對目標(biāo)神經(jīng)肌肉接頭的傳導(dǎo)阻滯也具有可逆性，間段約3～4個(gè)月后，HFS患者逐漸恢復(fù)神經(jīng)肌肉接頭功能，面部肌肉的收縮功能也逐漸恢復(fù)[11-12]。

重復(fù)治療后，大多數(shù)患者面神經(jīng)誘發(fā)肌電圖一般表現(xiàn)為CMAP波幅顯著下降，潛伏期延長，由于該過程是可逆的，在3～4個(gè)月內(nèi)神經(jīng)肌肉接頭功能恢復(fù)正常時(shí)，潛伏期恢復(fù)至正常水平，而CMAP恢復(fù)則需>6個(gè)月。本研究結(jié)果顯示，治療前，重復(fù)治療組患者患側(cè)CMAP振幅顯著低于健側(cè)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。說明長期治療可能導(dǎo)致殘存的BTX-A累積發(fā)揮作用，或是SNAP-25的殘片會影響新生SNAP-25的插入，最終導(dǎo)致可興奮的肌纖維數(shù)量顯著減少。此外，BR用于評價(jià)BTX-A對HFS患者腦干功能的影響。本研究中，兩組患者治療前后ΔCMAP、ΔR1、ΔR2及ΔR3的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，與相關(guān)研究結(jié)果相近[13]。提示BTX-A局部注射治療可降低周圍神經(jīng)核腦干中間神經(jīng)元興奮性，但其降低幅度差異不顯著，故認(rèn)為多次重復(fù)BTAX治療未增加對面神經(jīng)和腦干功能的影響。

本研究結(jié)果顯示，重復(fù)治療組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于首次治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示BTX-A局部注射治療方案均能出現(xiàn)不良反應(yīng)，但重復(fù)治療方案的并發(fā)癥發(fā)生情況相對首次治療方案的相對低。上瞼下垂、口角不對稱、閉目無力及溢淚等是BTX-A局部注射治療HFS的常見并發(fā)癥，尤其是口角不對稱，這可能是因?yàn)榛紓?cè)口輪匝肌、顴大肌及笑肌注射BTX-A后，肌肉松弛且收縮力較低，而健側(cè)的肌肉收縮力正常，故口角不對稱，歪向?qū)?cè)[14]。因此，臨床仍需就降低并發(fā)癥率等安全性問題進(jìn)行相關(guān)改進(jìn)措施的研究。

綜上所述，BTX-A重復(fù)治療與首次治療偏側(cè)面肌痙攣的療效相近，臨床獲益情況均較好，其中重復(fù)治療方案的綜合療效評價(jià)更優(yōu)。