龐連勝　趙萬(wàn)春

[摘要] 目的 探討妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積（ICP）患者血清促甲狀腺激素（TSH）、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPOAb）水平變化及臨床意義。 方法 選取2015年3月～2017年3月湖北省荊州市第二人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“我院”）收治的ICP患者120例作為觀察組。根據(jù)ICP患者不同病情嚴(yán)重程度將患者分為輕度組（n = 59）、重度組（n = 61），另選取同期于我院正常體檢的60名健康孕婦為對(duì)照組。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)血清中TSH、TPOAb水平，比較對(duì)照組與觀察組受試者的血清TSH、TPOAb水平，比較不同ICP病情嚴(yán)重程度產(chǎn)婦血清TSH、TPOAb水平，采用Pearson相關(guān)性分析血清TSH、TPOAb相關(guān)性，記錄對(duì)照組與觀察組新生兒并發(fā)癥的發(fā)生率以及受試者不良妊娠結(jié)局情況。 結(jié)果 觀察組血清TSH、TPOAb水平顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。重度組孕婦血清TSH、TPOAb水平高于輕度組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。觀察組新生兒并發(fā)癥總發(fā)生率、不良妊娠結(jié)局總發(fā)生率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。經(jīng)Pearson相關(guān)性分析顯示，ICP患者血清TSH、TPOAb與ICP病情嚴(yán)重程度均呈正相關(guān)（r = 0.532、0.503，P < 0.05）。 結(jié)論 ICP患者血清TSH、TPOAb水平呈高表達(dá)，且隨著ICP病情程度的加重，其水平不斷升高，臨床可考慮將上述血清學(xué)指標(biāo)作為診斷ICP的生物學(xué)指標(biāo)之一。

[關(guān)鍵詞] 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積;促甲狀腺激素;甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體;臨床意義

[中圖分類(lèi)號(hào)] R714.255? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）06（a）-0159-04

Changes and clinical significance of serum thyrotropin and thyroid peroxidase antibody level in patients with intrahepatic cholestasis in pregnancy

PANG Liansheng? ?ZHAO Wanchun

Department of Clinical Laboratory， the Second People′s Hospital of Jingzhou City， Hubei Province， Jingzhou? 434000， China

[Abstract] Objective To investigate the changes and clinical significance of serum thyrotropin （TSH） and thyroid peroxidase antibody （TPOAb） level in patients with intrahepatic cholestasis in pregnancy （ICP）. Methods A total of 120 patients with ICP admitted to the Second People′s Hospital of Jingzhou City in Hubei Province （"our hospital" for short） from March 2015 to March 2017 was selected as observation group. The patients of observation group were divided into mild group （n = 59） and severe group （n = 61） according to the severity of ICP. Another 60 healthy pregnant women who had normal physical examination in our hospital during the same period were selected as control group. The serum TSH and TPOAb level was measured by enzyme-linked immunosorbent assay. The serum TSH and TPOAb level of control group and observation group was compared. Change of serum TSH and TPOAb level of the pregnant women with different severity of ICP was compared. Pearson correlation analysis was used to analyze the correlation between serum TSH and TPOAb. The incidence of neonatal complications and adverse pregnancy outcomes in control group and observation group was recorded. Results The serum TSH and TPOAb levels in observation group were significantly higher than those in control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The serum TSH and TPOAb levels of severe group were higher than those in mild group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The total incidence of neonatal complications and adverse pregnancy outcomes in observation group were higher than those in control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. Pearson correlation analysis showed that serum TSH and TPOAb was positively correlated with the severity of ICP （r = 0.532， 0.503， P < 0.05）. Conclusion The level of serum TSH and TPOAb of ICP patients is highly expressed. With the aggravation of ICP， the level of TSH and TPOAb increased continuously. The above serological indicators can be considered as one of the biological indicators for the diagnosis of ICP.

[Key words] Intrahepatic cholestasis in pregnancy; Thyrotropin; Thyroid peroxidase antibody; Clinical significance

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積（intrahepatic cholestasis in pregnancy，ICP）是孕中晚期常見(jiàn)的妊娠并發(fā)癥，以皮膚瘙癢、肝功能指標(biāo)以及血清膽汁酸異常為主要特征，可引起胎兒宮內(nèi)窘迫、早產(chǎn)、死產(chǎn)等嚴(yán)重妊娠結(jié)局[1-2]。由于ICP發(fā)病早期臨床無(wú)特征性表現(xiàn)，一旦疾病進(jìn)展，已對(duì)胎兒造成不可挽回的傷害，因此，早期確診ICP并進(jìn)行積極有效的治療對(duì)于改善妊娠結(jié)局具有重要的臨床意義[3]。目前ICP的確切發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，可由多種內(nèi)外因素共同作用引起。既往相關(guān)報(bào)道顯示，甲狀腺功能異?？赡苁菍?dǎo)致ICP發(fā)病的重要原因，妊娠期甲狀腺功能異?？蓪?dǎo)致不良妊娠結(jié)局[4]。促甲狀腺激素（thyrotropin，TSH）具有調(diào)節(jié)人體生長(zhǎng)發(fā)育及代謝的作用，在妊娠期也可調(diào)節(jié)胎兒神經(jīng)系統(tǒng)生長(zhǎng)發(fā)育[5]。同時(shí)，自身免疫性因素同樣也是引起甲狀腺功能異常的重要原因，甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）可通過(guò)抗體、補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用，對(duì)甲狀腺細(xì)胞造成損傷[6]?，F(xiàn)臨床有關(guān)TSH、TPOAb的水平與ICP病情的關(guān)系的相關(guān)報(bào)道并不多見(jiàn)，本研究通過(guò)探討上述血清學(xué)指標(biāo)在ICP患者的變化，以期為臨床診治ICP提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取湖北省荊州市第二人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“我院”）于2015年3月～2017年3月收治的120例ICP患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)制訂的有關(guān)ICP的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。②均有以下臨床癥狀：皮膚瘙癢;血清直接膽紅素、總膽紅素異常升高，并伴有黃疸;肝功能指標(biāo)異常，血清膽酸水平超過(guò)正常值的100倍。③臨床病例資料完整者。④均為單胎妊娠。⑤患者及其家屬知情本次研究且已簽署同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①孕前及妊娠早期發(fā)現(xiàn)合并代謝性疾病、甲狀腺疾病以及自身免疫系統(tǒng)疾病者;②伴有內(nèi)外科合并癥者;③伴有其他妊娠并發(fā)癥者;④妊娠前合并慢性肝膽性疾病者;⑤伴有嚴(yán)重的肝腎功能障礙者;⑥伴有精神疾病不能配合本次研究者。入選ICP患者列為觀察組，根據(jù)ICP患者不同病情嚴(yán)重程度將患者分為輕度組（n = 59）和重度組（n = 61），其中輕度組年齡22～36歲，平均（28.63±1.39）歲;孕齡34～38周，平均（36.22±0.59）周;孕產(chǎn)次1～2次，平均（1.46±0.38）次;體重指數(shù)23.6～25.8 kg/m2，平均（24.13±0.47）kg/m2。重度組年齡24～35歲，平均（28.86±1.37）歲;孕齡33～37周，平均（35.72±0.45）周;孕產(chǎn)次1～2次，平均（1.26±0.38）次;體重指數(shù)22.9～25.6 kg/m2，平均（24.17±0.43）kg/m2。另選取同期于我院正常體檢的60名健康孕婦為對(duì)照組，年齡22～36歲，平均（28.47±1.60）歲;孕齡33～38周，平均（36.28±0.69）周;孕產(chǎn)次1～2次，平均（1.27±0.26）次;體重指數(shù)23.4～26.2 kg/m2，平均（24.35±0.39）kg/m2。三組孕婦基本資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。本研究已獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核。

1.2 方法

所有受試者于入院當(dāng)天采集空腹肘靜脈血約5 mL，加入到抗凝中，采用上海浦東天本離心機(jī)械有限公司生產(chǎn)的GF105B型高速離心機(jī)進(jìn)行離心分離，轉(zhuǎn)速3000 r/min，離心10 min后，離心半徑12 cm，分離取血清。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)血清中TSH、TPOAb水平，具體采用上海閃譜生物科技有限公司生產(chǎn)的LumiStation 1800Plus型多功能化學(xué)發(fā)光酶標(biāo)儀進(jìn)行檢測(cè)，相關(guān)檢測(cè)試劑盒購(gòu)置于中美冠科生物技術(shù)有限公司（批號(hào)：20141209），檢測(cè)方法嚴(yán)格遵守說(shuō)明書(shū)步驟進(jìn)行。采用南京頤蘭貝生物科技有限責(zé)任公司生產(chǎn)的ES380型全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)患者的總膽汁酸（total bile acid，TBA）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天門(mén)冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）水平。

1.3 ICP病情嚴(yán)重程度標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)患者血清TBA、ALT、AST的具體數(shù)值對(duì)患者進(jìn)行病情嚴(yán)重程度（輕度、重度）劃分[1]，輕度：TBA：10～25 μmol/L，ALT、AST：40～150 U/L;重度：TBA： >25 μmol/L，ALT、AST：>150 U/L。

1.4 觀察指標(biāo)

比較對(duì)照組與觀察組受試者的血清TSH、TPOAb水平，比較不同ICP病情嚴(yán)重程度產(chǎn)婦血清TSH、TPOAb水平，采用Pearson相關(guān)性分析血清TSH、TPOAb相關(guān)性，對(duì)所有受試者進(jìn)行隨訪，記錄三組受試者的不良妊娠結(jié)局及新生兒并發(fā)癥的發(fā)生率，隨訪終止指征為孕婦終止妊娠或孕婦分娩。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn);采用Pearson相關(guān)性分析血清TSH、TPOAb相關(guān)性，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組受試者血清TSH、TPOAb水平比較

觀察組孕婦血清TSH、TPOAb水平顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 不同ICP病情嚴(yán)重程度孕婦血清TSH、TPOAb水平比較

重度組孕婦血清TSH、TPOAb水平高于輕度組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 ICP患者血清TSH、TPOAb水平相關(guān)性分析

經(jīng)Pearson相關(guān)性分析顯示，ICP患者血清TSH、TPOAb水平與ICP病情嚴(yán)重程度均呈正相關(guān)（r = 0.532、0.503，P = 0.013、0.011）。

2.4 兩組孕婦不良妊娠結(jié)局、新生兒并發(fā)癥發(fā)生率比較

觀察組不良妊娠結(jié)局總發(fā)生率、新生兒并發(fā)癥總發(fā)生率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表3。

3 討論

孕中晚期時(shí)，ICP是較為常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，且該病具有顯著的地域及種族差異[8]。目前我國(guó)ICP的發(fā)病率為0.1%～15.6%。隨著人們不良飲食生活習(xí)慣的增多，孕婦所面臨的工作壓力、家庭壓力增大，使該病的發(fā)病率逐年升高，已成為威脅妊娠孕婦安全的重要并發(fā)癥之一[9-10]。ICP的確切發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，目前臨床認(rèn)為高雌激素是誘發(fā)ICP的重要因素之一[11]。國(guó)內(nèi)外大量研究表明，雌激素可降低鈉離子、鉀離子活性，減少能量提供，影響膽汁酸代謝，提高肝細(xì)胞膜中磷脂與膽固醇比例，抑制膽汁流出，且作用于肝細(xì)胞膜表面的雌激素將肝細(xì)胞蛋白質(zhì)合成改變，致膽汁回流增加，使病情進(jìn)展甚至誘發(fā)ICP[12-13]。而甲狀腺功能與妊娠期母體雌激素的變化息息相關(guān)，雌激素與甲狀腺激素均是通過(guò)下丘腦-垂體-靶器官軸來(lái)發(fā)揮其生物學(xué)作用，故高雌激素水平的分泌可影響機(jī)體甲狀腺功能正常運(yùn)行，而甲狀腺激素分泌異?？赡茉贗CP的發(fā)生、發(fā)展中產(chǎn)生重要作用[14-15]。因此，臨床應(yīng)重視甲狀腺相關(guān)激素水平在ICP患者中的變化。

本次研究結(jié)果顯示，觀察組孕婦血清TSH、TPOAb水平顯著高于對(duì)照組。這與倪明燕[16]的研究報(bào)道基本一致。TSH具有促進(jìn)甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞增生、甲狀腺素合成及釋放等作用，是診斷甲狀腺功能異常的常用指標(biāo)，妊娠期胎兒生長(zhǎng)，新陳代謝需求量增加，導(dǎo)致甲狀腺對(duì)TSH反應(yīng)較差，致使血清TSH水平升高，而ICP患者過(guò)高的雌激素影響甲狀腺功能，進(jìn)一步影響TSH分泌，使ICP患者血清TSH比正常孕婦高[17]。TPOAb屬于界膜糖蛋白，參與甲狀腺激素的合成，當(dāng)ICP孕婦甲狀腺功能異常時(shí)，TPOAb分泌異常，該界膜糖蛋白通過(guò)受體介導(dǎo)效應(yīng)，使機(jī)體免疫平衡受到破壞，濾泡組織受損，甲狀腺激素被大量釋放，引起甲狀腺功能暫時(shí)性亢進(jìn)。然而隨著濾泡組織受損嚴(yán)重，甲狀腺激素合成逐漸減少，產(chǎn)生甲狀腺功能減退，反射性刺激TSH，引起其血清水平增高[18]。研究結(jié)果還顯示，隨著ICP病情嚴(yán)重程度的增加，其血清TSH、TPOAb水平亦不斷上升，分析其原因，宋昭逸等[19]的臨床研究顯示，ICP患者病情越嚴(yán)重，則患者血清相關(guān)雌激素水平則越高。過(guò)高的雌激素水平則通過(guò)下丘腦-垂體-靶器官軸影響甲狀腺激素分泌，最終表現(xiàn)為血清TSH、TPOAb水平的增加[20]。雖TSH是診斷甲狀腺功能異常最靈敏的指標(biāo)之一，但因孕激素與TSH存在一定程度的競(jìng)爭(zhēng)性抑制效應(yīng)，妊娠期TSH會(huì)隨著孕齡的延長(zhǎng)而產(chǎn)生變化，臨床僅僅通過(guò)檢測(cè)TSH水平變化難以準(zhǔn)確判斷ICP具體病情。Pearson相關(guān)性分析顯示，ICP患者TSH、TPOAb水平與ICP病情嚴(yán)重程度呈明顯正相關(guān)，提示臨床可通過(guò)對(duì)上述指標(biāo)的聯(lián)合檢測(cè)，以確定ICP患者的病情嚴(yán)重程度。另觀察組不良妊娠結(jié)局總發(fā)生率、新生兒并發(fā)癥總發(fā)生率均高于對(duì)照組，提示ICP患者不良妊娠結(jié)局、圍生兒結(jié)局發(fā)生率均較高，ICP患者血清TSH、TPOAb水平異常升高，對(duì)母體產(chǎn)生影響，引起膽汁酸水平升高以及肝功能異常，刺激滋養(yǎng)細(xì)胞增生，產(chǎn)生絨毛間質(zhì)水腫，引起胎盤(pán)血流灌注不足，影響母胎血氧運(yùn)輸及交換，最終危及胎兒，因此，臨床應(yīng)盡早確診并進(jìn)行治療，以期改善孕婦、圍生兒結(jié)局。

綜上所述，ICP患者血清TSH、TPOAb水平呈現(xiàn)高表達(dá)，且隨著ICP病情程度的加重，其水平不斷升高，臨床可考慮將上述血清學(xué)指標(biāo)作為診斷ICP的生物學(xué)指標(biāo)之一。

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（收稿日期：2018-10-24? 本文編輯：李亞聰）