廖子君 張彥兵 鄭琪 徐瑞 郭亞煥

惡性腹膜間皮瘤（malignant peritoneal mesothelioma，MPM）是一種起源于腹腔漿膜間皮和間皮下層細(xì)胞的惡性腫瘤，該腫瘤細(xì)胞呈嗜酸性、多形性、雙向分化、胞質(zhì)豐富，管狀乳頭狀結(jié)構(gòu)最常見。間皮瘤發(fā)展迅速，約50%的腹膜間皮瘤會(huì)侵犯到胸膜，約20%的胸膜間皮瘤會(huì)轉(zhuǎn)移到腹膜。腹膜間皮瘤起病隱匿，缺乏特異性，因此在臨床上該病誤診率較高。現(xiàn)報(bào)道一例惡性腹膜間皮瘤誤診為結(jié)腸癌的病例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

一、病例介紹

（一）病史及入院診斷

患者鄧某某，男，54歲，農(nóng)民，2016年8月18日以“腹脹、納差2周”入住陜西省腫瘤醫(yī)院內(nèi)一科。2周前無明顯誘因自感腹脹、納差，無腹痛、腹瀉及便血，無惡心、嘔吐，無發(fā)熱、黃疸。外院腹部B超、CT提示“左胸腔積液（少量）；腹盆腔大量積液，部分網(wǎng)膜模糊，系膜增厚”，腹腔積液脫落細(xì)胞學(xué)檢查提示“腹腔積液中查見腺癌細(xì)胞”，腸鏡檢查為“慢性大腸炎，直腸息肉”。全身PET-CT檢查（見圖1），腹腔、盆腔以及腸袢間隙可見大量積液，乙狀結(jié)腸與直腸交界處腸管管壁不規(guī)則增厚，其右前壁可見一外生性團(tuán)塊狀稍高密度影，大小約2.5 cm×3.4 cm，SUVmax 8.91；腹膜、腸系膜及大網(wǎng)膜可見多發(fā)結(jié)節(jié)狀、斑片狀、長(zhǎng)條狀核素高代謝灶，SUV4.3～5.6；肝門靜脈內(nèi)可見結(jié)節(jié)狀核素高攝取，大小約2.8 cm×1.9 cm，SUVmax 6.66；其余未見異常；PET-CT診斷“結(jié)腸惡性腫瘤，伴肝門靜脈、腹膜、腸系膜及大網(wǎng)膜多發(fā)轉(zhuǎn)移，腹腔積液形成”。外院血清腫瘤標(biāo)志物CA-125＞5 135 u/mL（正常值0～35 u/mL）。

圖1 PET-CT。腹腔、盆腔以及腸袢間隙可見大量積液，腹膜、腸系膜及大網(wǎng)膜可見多發(fā)結(jié)節(jié)狀、斑片狀、長(zhǎng)條狀核素高代謝灶

既往否認(rèn)肝炎、結(jié)核等傳染病史，否認(rèn)肝硬化、高血壓、糖尿病史，否認(rèn)外傷、手術(shù)、輸血史，無疫區(qū)、疫情、疫水、石棉接觸史，吸煙30余年。

入院查體，一般情況可，ECOG-PS評(píng)分1分，體表面積（BSA）2.19 m2，淺表淋巴結(jié)未觸及，左肺呼吸音稍低；腹部明顯膨隆，肝脾肋下觸及不滿意，全腹軟、無壓痛、反跳痛及肌緊張，移動(dòng)性濁音陽(yáng)性，腸鳴音正常；皮膚、四肢、神經(jīng)系統(tǒng)無異常發(fā)現(xiàn)。根據(jù)病史、外院腹腔積液病理報(bào)告及PET-CT檢查結(jié)果，入院初步診斷為“結(jié)腸癌（腺癌，Ⅳ期），腹腔廣泛轉(zhuǎn)移，胸腔積液（少量），腹腔積液（大量）”。

（二）入院檢查與治療經(jīng)過

入院時(shí)外院已進(jìn)行了腸鏡、影像學(xué)、病理學(xué)等檢查，入院后血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、血糖、心電圖、糞尿常規(guī)及CEA、CA50、CA199、CA242、AFP等消化系腫瘤標(biāo)記物均無異常，而CA-125高出正常值上限100余倍；胃鏡檢查提示“慢性萎縮性胃炎”。因此，即按“結(jié)腸癌（腺癌，Ⅳ期），腹腔廣泛轉(zhuǎn)移，胸腹腔積液形成”之診斷進(jìn)行治療。

從2016年8月18日到2017年6月14日，歷時(shí)10個(gè)月，住院12次，引流腹腔積液22次，總量62 050 mL，2次為血性、12次為淡黃色，8次為渾濁、乳糜狀；合并左側(cè)胸腔積液，并引流胸腔積液2次，總量9 300 mL，呈淡黃色。腹腔、胸腔灌注藥物主要有順鉑（PDD）、氟尿嘧啶（5-FU）、白介素-2（IL-2）、恩度（血管內(nèi)皮抑素）及腫瘤壞死因子。11次腹腔積液脫落細(xì)胞學(xué)檢查，其中2次腹腔積液及沉渣查見“惡性腫瘤細(xì)胞”，2次報(bào)告查見“大量異型增生的間皮細(xì)胞”。

因腹腔積液引流至12次后仍未控制，且根據(jù)腹腔積液查見“大量異型增生的間皮細(xì)胞”，故懷疑“結(jié)腸腺癌”之診斷的準(zhǔn)確性（一般而言，大腸癌腹腔積液腹腔灌注化療4～5次即能控制其生成），故于2017年1月13日轉(zhuǎn)至普外科行腹腔鏡下探查及活檢術(shù)。1月17日在全麻下行腹腔鏡腹腔探查術(shù)，術(shù)中見腹腔大量暗黃色渾濁腹腔積液，腹盆腔腸管黏連，部分小腸、結(jié)腸探查不滿意，未見明顯腫塊，胃前壁可見數(shù)枚米粒大小結(jié)節(jié)，肝臟表面未見明顯結(jié)節(jié)，腹膜、膈肌、肝鐮狀韌帶可見散在腫瘤結(jié)節(jié)；于右側(cè)腋前線肋緣下2 cm處再刺入10 mm Trocar作為主操作孔，用剪刀剪取膈肌、肝鐮狀韌帶結(jié)節(jié)4枚，送檢快速冰凍病理，提示“腹腔惡性腫瘤，考慮漿液性乳頭狀腺癌或間皮瘤”。最后病理診斷為“高分化乳頭狀型間皮瘤”，免疫組化為“PLAP（-）、Calretinin（＋）、S-100（-）、D2-40（-）、MOC31（-）、Ber-EP4（＋）、CD15（-）、CEA（-）、WT-1（＋）、E-ca（＋）、CK20（-）、Villin（-）”（見圖2A～F）。根據(jù)該病理結(jié)果，更換治療方案，于2017年2月5日開始給予培美曲塞靜脈給藥聯(lián)合腹腔灌注順鉑及細(xì)胞生物因子（IL-2、血管內(nèi)皮抑素、腫瘤壞死因子），給予2周期的培美曲塞治療后，腹腔積液未見明顯控制，且生成速度仍快，考慮該治療方案無效；于2017年4月11日，給予抗VEGFR-2靶向藥物阿帕替尼口服（500 mg/次，每日1次）聯(lián)合腹腔細(xì)胞生物因子灌注，其后觀察腹腔積液生成速度逐步減慢，但仍未有效控制，且左側(cè)胸腔積液量明顯增多。自4月11日至6月8日，引流胸腔積液2次、腹腔積液4次。其后拒絕住院治療，在家口服阿帕替尼，直至2017年11月死亡。

二、討論

（一）流行病學(xué)

惡性腹膜間皮瘤（malignant peritoneal mesothelioma，MPM）是一種起源于腹膜腔上皮或間皮組織的惡性腫瘤，由Miller等［1］于1908年首先報(bào)道。MPM屬臨床少見腫瘤，發(fā)病率男性約50～300/萬、女性約 20～200/萬［2］，約占所有間皮瘤的12.5%～25%［3］，占全部惡性腫瘤的0.03%；以40～70歲多見，中位年齡65～69歲；多見于男性，梁建華等［4］統(tǒng)計(jì)國(guó)內(nèi)報(bào)道的165例MPM，男93例，女72例，男性略高于女性；而孫鑫義等［5］報(bào)道的112例MPM，男45例，女67例，男女比例1:1.5。本例為男性，54歲。

1960年首次報(bào)道MPM與石棉密切接觸有關(guān)［6］。近年來，眾多報(bào)道亦指出，有石棉接觸史者的發(fā)病率較無石棉接觸者明顯增高［7-9］；孫寧寧等［10］報(bào)道7例MPM，6例有石棉接觸史；孫鑫義等［5］報(bào)道的112例MPM中，有石棉接觸史者105例，占93.8%；有報(bào)道稱，男性MPM患者接觸過石棉的約29%～58%，而女性只有2%～23%［11］。但該患者無石棉接觸史。

（二）組織病理分型

MPM病理組織學(xué)上分上皮型、混合型和肉瘤型三型［12］，混合型與肉瘤型均較為少見；根據(jù)病變范圍分為彌漫型與局限型［13］，彌漫型在病理上多為上皮型，局限型在病理上多為混合型和肉瘤型。本例為乳頭狀上皮型。

（三）臨床病理診斷

目前對(duì)腹膜間皮瘤的診斷仍是一個(gè)臨床十分棘手的問題，皆因其臨床少見、起病隱匿，幾乎無特異臨床表現(xiàn)［14］、敏感性實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及影像學(xué)明顯特征，早期診斷困難，故易誤診［15］。

圖2 HE染色及免疫組化。2A：HE乳頭狀型間皮瘤（HE×10）；2B：WT-1：陽(yáng)性（Envision×10）；2C：Calretinin：陽(yáng)性（Envision×10）；2D：CEA：陰性（Envision×4）；2E：Villin：陰性（Envision×10）；2F：CK20：陰性（Envision×4）

一般而言，MPM首發(fā)癥狀以腹脹、腹痛為最常見，其次為消瘦、乏力、腹部腫塊及納差等，這些癥狀、體征均無特異性，但以腹腔積液最為突出［16］，據(jù)報(bào)道［4］，腹腔積液占首診時(shí)臨床表現(xiàn)的96%，且多為滲出性，極易誤診為結(jié)核性腹膜炎，誤診率高達(dá)60%。無腹腔積液者十分罕見，無腹腔積液者即為干痛型MPM，王香芹等［17］曾報(bào)道1例，孫寧寧等［10］報(bào)道了7例干痛型MPM，為目前報(bào)道的最大樣本量。

根據(jù)作者長(zhǎng)期臨床所見，在惡性腫瘤中合并腹腔積液最常見的實(shí)體腫瘤為晚期卵巢癌、原發(fā)性肝癌、胰腺癌、膽囊癌、膽管癌、胃癌、結(jié)腸癌，本例患者也以大量腹腔積液就診，前期各項(xiàng)檢查高度懷疑原發(fā)腫瘤為結(jié)腸癌，故入院診斷為結(jié)腸癌合并腹腔積液。

超聲檢查主要用于穿刺活檢、腹腔穿刺置管定位及評(píng)定腹腔積液量，孫鑫義等［5］報(bào)道的112例MPM中，94.6%為超聲引導(dǎo)下腹膜穿刺活檢。MPM之CT表現(xiàn)具有多樣性，典型表現(xiàn)為邊界模糊不清、彌漫性增厚的腹膜和多發(fā)結(jié)節(jié)，伴腹腔積液，以及增厚的腸系膜、廣泛粘連形成類似餅狀的大網(wǎng)膜［18］；MRI表現(xiàn)與CT類似。腹膜間皮瘤的18F-FDG-PET-CT表現(xiàn)為腹膜彌漫性不規(guī)則、結(jié)節(jié)狀增厚或局部腫塊形成，病變部位呈結(jié)節(jié)狀、團(tuán)塊狀或片狀放射性異常濃聚。國(guó)內(nèi)陸東燕等［6］報(bào)道，結(jié)核性腹膜炎與惡性腹膜病變（包括原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性）在18F-FDG-PET-CT代謝上無明顯差異，故為非常規(guī)檢查手段，診斷腹膜病變?nèi)狈μ禺愋裕?9］，提高診斷的準(zhǔn)確性，需結(jié)合臨床癥狀、腫瘤標(biāo)志物等實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，但對(duì)分期、療效判定有一定意義。

實(shí)驗(yàn)室檢查中，約25%的患者血清CA-125可有升高［11，20］，該患者入院前外院檢查CA-125＞5 135 u/mL，高出正常值上限146倍，其后住院期間多次復(fù)查亦顯著高于正常值；因此，血清、腹腔積液中CA-125異常升高可能對(duì)MPM初步判斷有一定參考意義［21-22］。另外，惡性間皮瘤細(xì)胞具有分泌透明質(zhì)酸的特點(diǎn)，腹腔積液中透明質(zhì)酸升高對(duì)腹膜間皮瘤的診斷亦有一定價(jià)值（尤以透明質(zhì)酸大于0.8 g/L者）［15］；也有報(bào)道，部分MPM患者可伴血小板顯著增多，且與預(yù)后差相關(guān)，但該患者血小板無異常改變［23］。

毋容置疑，MPM的診斷需經(jīng)病理證實(shí)，可通過細(xì)針穿刺活檢、腹腔鏡與開腹手術(shù)獲取新鮮腫瘤組織。

腹腔積液細(xì)胞學(xué)檢查雖簡(jiǎn)單易行，但其實(shí)際意義不大，除非有大量腫瘤細(xì)胞脫落，否則一般皆呈陰性。梁建華等［4］報(bào)道的165例MPM中，僅10例通過腹腔積液細(xì)胞學(xué)檢查明確診斷（占6%）。該例患者送檢11次腹腔積液，僅2次查見惡性腫瘤細(xì)胞，且不能明確分類及來源。

針刺活檢雖創(chuàng)傷小，然所取組織量少而致難以確診。開腹手術(shù)活檢創(chuàng)傷大，僅適用于高度懷疑本病、病變范圍較大及其他方法仍不能獲取腫瘤組織者，如李想等［24］報(bào)道的25例MPM，有15例開腹手術(shù)，60%通過術(shù)后病理確診。腹腔鏡取活檢是目前確診本病的一種微創(chuàng)手段，具有簡(jiǎn)便、創(chuàng)傷性小、安全、準(zhǔn)確率高等優(yōu)點(diǎn)。梁建華等［4］報(bào)道的165例MPM中，80%的病例是通過剖腹及腹腔鏡探查活檢而明確診斷的。本例患者在多次腹腔積液送檢陰性的情況下，進(jìn)行了腹腔鏡探查與活檢，最終獲得了明確的病理學(xué)診斷。

因惡性間皮瘤形態(tài)變化廣泛，故免疫組化在其診斷中尤為重要。一般而言，Vim、WT-1、CK5/6、Calretnin、PAX2、HBME-1、CA125等比較具有特征性，其中Calretnin的特異性最高，其次是WT-1［25］。WT-1是一種抑癌基因，在間皮細(xì)胞中正常表達(dá)，但在惡性間皮瘤中卻發(fā)現(xiàn)其突變，扮演著促癌基因的角色［26］；Cedrés等［27］檢測(cè)52例胸膜間皮瘤中WT-1的敏感度為78.1%。本例患者，WT-1、CA-125表達(dá)陽(yáng)性，而CEA表達(dá)陰性。

（四）治療與預(yù)后

MPM是一種高度惡性腫瘤，因其沿腹膜呈“匍匐樣”生長(zhǎng)，導(dǎo)致腹膜廣泛受累，瘤組織呈散在或彌漫性小結(jié)節(jié)或斑塊被覆于腹膜的壁層或臟層，數(shù)量可多可少，可伴有大小不等的腫瘤包塊或大頭釘樣結(jié)節(jié)；隨著腫瘤進(jìn)展，腹膜呈厚薄不均的胼胝樣增厚，大網(wǎng)膜、腸系膜受累，并可侵及內(nèi)臟；且約50%的腹膜間皮瘤會(huì)侵犯到胸膜，約20%的胸膜間皮瘤可轉(zhuǎn)移到腹膜［28］。該患者后期即合并大量胸腔積液。

毋容置疑，MPM的治療亦是以手術(shù)為主的多學(xué)科綜合治療，然而因其臨床特點(diǎn)可行R0切除的患者極其少見，故外科多采取腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（cytoreductive surgery，CS）。目前最為推崇的是CS聯(lián)合腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC），該類文獻(xiàn)報(bào)道眾多［29-30］，然遠(yuǎn)期療效十分有限。因其腹腔病變廣泛，放療可使腸袢粘連及小腸梗阻的發(fā)生率增高，故目前較少使用。

間皮瘤對(duì)諸多細(xì)胞毒藥物不敏感，培美曲塞聯(lián)合順鉑雖被稱為首選方案與標(biāo)準(zhǔn)方案，但完全緩解率為0%～12%，有效率為20%～28%［31-32］。體外熱循環(huán)腹腔灌注化療亦存在很多不足之處，如可能對(duì)脫落的游離腫瘤細(xì)胞有一定作用，而對(duì)種植在腹膜、網(wǎng)膜上的腫瘤結(jié)節(jié)的作用可能微乎其微，且作用時(shí)間短（一般為90 min），不如全封閉式非體外循環(huán)藥物灌注作用時(shí)間長(zhǎng)。該患者，靜脈使用培美曲塞、胸腹腔多次灌注順鉑、白介素、恩度、腫瘤壞死因子等，胸腹腔積液仍難以控制，且生長(zhǎng)十分迅速（間隔2～3日即復(fù)原），引流胸腔積液、腹腔積液總量達(dá)7萬余毫升，尚未見如此多的積液文獻(xiàn)報(bào)道；其后聯(lián)合口服針對(duì)VEGFR-2靶向抗血管生成藥物阿帕替尼維持治療6月余，積液生長(zhǎng)速度減慢，提示抗腫瘤血管生成可能有一定療效。

相關(guān)不良預(yù)后因素主要包括年齡大于60歲、腫瘤組織浸潤(rùn)深、腹膜瘤結(jié)節(jié)直徑大、未行腫瘤切除術(shù)手術(shù)、肉瘤型和混合型及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等［31］；梁育飛等［33］對(duì)33例惡性腹膜間皮瘤COX-2、NF-κB、WT-1及PTEN的表達(dá)進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)COX-2、NF-κB高表達(dá)提示預(yù)后不良，且PTEN是影響MPM的獨(dú)立預(yù)后因素；Scattone等［34］報(bào)道，在間皮瘤中WT-1低表達(dá)患者中位生存期明顯低于高表達(dá)患者（P=0.0001），多變量分析，WT-1是影響MPM的獨(dú)立預(yù)后因素。

因該病臨床少見，多為個(gè)案或綜述報(bào)道，無大樣本、多中心臨床研究，更無明確的指南與規(guī)范，且易誤診，確診時(shí)多為晚期，病死率高，預(yù)后極差。大多數(shù)患者在獲得診斷后1年內(nèi)死亡，中位生存期為6～12個(gè)月［35］，該患者生存15個(gè)月。