丁美林 董宏利 江國(guó)榮 顏帥 宗陽(yáng)

中圖分類號(hào) R285;R587.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2019）17-2440-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.17.27

摘 要 目的：了解黃芩-黃連配伍治療2型糖尿?。═2DM）的研究概況，為深入研究其作用靶點(diǎn)及作用機(jī)制提供參考。方法：以“黃芩-黃連”“2型糖尿病”“Scutellariae radix and coptidis rhizoma”“Type 2 diabetes mellitus（T2DM）”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2008年1月-2019年1月在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、PubMed、Web of Science等數(shù)據(jù)庫(kù)中的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)黃芩-黃連配伍治療T2DM的理論依據(jù)、作用機(jī)制及其中藥復(fù)方的臨床應(yīng)用進(jìn)行歸納總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)410篇，其中有效文獻(xiàn)55篇。黃芩可清肺熱，黃連可清胃熱，兩藥配伍可治脾虛胃熱型T2DM，且作用優(yōu)于二者單用。黃芩-黃連配伍治療T2DM的作用機(jī)制可能與改善胰島素抵抗、保護(hù)胰島B細(xì)胞、調(diào)節(jié)糖代謝、調(diào)節(jié)脂代謝、改善腸道菌群等有關(guān)。含黃芩-黃連配伍的中藥復(fù)方（如葛根芩連湯、半夏瀉心湯、黃連解毒湯）在臨床治療T2DM中應(yīng)用廣泛，具有顯著的治療效果。然而，現(xiàn)階段對(duì)于黃芩-黃連配伍治療T2DM的研究大多停留在某些特異性指標(biāo)的改善上，尚未對(duì)其物質(zhì)基礎(chǔ)及其作用機(jī)制進(jìn)行深入的挖掘;臨床研究?jī)H限于療效的宏觀評(píng)價(jià)，且存在樣本量小、研究不深入、缺乏治療標(biāo)準(zhǔn)等缺點(diǎn)。因此，今后的研究應(yīng)重點(diǎn)以黃芩-黃連配伍治療T2DM的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)為切入點(diǎn)，深入其作用靶點(diǎn)及其作用機(jī)制，以期為黃芩-黃連配伍治療T2DM提供理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞 黃芩-黃連配伍;2型糖尿病;作用機(jī)制;中藥復(fù)方;臨床應(yīng)用

糖尿病，中醫(yī)學(xué)稱之為“消渴”，《黃帝內(nèi)經(jīng)》是最早記載“消渴”這一病名[1]。消渴病可分為脾癉期（即糖尿病前期）、消渴期（即糖尿病發(fā)病期）、消癉期（即糖尿病并發(fā)癥期）[2]。世界衛(wèi)生組織（WHO）專家咨詢委員會(huì)根據(jù)糖尿病的病因和發(fā)病機(jī)制分為1型糖尿?。═1DM）、2型糖尿病（T2DM）、妊娠糖尿病（GDM）、特異型糖尿?。⊿DM）[3]。據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)（IDF）統(tǒng)計(jì)[4]，到2040年，全球?qū)?huì)有6.42億人患有糖尿病，而中國(guó)糖尿病患者將達(dá)到1.51億，其中T2DM的發(fā)病率較高。糖尿病是一種因胰島素分泌不足和/或胰島素作用障礙所致的以高血糖為主要特征的代謝紊亂綜合征，長(zhǎng)期慢性高血糖可導(dǎo)致多種組織損傷、器官功能障礙，使患者生活質(zhì)量降低、壽命縮短、病死率增高[5]。目前T2DM的發(fā)病機(jī)制尚未明確，但可能與胰島素抵抗、胰島B細(xì)胞損傷、脂代謝紊亂等密切相關(guān)[6-7]。隨著生活水平的提高、飲食結(jié)構(gòu)的改變，糖尿病的發(fā)病率越來(lái)越高，T2DM尤為突出，有研究顯示糖尿病可以直接或間接地引發(fā)心臟病發(fā)作、中風(fēng)、心力衰竭等不良疾病[8-11]。黃芩-黃連配伍治療消渴病已有上千年歷史，最早見(jiàn)于《傷寒論》中，相關(guān)研究證實(shí)，兩藥配伍可用于治療脾虛胃熱型T2DM[12]，但藥效作用機(jī)制不太明確?；诖?，筆者以“黃芩-黃連”“2型糖尿病”“Scutellariae radix and coptidis rhizoma”“Type 2 diabetes mellitus（T2DM）”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2008年1月-2019年1月在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、PubMed、Web of Science等數(shù)據(jù)庫(kù)中的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)410篇，其中有效文獻(xiàn)55篇。現(xiàn)就黃芩-黃連配伍治療T2DM的理論依據(jù)、作用機(jī)制及其中藥復(fù)方的臨床應(yīng)用進(jìn)行歸納總結(jié)，以期為黃芩-黃連配伍治療T2DM提供理論依據(jù)。

1 黃芩、黃連治療T2DM的理論依據(jù)

1.1 黃芩、黃連治療T2DM的中醫(yī)理論

黃芩為唇形科植物黃芩（Scutellaria baicalensis Georgi）的干燥根，性寒、味苦，歸肺、膽、脾、大腸、小腸經(jīng)，具有清熱燥濕、瀉火解毒、止血、安胎的功效[13]，黃芩苦寒主降，能使少陽(yáng)邪熱內(nèi)消，清半里之邪[14]。黃連為毛茛科植物黃連（Coptis chinensis Franch.）、三角葉黃連或云連的干燥根莖，性寒、味苦，歸心、脾、胃、肝、膽、大腸經(jīng)，具有清熱燥濕、瀉火解毒的功效[15]。兩藥都是苦寒之品，是臨床上常用的清熱藥，黃芩清肺熱，偏治上焦，黃連清胃熱，偏治中焦[16]，中醫(yī)傳統(tǒng)理論認(rèn)為，糖尿病的核心病理機(jī)制是中滿內(nèi)熱，表現(xiàn)為脾虛胃熱，屬虛實(shí)夾雜證[17]。徐君[18]從《千金要方》等9部歷代公認(rèn)有代表性的經(jīng)典醫(yī)著中，歸納了200余味治療糖尿病的常見(jiàn)中藥，按用藥頻率高低排序，黃芩-黃連藥對(duì)是中醫(yī)治療糖尿病的最常用藥對(duì)。

1.2 黃芩治療T2DM的活性成分及其作用

黃芩主要的活性成分包括黃酮類、黃酮苷類、萜類及多糖類等[19]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黃芩活性成分具有解熱、抗炎、抗微生物、抗腫瘤、抗氧化、調(diào)節(jié)免疫等作用[20]。黃芩中黃芩素可通過(guò)下調(diào)血糖、尿素氮（BUN）、血清中血肌酐（Scr）、血脂及24 h尿蛋白、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）水平改善T2DM[21]。黃芩苷能改善高脂飲食誘導(dǎo)的胰島素抵抗模型小鼠和高脂飲食聯(lián)合鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的胰島素抵抗伴有胰島素分泌不足模型小鼠的血糖升高和血脂紊亂，并能改善糖耐量和胰島素耐量異常[22]。周元等[23]采用超高效液相色譜-四極桿飛行時(shí)間質(zhì)譜（UPLC-Q-TOF/MS）的技術(shù)研究了黃芩用于T2DM模型大鼠后的糞便代謝組學(xué)，發(fā)現(xiàn)黃芩給藥后對(duì)T2DM模型大鼠的鞘脂類代謝及脂肪酸代謝具有調(diào)節(jié)作用，同時(shí)對(duì)三羥基三甲基吲哚酮、白三烯E4、亮氨酰脯氨酸和雌二醇的含量具有調(diào)節(jié)作用，并且，黃芩對(duì)大鼠體質(zhì)量的減少和空腹血糖的增加具有一定的控制作用。

1.3 黃連治療T2DM的活性成分及其作用

黃連主要的活性成分包括生物堿、多糖、黃酮、木脂素等[24]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黃連具有降血糖、抗菌、抗炎、抗腫瘤、調(diào)血脂、抗心律失常等作用[25]。黃連中小檗堿可活化肝臟和肌肉細(xì)胞內(nèi)胰島素受體基因的表達(dá)，使胰島素的敏感性增加[26]，還可提高糖尿病大鼠血清和腸道內(nèi)胰高糖素樣肽1（GLP1）水平、血清胰島素及胰島B細(xì)胞的數(shù)量[27]，從而間接降低血糖濃度。黃連素可通過(guò)改善胰島素的功能、調(diào)節(jié)脂代謝、抑制線粒體的功能、激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信號(hào)通路、調(diào)節(jié)糖脂代謝靶器官轉(zhuǎn)錄因子和抑制還原酶的活性等途徑治療T2DM[28]。

1.4 黃芩-黃連配伍較二者單用治療T2DM的優(yōu)勢(shì)

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黃芩-黃連配伍使用在治療T2DM方面明顯優(yōu)于二者單用。利用高效液相色譜技術(shù)對(duì)黃芩和黃連共煎物進(jìn)行檢測(cè)，并與黃芩、黃連單味藥水煎物進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)小檗堿和黃芩苷在共煎物中的含量比單味藥水煎物顯著提高[29]。崔祥等[30]建立T2DM模型大鼠，根據(jù)多指標(biāo)綜合指數(shù)，對(duì)空腹血糖、三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、空腹胰島素和游離脂肪酸進(jìn)行歸一化處理，計(jì)算不同配伍比例的黃芩-黃連水提液對(duì)模型大鼠的總改善糖脂代謝值。結(jié)果表明，黃芩-黃連配伍比例在3 ∶ 2～1 ∶ 3具有顯著的協(xié)同作用，且配伍比例為1 ∶ 1時(shí)的協(xié)同效應(yīng)較強(qiáng)。Cui X等[31]通過(guò)AMPK/磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信號(hào)通路改善T2DM模型大鼠葡萄糖和脂代謝實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，黃芩-黃連水提液組較黃芩、黃連單味藥組效果改善顯著。

2 黃芩-黃連配伍治療T2DM的作用機(jī)制

2.1 改善胰島素抵抗

胰島素抵抗是指各種原因使胰島素促進(jìn)葡萄糖攝取和利用的效率下降，機(jī)體代償性分泌過(guò)多胰島素產(chǎn)生高胰島素血癥，以維持血糖的穩(wěn)定，胰島素抵抗易導(dǎo)致代謝綜合征和T2DM[32]。血液中亮氨酸與胰島素抵抗的發(fā)生和改善具有密切關(guān)系，脂聯(lián)素具有調(diào)節(jié)亮氨酸代謝作用，過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）直接調(diào)控脂聯(lián)素，研究發(fā)現(xiàn)PPARγ是葛根芩連湯（含黃芩、黃連、葛根等）治療T2DM的靶點(diǎn)，可顯著改善胰島素抵抗作用[33]。崔維[34]研究發(fā)現(xiàn)，用半夏瀉心湯（含黃芩、黃連、半夏等）治療T2DM模型大鼠，并與二甲雙胍組進(jìn)行比較，測(cè)定胰島素抵抗指數(shù)（Insulinresistance index，IRI），結(jié)果顯示IRI相似（P>0.05），說(shuō)明半夏瀉心湯能改善胰島素抵抗。劉彤彤等[35]通過(guò)超高分辨的線性離子阱-靜電場(chǎng)軌道阱質(zhì)譜（nano-LC-LTQ/Orbitrap-MS）鑒定了T2DM模型組與黃芩-黃連配伍給藥組小鼠骨骼肌差異表達(dá)的蛋白，結(jié)果得到一些參與胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等通路的差異表達(dá)蛋白，為黃芩-黃連配伍防治胰島素抵抗的分子機(jī)制提供了新靶點(diǎn)。

2.2 保護(hù)胰島B細(xì)胞

胰島B細(xì)胞存在于葡萄糖代謝中，由于胰島素基因突變，B細(xì)胞合成變異胰島素，不能被蛋白酶水解，影響胰島素組織的敏感性及損傷胰島B細(xì)胞，導(dǎo)致形成T2DM[36]。加味半夏瀉心湯（含黃芩、黃連、玄參等）灌胃給予T2DM模型大鼠后發(fā)現(xiàn)，可顯著升高胰島B細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-B）（P<0.05），說(shuō)明其對(duì)胰島B細(xì)胞功能有顯著的保護(hù)作用[37]。王修彬等[38]對(duì)T2DM模型大鼠灌胃給予黃連解毒湯（含黃芩、黃連、黃柏等），并測(cè)定血清中胰島素含量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，T2DM模型大鼠血清中胰島素含量升高，提示黃連解毒湯可能具有修復(fù)損傷胰島B細(xì)胞及促進(jìn)胰島素分泌的作用。

2.3 調(diào)節(jié)糖代謝

高血糖是糖尿病的一個(gè)典型特點(diǎn)，促進(jìn)細(xì)胞膜外葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)及促進(jìn)糖原合成是降血糖的一個(gè)重要途徑[39]。彭智平等[40]研究發(fā)現(xiàn)，干姜黃芩黃連人參加味湯在T2DM模型大鼠具有較好的降血糖作用。何百川等[41]對(duì)T2DM模型大鼠灌胃給予化濁解毒方（含黃芩、黃連、大黃等），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，大鼠空腹血糖、放射免疫法測(cè)定空腹胰島素、游離脂肪酸等相關(guān)生化指標(biāo)顯著降低（P<0.05），提示化濁解毒方可通過(guò)肝臟內(nèi)膽汁酸、磷酸、視晶酸等代謝途徑顯著改善T2DM模型大鼠的糖代謝。邱艷等[42]對(duì)T2DM模型大鼠灌胃給予健脾清化方（含黃芪、黃芩、黃連等），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，大鼠肝臟磷酸化叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子（p-FOXO1）/FOXO1表達(dá)顯著升高（P<0.01），葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）、磷酸烯醇式丙酮酸羧基酶（PEPCK）蛋白及mRNA表達(dá)降低（P<0.05），提示健脾清化方可通過(guò)影響T2DM模型大鼠肝臟糖異生相關(guān)酶的表達(dá)，減少其肝臟糖異生，從而降低血糖。

2.4 調(diào)節(jié)脂代謝

脂代謝紊亂是高血糖、肥胖、高血壓等糖尿病慢性并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素，因此調(diào)節(jié)脂代謝有利于T2DM的治療[43]。張毅[44]對(duì)T2DM模型小鼠灌胃給予降糖消渴顆粒（含地黃、黃芩、黃連等），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，小鼠血清脂質(zhì)含量三酰甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇（LDL）具有明顯的改善作用（P<0.01），小鼠肝臟AMPKα的mRNA表達(dá)顯著上調(diào)（P<0.05），固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（SREBPs）、脂肪酸合成酶（FAS）及胰島素誘導(dǎo)基因蛋白（Insig1）的mRNA表達(dá)顯著下調(diào)（P<0.05），提示降糖消渴顆?？赏ㄟ^(guò)影響T2DM模型小鼠血清脂質(zhì)含量及脂質(zhì)代謝相關(guān)基因表達(dá)量，減少糖尿病胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下脂質(zhì)在肝的異位沉積，從而起到調(diào)節(jié)脂代謝、改善脂代謝紊亂的作用。有研究[45]采用葛根芩連湯（含葛根、黃芩、黃連等）給予T2DM模型大鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，葛根芩連湯可促進(jìn)大鼠血清中葡萄糖消耗、增加脂聯(lián)素蛋白濃度、上調(diào)脂聯(lián)素mRNA表達(dá)，提示葛根芩連湯的作用機(jī)制可能與增加脂聯(lián)素蛋白濃度及上調(diào)脂聯(lián)素mRNA表達(dá)有關(guān)。

2.5 改善腸道菌群

腸道菌群在機(jī)體的新陳代謝中發(fā)揮著重要的生理功能，并與腸道內(nèi)環(huán)境保存著動(dòng)態(tài)平衡，一旦這種平衡被打破，則會(huì)導(dǎo)致相應(yīng)的疾病發(fā)生[46]。徐君[18]對(duì)T2DM模型大鼠灌胃給予黃芩-黃連水提液，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，大鼠的腸道菌群將黃芩-黃連的活性成分代謝成易吸收的成分，顯著促進(jìn)有益菌（雙歧桿菌、乳酸桿菌）的生長(zhǎng)，抑制有害菌（腸桿菌、腸球菌）的生長(zhǎng)，減少血液中炎癥因子表達(dá)量，延緩T2DM的發(fā)生。章常華等[47]研究發(fā)現(xiàn)，葛根芩連湯改善T2DM胰島素抵抗作用，可能與調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)有關(guān)。因此推測(cè)，調(diào)節(jié)腸道菌群、補(bǔ)充益生菌可以調(diào)節(jié)血糖、糖代謝，提高胰島素的敏感性，防治T2DM。

3 黃芩-黃連配伍的中藥復(fù)方及臨床應(yīng)用

3.1 黃芩-黃連配伍治療T2DM的中藥復(fù)方

常見(jiàn)的含黃芩-黃連配伍治療T2DM的中藥復(fù)方有葛根芩連湯、黃連解毒湯、半夏瀉心湯等，含黃芩-黃連配伍治療T2DM的中藥復(fù)方組成及作用機(jī)制見(jiàn)表1。

由表1可見(jiàn)，黃芩-黃連配伍存在于許多治療T2DM的中藥復(fù)方中，同時(shí)配伍葛根、干姜、蒼術(shù)、地黃等藥材;但各中藥復(fù)方治療T2DM的作用機(jī)制并不相同。

3.2 黃芩-黃連配伍中藥復(fù)方治療T2DM的臨床應(yīng)用

在臨床治療T2DM的藥物中，大部分患者口服降糖藥聯(lián)合使用胰島素的療效顯著[48]。陳欣燕等[49]用干姜黃芩黃連人參湯治療70例T2DM患者，痊愈7例，顯效11例，有效32例，無(wú)效20例，總有效率（痊愈+顯效+有效）為71%。李華[50]運(yùn)用葛根芩連湯治療48例T2DM患者，顯效為30例，有效14例，無(wú)效4例，總有效率（顯效+有效）為91.7%。林菁[51]運(yùn)用黃連解毒湯治療73例肥胖T2DM患者，顯效41例，有效29例，無(wú)效3例，總有效率（顯效+有效）為95.89%。鄒耀武[52]運(yùn)用半夏瀉心湯治療60例脾虛胃熱型消渴病患者，顯效17例，有效38例，無(wú)效5例，總有效率（顯效+有效）為91.67%。說(shuō)明黃芩-黃連配伍中藥復(fù)方治療T2DM具有明顯療效;由于相關(guān)中藥復(fù)方治療T2DM的臨床研究尚存在樣本量小、缺乏機(jī)制研究及安全性評(píng)價(jià)等缺點(diǎn)，仍有待于多中心、大樣本、高質(zhì)量的研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。

4 結(jié)語(yǔ)

隨著社會(huì)的不斷發(fā)展和人們的生活水平的提高，T2DM已成為各國(guó)醫(yī)學(xué)界關(guān)注的重要問(wèn)題。IDF統(tǒng)計(jì)，中國(guó)糖尿患者位居世界首位，有95%屬于T2DM，并逐漸呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)[53-54]。目前，臨床治療T2DM的方法雖多，但療效參差不齊，存在一定的局限性，西藥治療效果雖然明顯，但通常易反彈且藥效不持久，并且易產(chǎn)生不良反應(yīng)[55]。中醫(yī)藥治療T2DM在幾千年的理論和臨床實(shí)踐中積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，具有標(biāo)本兼治的作用，在治療T2DM及慢性并發(fā)癥中發(fā)揮著重要的作用?，F(xiàn)代臨床及實(shí)驗(yàn)研究均證實(shí)，含黃芩-黃連配伍中藥復(fù)方治療T2DM具有明顯療效，建議今后的研究重點(diǎn)可以黃芩-黃連配伍治療T2DM的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)為切入點(diǎn)，深入其作用靶點(diǎn)及其作用機(jī)制，為黃芩-黃連配伍治療T2DM提供理論依據(jù)。

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（收稿日期：2019-02-17 修回日期：2019-05-14）

（編輯：唐曉蓮）