柏正平 劉雨 譚小寧 譚電波 鄧秀娟 李仲普 劉俊 譚光波

摘要：目的? 觀察金水六君煎對慢性阻塞性肺疾病（COPD）氣道黏液高分泌大鼠肺組織黏蛋白5AC（MUC5AC）、水通道蛋白5（AQP5）表達的影響，探討其治療氣道黏液高分泌的可能機制。方法? 24只SD大鼠隨機分成正常組、模型組、金水六君煎組和阿奇霉素組，每組6只。采用煙熏加氣管內脂多糖滴入制作大鼠COPD氣道黏液高分泌模型，成模后給予相應藥物干預，連續(xù)2周。觀察大鼠一般情況，小動物肺功能儀檢測肺功能，HE染色觀察肺組織病理，PAS染色檢測氣道杯狀細胞數(shù)及黏液量，RT-PCR和Western blot分別檢測肺組織MUC5AC、AQP5基因與蛋白的表達。結果? 與正常組比較，模型組大鼠肺組織HE染色符合COPD病理改變，肺功能及AQP5基因與蛋白表達明顯降低（P<0.05），氣道杯狀細胞數(shù)、黏液量增加及MUC5AC基因與蛋白表達顯著升高（P<0.05）;與模型組比較，金水六君煎組大鼠肺功能明顯改善（P<0.05，P<0.01），氣道杯狀細胞數(shù)、黏液量減少及肺組織MUC5AC基因與蛋白表達明顯降低（P<0.05），肺組織AQP5基因與蛋白表達顯著升高（P<0.05，P<0.01）。結論? 金水六君煎可促進肺組織AQP5表達，抑制MUC5AC表達，糾正黏蛋白/水鹽比例失衡可能是其治療COPD氣道黏液高分泌的機制之一。

關鍵詞：金水六君煎;慢性阻塞性肺疾病;氣道黏液高分泌;黏蛋白5AC;水通道蛋白5;大鼠

中圖分類號：R285.5??? 文獻標識碼：A??? 文章編號：1005-5304（2019）08-0054-06

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2019.08.012????? 開放科學（資源服務）標識碼（OSID）：

Abstract： Objective To observe the effects of Jinshui Liujunjian Decoction on expressions of mucin5AC （MUC5AC） and aquaporin5 （AQP5） of chronic obstructive pulmonary diseases （COPD） airway mucus hypersecretion rats model; To explore possible mechanism of Jinshui Liujunjian Decoction for the treatment of airway mucus hypersecretion. Methods Twenty-four SD rats were randomly divided into normal group， model group， Jinshui Liujunjian Decoction group and azithromycin group， with 6 rats in each group. COPD model was established by the method of cigarette smoking combined with intratracheal injection of LPS. After successful modeling， the corresponding medicines were continuously intervened for 2 weeks. The general condition of the rats was observed. The lung function of rats was detected by small animal lung function test; HE was used to detect lung tissue pathology; PAS staining was used to detect and the number of airway goblet cells and mucus; qRT-PCR and Western blot were applied to verify the mRNA and protein expressions of MUC5AC and AQP5. Results Compared with the normal group， the lung tissue in the model group was accorded with the pathological changes of COPD， the lung function and mRNA and protein expression of AQP5 decreased significantly （P<0.05）， and number of airway goblet cells， mucus and expression of MUC5AC mRNA and protein significantly increased （P<0.05）. Compared with the model group， the lung function of Jinshui Liujun Decoction group was obviously improved （P<0.05， P<0.01）， the number of airway goblet cells， mucus and expression of MUC5AC obviously decreased （P<0.05）， and expression of AQP5 mRNA and protein remarkably increased （P<0.05， P<0.01）. Conclusion Jinshui Liujunjian Decoction can promote expression of AQP5 and inhibit expression of MUC5AC in lung tissue and keep the balance of mucin/water salt ratio， which may be one of the mechanisms for its treatment of COPD airway mucus high secretion.

Keywords： Jinshui Liujunjian Decoction; chronic obstructive pulmonary disease; airway mucus hypersecretion; mucin5AC; aquaporin5; rats

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstruetive pulmonary diseases，COPD）是呼吸系統(tǒng)常見的一種以氣流阻塞為特征的慢性疾病，其發(fā)病率、致殘率、病死率較高，嚴重危害人類健康。氣道黏液高分泌是COPD重要病理特征，與COPD患者肺功能加速下降、急性加重及高住院治療率密切相關[1]。中醫(yī)學認為痰飲貫穿于COPD疾病發(fā)生、發(fā)展始終，現(xiàn)代醫(yī)學與中醫(yī)學進行了較為全面的研究，認為“氣道黏液高分泌”是中醫(yī)學的“痰飲”[2-3]。金水六君煎出自《景岳全書》，臨床用于治療慢性支氣管炎及COPD咳喘痰多療效滿意，藥理研究表明其能促進纖毛運動和排痰量[4-6]，但其對COPD氣道黏液高分泌機制研究迄今未見報道。COPD黏液高分泌除黏蛋白絕對量增加外，還與黏蛋白/水鹽比例失衡有關，黏蛋白5AC（MUC5AC）主要影響?zhàn)ざ?，水通道蛋?（aquaporin 5，AQP5）調控黏蛋白/水鹽比[7]。本研究旨在通過觀察金水六君煎對COPD氣道黏液高分泌大鼠肺組織MUC5AC和AQP5表達的影響，探討其治療COPD氣道黏液高分泌的可能機制，為金水六君煎臨床應用提供依據(jù)。

1? 材料與方法

1.1? 動物

清潔級健康雄性SD大鼠24只，鼠齡10～12周，體質量（230±20）g，湖南省斯萊克實驗動物中心提供，動物許可證號SCXK（湘）2016-0002。飼養(yǎng)于溫度22～26 ℃、相對濕度40%～70%環(huán)境，通風換氣8～12次/h，飼料為高溫高壓滅菌飼料，水為純凈水。

1.2? 藥物及制備

金水六君煎（熟地黃15 g，當歸6 g，茯苓6 g，法半夏6 g，陳皮4.5 g，炙甘草3 g），加入生姜10 g，飲片購自湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院藥房，一煎按原藥材量加10倍水，煎煮1 h，二煎加8倍量水，煎煮1 h，合并藥液濃縮備用。阿奇霉素分散片，珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司，0.25 g/片，批號20150401。

1.3? 主要試劑與儀器

白沙煙（湖南長沙卷煙廠，焦油量15 mg，煙氣煙堿量0.9 mg），脂多糖（美國Sigma公司，貨號L2880），反轉錄試劑盒、UltraSYBR Mixture試劑盒（北京康為世紀），小鼠MUC5AC單克隆抗體（SantaCruz，貨號45M1），AQP5兔多克隆抗體（Abcam，貨號ab78486），AB-PAS染色試劑盒（北京索萊寶科技有限公司，貨號G1132），大鼠β-actin、MUC5AC、AQP5引物（上海生工）。小動物肺功能分析系統(tǒng)（美國Buxco公司），電泳儀（美國Bio-rad，164-5050），轉膜儀（北京六一，DYCZ-40A），全自動凝膠成像分析系統(tǒng)（英國Syngene G公司），熒光PCR板（Thermo，SPL0960），熒光定量PCR儀（Thermo，PIKO REAL 96）。

1.4? 分組、造模和給藥

實驗大鼠采用隨機數(shù)字表法分為正常組、模型組、金水六君煎組和阿奇霉素組，每組6只。模型制作參照文獻[8]方法，除正常組外，其余各組大鼠于第1、14日麻醉后氣管內滴入脂多糖200 μg。第2～13、15～28日給予大鼠香煙煙熏，2次/d，每次15根，1 h/次。第29～42日開始給予藥物灌胃干預，每日1次，連續(xù)14 d。大鼠給藥劑量參考人和動物體表面積折算等效劑量比率表，大鼠等效劑量相當于人的6.3倍，大鼠給藥量按臨床人（70 kg）與動物等效量換算，金水六君煎給藥量為4.50 g/kg，阿奇霉素給藥量為22.5 mg/kg，給藥體積均為1 mL/100 mg。模型組給予等量生理鹽水灌胃。各組末次給藥后次日行肺功能檢測，麻醉狀態(tài)下處死大鼠，摘取肺組織，分別固定于4%多聚甲醛中行病理學檢測及液氮中行RT-PCR和Western blot檢測。

1.5? 指標檢測

1.5.1? 一般觀察

觀察大鼠體質量、活動情況、毛發(fā)、咳嗽、氣喘和口鼻分泌物等。

1.5.2? 小動物肺功能儀檢測肺功能

大鼠麻醉后分離暴露氣管，進行氣管插管并固定，用動物呼吸機測定0.3 s用力呼氣容積（FEV0.3）、呼氣峰值流速（PEF）、肺阻力（RI）及動態(tài)肺順應性（Cdyn）。

1.5.3? 肺組織病理觀察

取大鼠肺組織，置于4%多聚甲醛中固定48 h，常規(guī)梯度乙醇脫水，石蠟包埋，切片，HE染色，脫水，透明，封片，光鏡下觀察肺組織病理改變。

1.5.4? 氣道杯狀細胞數(shù)及黏液量檢測

肺組織石蠟包塊切片，脫蠟至水，1%高碘酸鈉水溶液氧化10 min，水洗3次，Schiff液染色20 min，蒸餾水水洗分化10 min，蘇木精染核10 s，1%鹽酸乙醇分化20 s，脫水，透明，封片。陽性表達區(qū)400倍光鏡下拍照，每張切片取3個不同視野，計算氣管杯狀細胞數(shù)，應用ProPlus6.0圖像分析軟件計算PAS陽性表達物積分光密度（IOD），取平均值。

1.5.5? RT-PCR檢測肺組織黏蛋白5AC、水通道蛋白5基因的表達

取大鼠肺組織約0.02 g，加入1 mL Trizol，于滅菌勻漿器中充分研磨勻漿，采用酚/氯仿萃取法提取總RNA，紫外分光光度計測定RNA濃度及260、280 nm處吸光度，計算其純度。取6 ?L RNA，按HiFiScript cDNA Synthesis Kit說明書合成cDNA，再以cDNA為模板，按UltraSYBR Mixture合成試劑盒說明書進行擴增。反應體系：2×SYBGREEN PCR Master Mix 15 μL，引物F（10 μmol/L）0.5 μL，引物R（10 μmol/L）0.5 μL，PCR無酶水13 μL，cDNA 1 μL，總體積共30 μL。擴增條件：95 ℃預變性10 min;95 ℃、15 s，60 ℃、50 s，40個循環(huán)。根據(jù)所得Ct值，以β-actin為內參、正常組樣本為對照樣品計算2-ΔΔCt，得到目的基因的相對表達量。引物設計見表1。

1.5.6? Western blot檢測肺組織黏蛋白5AC、水通道蛋白5蛋白的表達

剪取25 mg大鼠肺組織，加入200 μL RIPA裂解液，于勻漿器中反復研磨后離心提取總蛋白，BCA法測定蛋白濃度后加入5×蛋白上樣緩沖液，100 ℃金屬水浴煮10 min，-20 ℃冰箱保存?zhèn)溆?。配制分離膠濃度為8%（分離MUC5AC）和12%（分離AQP5及β-actin）的SDS-聚丙烯酞胺凝膠。在加樣孔按順序加入蛋白樣本20 μL及蛋白Marker 4 μL，按濃縮膠恒壓80 V、30 min，分離膠120 V、60 min進行電泳。電泳結束后用濕轉法將蛋白轉移至PVDF膜，恒流300 mA MUC5AC約2 h，AQP5及β-actin約1 h。轉膜完畢后，將PVDF膜置于5%脫脂奶粉（1×TBST稀釋）中室溫封閉1.5 h，1×TBST洗滌10 min，加入1×TBST稀釋的小鼠MUC5AC單克隆抗體（稀釋比1∶200）、AQP5兔多克隆抗體（濃度0.1 μg/mL）和β-actin（稀釋比1∶5000），4 ℃冰箱孵育過夜。孵育結束后1×TBST洗3次×10 min，加入TBST稀釋的辣根過氧化物酶標記鼠二抗和兔二抗（稀釋比1∶5000），室溫孵育1.5 h，1×TBST洗滌3次×10 min，置于ECL發(fā)光液（A液和B液按 1∶1混合）中顯影，暗室曝光沖印，采用BioRad成像系統(tǒng)分析電泳條帶，QuantityOne圖像分析基因相對表達量。

1.6? 統(tǒng)計學方法

采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進行分析。實驗數(shù)據(jù)以—x±s表示，組間比較用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2? 結果

2.1? 一般狀況

與正常組比較，模型組大鼠偶可聞及氣道痰鳴音及咳嗽，毛發(fā)干枯，活動量減少，體質量明顯下降;與模型組比較，金水六君煎組和阿奇霉素組大鼠毛發(fā)光澤度較好，活動量增多，體質量明顯增加。結果見表2。

2.2? 金水六君煎對模型大鼠肺功能的影響

與正常組比較，模型組大鼠FEV0.3/FVC、PEF、Cdyn均明顯降低，RI明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05，P<0.01）;與模型組比較，金水六君煎組和阿奇霉素組大鼠FEV0.3/FVC、PEF、Cdyn均有不同程度升高，RI明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05，P<0.01）。結果見表3。

2.3? 肺組織病理變化

正常組大鼠小氣道黏膜上皮完整，管壁規(guī)整，無炎性細胞浸潤，肺泡腔無病理性擴大，肺小血管血管壁未見增厚;模型組大鼠可見大小不一肺小泡形成，肺泡間隔破壞，部分肺泡融合成肺大泡，氣管上皮黏膜脫落，氣管壁變形，管腔內痰黏潴留，管壁周圍及肺間質可見淋巴細胞及中性粒細胞浸潤，肺小血管壁增厚，管腔變窄。結果見圖1。

2.4? 金水六君煎對模型大鼠肺組織氣道杯狀細胞數(shù)及黏液量的影響

紫紅色陽性表達物為黏蛋白，主要表達于氣管及主支氣管黏膜杯狀細胞。正常組大鼠支氣管黏膜可見少量散在杯狀細胞，模型組大鼠氣管支氣管杯狀細胞數(shù)顯著增加，杯狀細胞內黏蛋白分泌亢進，管腔內可見少量PAS陽性分泌物。與正常組比較，模型組大鼠氣道杯狀細胞數(shù)及黏液量顯著增加（P<0.01）;與模型組比較，金水六君煎組和阿奇霉素組大鼠杯狀細胞數(shù)及黏液量明顯減少（P<0.05，P<0.01）。結果見表4、圖2。

2.5? 金水六君煎對模型大鼠肺組織黏蛋白5AC、水通道蛋白5基因表達的影響

與正常組比較，模型組大鼠肺組織MUC5AC mRNA表達顯著升高（P<0.01），AQP5 mRNA表達顯著降低（P<0.01）;與模型組比較，金水六君煎組和阿奇霉素組大鼠肺組織MUC5AC mRNA表達明顯降低（P<0.01），金水六君煎組大鼠肺組織AQP5 mRNA表達顯著升高（P<0.01），阿奇霉素組大鼠肺組織AQP5 mRNA表達無明顯變化。結果見表5。

2.6? 金水六君煎對模型大鼠肺組織黏蛋白5AC、水通道蛋白5蛋白表達的影響

與正常組比較，模型組大鼠肺組織MUC5AC蛋白表達明顯升高（P<0.01），AQP5蛋白表達明顯降低（P<0.01）;與模型組比較，金水六君煎組和阿奇霉素組大鼠肺組織MUC5AC蛋白表達明顯降低（P<0.01），金水六君煎組大鼠肺組織AQP5蛋白表達明顯升高（P<0.05），阿奇霉素組大鼠肺組織AQP5蛋白表達無明顯變化。結果見表5、圖3。

3? 討論

氣道黏液高分泌是COPD重要的病理特征之一，與COPD患者臨床結局密切相關[9]。正常氣道黏液由氣管、支氣管分泌，是杯狀細胞分泌的黏蛋白及黏膜下腺體分泌的水、糖類、蛋白質、脂類及礦物質的混合物。黏蛋白占氣道黏液總量2%，水分占氣道黏液總量95%，黏蛋白糖基組成的變化是引起黏液理化特性改變的主要原因。在成人呼吸道分泌的黏蛋白中，MUC5AC是主要分泌物，氣道黏液高分泌過程中MUC5AC表達顯著增加[10]。AQP5是主要表達于肺泡的水通道蛋白，一方面利用腔道內外的滲透壓差，使水分子快速跨膜轉運，從而調節(jié)氣道黏液的體積;另一方面調控黏膜下腺泡黏液分泌，調節(jié)黏蛋白/水鹽比的平衡。COPD黏液高分泌除黏蛋白的絕對量增多外，還與黏蛋白/水鹽比例失衡有關。目前在體及體外實驗研究均顯示MUC5AC與AQP5呈負相關，抑制AQP5表達，可導致MUC5AC表達顯著增加[11-12]。

中醫(yī)認為，肺主通調水道，通過宣發(fā)和肅降調節(jié)水液的輸布、運行和排泄。痰飲的形成與肺氣宣發(fā)肅降功能受損，水道失于通調，水津失布有關，氣道黏液高分泌的中醫(yī)病機在于肺氣失于宣肅，肺內水道不利[13]。金水六君煎主治肺腎虛寒，水泛為痰，或年邁陰虛，氣血不足，外受風寒，咳嗽嘔惡多痰，喘急等證。其組方由二陳湯（法半夏、陳皮、茯苓和甘草）及貞元飲（熟地黃、當歸和炙甘草）組合而成，其中二陳湯理氣燥濕化痰，當歸、熟地黃滋肺腎陰血以治本，全方標本兼顧[14]。

本研究采用煙熏聯(lián)合氣道內脂多糖滴入制作大鼠COPD模型，模型組肺功能FEV0.3、PEF、Cdyn明顯降低，RI明顯升高，HE染色可見小氣道慢性炎癥及肺氣腫改變，PAS染色顯示杯狀細胞數(shù)及PAS陽性分泌物明顯增加。王駿等[15]采用氣道脂多糖滴入聯(lián)合煙熏建立COPD氣道黏液高分泌大鼠模型，發(fā)現(xiàn)大氣道上皮杯狀細胞化生在第30日時達到高峰，認為30 d的復合COPD模型可用于COPD急性加重期氣道黏液高分泌的實驗研究，與本研究相一致。提示煙熏聯(lián)合氣道內脂多糖滴入可成功制作COPD氣道黏液高分泌大鼠模型。金水六君煎組和阿奇霉素組均能改善COPD大鼠相關肺功能指標，降低杯狀細胞數(shù)及杯狀細胞內黏液分泌物量，提示金水六君煎可明顯改善COPD大鼠氣道黏液高分泌狀態(tài)，延緩肺功能下降。

本研究結果顯示，模型組大鼠肺組織MUC5AC基因和蛋白表達明顯升高，AQP5基因與蛋白表達明顯降低，與臨床研究相一致[16]。與模型組比較，金水六君煎組大鼠肺組織MUC5AC基因和蛋白表達明顯下調，AQP5基因與蛋白表達明顯上調，提示金水六君煎可能通過糾正黏蛋白/水鹽比例失衡抑制氣道黏液高分泌。王志旺等[17-18]研究發(fā)現(xiàn)，當歸能明顯上調哮喘小鼠肺組織AQP5表達，抑制MUC5AC表達，通過調節(jié)肺組織水代謝發(fā)揮平喘作用。周建龍等[19-20]研究發(fā)現(xiàn)，半夏提取物通過抑制MUC5AC表達，上調AQP5表達抑制大鼠氣道黏液高分泌狀態(tài)。當歸養(yǎng)陰潤燥、半夏燥濕化痰可能是金水六君煎治療痰飲主要藥效成分。本研究發(fā)現(xiàn)，阿奇霉素組大鼠肺組織MUC5AC表達顯著降低，但AQP5表達較模型組無明顯差異。有研究認為，阿奇霉素通過調控炎癥因子及基質金屬蛋白酶9，阻斷MUC5AC合成信號通路，從而抑制氣道黏液高分泌[21-22]。提示金水六君煎和阿奇霉素治療氣道黏液高分泌存在不同的作用機理。

本實驗初步證實金水六君煎可通過糾正黏蛋白/水鹽比例失衡抑制COPD大鼠氣道黏液高分泌并延緩其肺功能下降，為臨床上中醫(yī)藥治療COPD高黏液分泌提供依據(jù)。但COPD氣道黏液高分泌是一個復雜的病理過程，涉及多種信號傳導通路調控MUC基因轉錄、蛋白合成及分泌，AQP5調控MUC5AC表達的作用靶點及信號通路有待進一步研究。

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（收稿日期：2019-01-07）

（修回日期：2019-01-25;編輯：華強）