萬秋 宋雙雙 何婷 唐莉歆

中圖分類號(hào) R563;R54 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2019）16-2289-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.16.25

摘 要 目的：為慢性阻塞性肺疾病合并心血管疾病患者的治療提供參考。方法：以“慢性阻塞性肺疾病” “慢性阻塞性肺疾病合并心血管疾病”“心血管疾病”“藥物”“COPD”“COPD and cardiovascular disease”“Cardiovascular disease”“Drugs”等為關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、萬方、PubMed等數(shù)據(jù)庫中組合查詢2001年1月-2019年3月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)慢性阻塞性肺疾病合并心血管疾病治療藥物的臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)185篇，其中有效文獻(xiàn)37篇。對(duì)于慢性阻塞性肺疾病合并心血管疾病的患者，目前的研究表明，吸入型支氣管擴(kuò)張劑、選擇性β1受體阻滯劑、茶堿類藥物、他汀類藥物、抗血小板藥物均顯示出可接受的不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，臨床用藥時(shí)盡量選擇對(duì)慢性阻塞性肺疾病和心血管疾病兩種疾病都有益處的藥物，平衡心血管治療藥物和呼吸道治療藥物，使臨床受益最大化，以減少患者病死率、改善其預(yù)后。

關(guān)鍵詞 慢性阻塞性肺疾病;心血管疾病;藥物;臨床應(yīng)用;不良反應(yīng);研究進(jìn)展

慢性阻塞性肺疾?。–hronic obstructive pulmonary disease， COPD）是以由有害顆?；驓怏w所致的肺實(shí)質(zhì)或氣道結(jié)構(gòu)損傷為基本病變的炎癥反應(yīng)，可導(dǎo)致不完全可逆的氣流受限，目前是導(dǎo)致人類死亡的第四大病因，在我國疾病負(fù)擔(dān)和死因排行中居第3位[1]。COPD作為呼吸系統(tǒng)的常見慢性炎癥疾病，其炎癥反應(yīng)可累及全身各個(gè)器官，最常見為心血管系統(tǒng)，如合并高血壓、冠心病、心肌梗死等，其中合并心血管疾?。–ardiovascular disease， CVD）已成為COPD患者最重要的死因[2]。全身性炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡增加、血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙等，這些因素不僅使COPD患者發(fā)生CVD的風(fēng)險(xiǎn)升高，也增加了COPD患者的病死率。有報(bào)道指出，一半以上的COPD患者合并有CVD，其中高血壓約占40%，心律失常約占13%，缺血性心肌病約占10%，心力衰竭約占6%[3]。與沒有合并CVD的COPD患者相比，合并CVD的COPD患者住院率及病死率增加了2～3倍[4]，給患者家庭和社會(huì)均造成了沉重的負(fù)擔(dān)。目前，臨床治療COPD合并CVD的藥物主要包括β受體激動(dòng)劑/阻滯劑、茶堿類、他汀類和抗血小板類藥物等。筆者以“慢性阻塞性肺疾病” “慢性阻塞性肺疾病合并心血管疾病”“心血管疾病”“藥物”“COPD”“COPD and cardiovascular disease”“Cardiovascular disease”“Drugs”等為關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、萬方、PubMed等數(shù)據(jù)庫中組合查詢2001年1月-2019年3月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)185篇，其中有效文獻(xiàn)37篇?，F(xiàn)就COPD合并CVD的藥物治療進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為COPD合并CVD患者的治療提供參考。

1 β受體激動(dòng)劑和β受體阻滯劑

β受體激動(dòng)劑和β受體阻滯劑分別為治療COPD與CVD的一線藥物，因此當(dāng)兩種疾病共存時(shí)，在治療用藥選擇上存在一定的矛盾。因此，如何選擇COPD合并CVD患者的治療藥物至關(guān)重要，這將直接影響患者的預(yù)后及生活質(zhì)量。

1.1 β受體激動(dòng)劑

β受體激動(dòng)劑中最常用的是作為腎上腺素能受體激動(dòng)劑的β2受體激動(dòng)劑，其是治療COPD的一線藥物。β2受體激動(dòng)劑可選擇性地作用于支氣管平滑肌，除了可提高支氣管上皮細(xì)胞的清除能力外，還可通過抑制細(xì)胞內(nèi)鈣離子外流，擴(kuò)大氣道管徑，改善通氣狀況;此外，β受體數(shù)目可在β2受體激動(dòng)劑的作用下減少，使其敏感性下調(diào)，患者可因其心臟興奮作用出現(xiàn)心率加快、周圍血管擴(kuò)張、心律變異性抑制、血鉀降低，從而誘發(fā)心律失常、心力衰竭甚至心臟性猝死等不良心血管事件[5]。因此，β2受體激動(dòng)劑應(yīng)用于COPD合并CVD患者需謹(jǐn)慎。

用于COPD患者的β2受體激動(dòng)劑包括口服制劑、靜脈制劑及吸入制劑等劑型，一般認(rèn)為，對(duì)于COPD合并CVD的治療，應(yīng)優(yōu)先選擇作用于呼吸道局部、療效強(qiáng)、不良反應(yīng)少的吸入型支氣管擴(kuò)張劑[6]。有研究表明，采用口服β2受體激動(dòng)劑治療的COPD患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加了3倍，而使用吸入型β2受體激動(dòng)劑的患者其心血管事件風(fēng)險(xiǎn)與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與使用吸入型β2受體激動(dòng)劑后對(duì)全身影響較小有關(guān)[7]。在實(shí)際臨床工作中，醫(yī)師需要仔細(xì)觀察CVD及呼吸道疾病癥狀，明確呼吸困難來源，正確使用β2受體激動(dòng)劑，避免因誤用引起的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)納入了31項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析證實(shí)，采用吸入型β2受體激動(dòng)劑治療的COPD患者與不采用β2受體激動(dòng)劑的對(duì)照組患者的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）=0.99，95%置信區(qū)間（CI）（0.93，1.06），P=0.801];亞組分析結(jié)果顯示，采用吸入型長效β2受體激動(dòng)劑（LABA）聯(lián)合吸入型糖皮質(zhì)激素（ICS）的治療組與采用單純ICS的對(duì)照組之間的心血管事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.99，95%CI（0.90，1.09），P=0.872][8]?？梢姡瑢?duì)于COPD合并CVD患者應(yīng)避免使用大劑量的β2受體激動(dòng)劑，確需使用時(shí)應(yīng)優(yōu)先選擇吸入制劑，以減少心血管事件的發(fā)生。

1.2 β受體阻滯劑

β受體阻滯劑是治療心力衰竭、高血壓、快速型心律失常、缺血性心臟病、心肌病等CVD的一線治療藥物。β受體阻滯劑可阻斷支氣管β2受體，誘發(fā)支氣管痙攣，并出現(xiàn)以第1秒用力呼氣量（FEV1）為主的通氣量下降，特別是在應(yīng)用非選擇性β受體阻滯劑或大劑量使用β受體阻滯劑的COPD合并CVD患者中表現(xiàn)最為顯著，故β受體阻滯劑一直避免用于COPD患者[9]。但越來越多的研究證實(shí)，β受體阻滯劑可使COPD合并CVD患者的獲益大于風(fēng)險(xiǎn)，尤其是使用選擇性β1受體阻滯劑。例如Rabe KF等[10]研究證實(shí)，β受體阻滯劑能安全地應(yīng)用于COPD合并CVD患者，可改善患者的臨床癥狀，降低病死率，提高患者的生活質(zhì)量;Maltais F等[11]研究也發(fā)現(xiàn)，COPD合并CVD患者接受β1受體阻滯劑治療后，F(xiàn)EV1高于未使用者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

1.2.1 β受體阻滯劑在COPD合并高血壓中的應(yīng)用 對(duì)于COPD患者而言，高血壓是最常見的心血管合并癥。在高血壓治療藥物中，β受體阻滯劑為一線用藥，但針對(duì)COPD合并高血壓患者，β受體阻滯劑可誘發(fā)支氣管痙攣，增加COPD的急性加重，因此如何選擇用藥具有重要意義。研究表明，選擇性β受體阻滯劑應(yīng)用于COPD合并高血壓患者是安全的，且降壓效果不低于鈣離子通道阻滯劑[12]。該研究比較了分別使用萘比洛爾、硝苯地平的兩組COPD合并高血壓患者的降壓水平、自覺癥狀、FEV1及不良反應(yīng)，結(jié)果顯示兩組患者上述指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），由此可見選擇性β受體阻滯劑不僅降壓效果良好，且對(duì)于COPD患者安全性較高。Corrao S等[13]研究也得到了相似的結(jié)果，選擇性β受體阻滯劑的選擇雖然是相對(duì)的，但在合理劑量范圍內(nèi)，其對(duì)支氣管黏膜上的β2受體無明顯阻滯作用，對(duì)肺功能無顯著影響，故對(duì)于COPD合并高血壓患者可以使用選擇性β受體阻滯劑。在一項(xiàng)納入1 966例平均年齡為（65.8±10.7）歲的COPD合并高血壓患者的研究中，與鈣離子通道阻滯劑相比，β受體阻滯劑可降低患者的病死率[風(fēng)險(xiǎn)比（HR）=0.57，95%CI（0.33，0.89），P<0.05][10]。

1.2.2 β受體阻滯劑在COPD合并心力衰竭中的應(yīng)用 β受體阻滯劑是治療心力衰竭的重要藥物，可使心力衰竭患者的病死率降低40%，對(duì)于心功能的改善和心臟重塑具有重要作用[9]。有研究認(rèn)為，對(duì)于絕大多數(shù)輕中度、不伴有氣道高反應(yīng)性的COPD合并心力衰竭患者來說，使用選擇性β1受體阻滯劑是安全的[14]，尤其推薦使用高選擇性β1受體阻滯劑。一項(xiàng)針對(duì)COPD合并心力衰竭患者的研究表明，采用非選擇性β1受體阻滯劑患者治療前后的FEV1比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.51），而采用選擇性β1受體阻滯劑治療可使患者的FEV1提高32～242 mL，且不良反應(yīng)少、耐受性好[15]。Kubota Y等[16]的研究觀察了132例COPD合并心力衰竭患者，在使用 β受體阻滯劑后患者的病死率顯著降低[RR=0.41， 95%CI（0.17， 0.99），P=0.016];此外，相比非選擇性β受體阻滯劑，選擇性β受體阻滯劑能顯著減少患者慢性心力衰竭和COPD急性加重的發(fā)生率（P=0.033）。Ming LK等[17]的研究結(jié)果也顯示，隨訪COPD合并心力衰竭患者1～7.2年后，選擇性β受體阻滯劑的有益作用遠(yuǎn)大于其危險(xiǎn)作用，使用選擇性β受體阻滯劑的患者病死率可降低26%。

1.2.3 β受體阻滯劑在COPD合并心律失常中的應(yīng)用 β受體阻滯劑可減慢心率，抑制心臟異位起搏點(diǎn)的自律性，減慢傳導(dǎo)，延長房室結(jié)的不應(yīng)期，下調(diào)交感神經(jīng)興奮性，提高心室顫動(dòng)的閾值，常用于室上性和室性快速型心律失常的治療。COPD與房顫共存可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)明顯的呼吸困難和活動(dòng)能力下降，選擇性β1受體阻滯劑因幾乎沒有呼吸系統(tǒng)毒性可用于常規(guī)治療，而非選擇性β1受體阻滯劑（如索他洛爾）則可能誘發(fā)支氣管痙攣，不建議臨床使用[18]。因COPD合并心律失?；颊叩男穆孰y以控制，在使用β受體激動(dòng)劑治療COPD患者時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。Stefan MS等[19]研究了35 082例COPD合并心律失常患者，與選擇性β受體阻滯劑相比，使用非選擇性β受體阻滯劑后患者的30 d再入院風(fēng)險(xiǎn)增加了25%[比值比（OR）=1.25，95%CI（1.08，1.44）， P=0.048]。

1.2.4 β受體阻滯劑在COPD合并缺血性心臟病中的應(yīng)用 COPD患者易合并缺血性心臟病。有研究對(duì)COPD合并心肌梗死患者使用β1受體阻滯劑治療后的療效進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用β1受體阻滯劑可顯著降低不良反應(yīng)發(fā)生率[RR=0.86，95%CI（0.81，0.92），P<0.001]，同時(shí)可顯著降低患者1年內(nèi)病死率[RR=0.85，95%CI（0.73，1.00），P<0.001][20]。在一項(xiàng)納入21 596例COPD合并冠心病患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，使用β1受體阻滯劑可使患者病死率降低36%[RR=0.43，95%CI（0.24，0.46）， P<0.001][21]?？梢姡谥委烠OPD合并缺血性心臟病時(shí)，如果有使用β1受體阻滯劑的指征，那么采用選擇性β1受體阻滯劑是安全的，治療的益處大于潛在風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，正確選擇β受體阻滯劑并不會(huì)導(dǎo)致COPD患者通氣功能下降、病情加重及生活質(zhì)量下降。越來越多的研究證明，COPD合并CVD患者應(yīng)用β1受體阻滯劑能減少病死率，其臨床獲益遠(yuǎn)大于可能發(fā)生的副作用，尤其是選擇性β1受體阻滯劑。在臨床治療中，除美托洛爾外還可以選用其他高選擇性β1受體阻滯劑如阿替洛爾、比索洛爾、萘比洛爾等，但應(yīng)避免使用卡維地洛等非選擇性β受體阻滯劑，以免造成支氣管痙攣，加重疾病進(jìn)展[22]。對(duì)于COPD合并CVD患者使用選擇性β受體阻滯劑，應(yīng)從小劑量開始（如酒石酸美托洛爾12.5 mg/d），使用過程中應(yīng)注意觀察心率、血壓等生命體征，特別是對(duì)合并糖尿病和慢性腎臟疾病的老年患者，更要警惕其體位性低血壓;必要時(shí)需復(fù)查其肺功能，并根據(jù)相應(yīng)指標(biāo)調(diào)整劑量，逐步增加至治療劑量，或換用長效選擇性β1受體阻滯劑;若發(fā)現(xiàn)呼吸道癥狀持續(xù)加重或FEV1明顯下降，則需減小β受體阻滯劑用量，甚至停用[23]。

2 茶堿類藥物

茶堿類藥物是治療COPD的常用藥，可擴(kuò)張氣道，緩解呼吸困難癥狀，具有強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈等心血管效應(yīng)，故臨床上在無法確切判斷呼吸困難是心源性還是肺源性時(shí)可選擇茶堿類藥物治療。然而，茶堿類藥物也可引起心動(dòng)過速、心律失常、心力衰竭甚至心臟驟停等心臟相關(guān)不良反應(yīng)，嚴(yán)重影響COPD合并CVD患者的預(yù)后[24]。茶堿類藥物效應(yīng)隨血藥濃度而變化，由于其有效血藥濃度和中毒血藥濃度非常接近，所以對(duì)茶堿類藥物敏感的老年患者而言，不宜大劑量使用茶堿類藥物治療，以免引發(fā)中毒。茶堿類藥物有效血藥濃度范圍為10～20 μg/mL，當(dāng)血藥濃度>5 μg/mL時(shí)即有治療作用，>15 μg/mL時(shí)可表現(xiàn)出毒性作用; 當(dāng)血藥濃度>20 μg/mL時(shí)，心血管不良事件發(fā)生率升高，嚴(yán)重者可出現(xiàn)心律失常、呼吸與心跳停止[25]。因此，在治療COPD合并CVD時(shí)，不能單純經(jīng)驗(yàn)性使用茶堿類藥物。Wilairat P等[26]的研究采用比例風(fēng)險(xiǎn)模型估算調(diào)整后的RR和95%CI，通過匹配，在711例接受吸入型ICS和長效β2受體激動(dòng)劑進(jìn)行基礎(chǔ)治療的COPD患者中，對(duì)474例患者給予茶堿治療，237例患者不使用茶堿治療，平均隨訪時(shí)間2.26年。結(jié)果顯示，給予茶堿治療的患者其整體惡化的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[HR=1.48，95%CI（1.11，1.96），P=0.008]，但不增加COPD急性發(fā)作[HR=1.11，95%CI（0.79，1.58），P=0.548]和肺炎住院[HR=1.28， 95%CI（0.89，1.84），P=0.185]的風(fēng)險(xiǎn)。該研究結(jié)果表明，采用茶堿治療可能會(huì)增加COPD患者整體惡化的風(fēng)險(xiǎn)，但該結(jié)論尚需大規(guī)模前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。老年人、肝腎功能不全、合用某些藥物（如大環(huán)內(nèi)酯類藥物）均為導(dǎo)致茶堿類藥物半衰期延長的影響因素，在這些患者中，即使茶堿類藥物血藥濃度未及15 μg/mL也可能會(huì)出現(xiàn)副反應(yīng)，例如該藥可致心律失常或加重原有心律失常，在治療COPD合并CVD患者時(shí)，需密切監(jiān)測心率。此外，在使用茶堿類藥物時(shí)應(yīng)盡量避免靜脈注射給藥，確需靜脈滴注時(shí)應(yīng)控制滴注速度，密切監(jiān)測患者的血藥濃度[27]。一項(xiàng)納入998例COPD患者的網(wǎng)絡(luò)薈萃分析結(jié)果顯示，多索茶堿的療效顯著優(yōu)于氨茶堿，且不良事件風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）[28]。該研究的結(jié)論認(rèn)為，多索茶堿在治療COPD上是合適的黃嘌呤類藥物，尤其是在患者合并CVD時(shí)。

3 他汀類藥物

全身炎癥反應(yīng)會(huì)加重COPD急性發(fā)作，不利于疾病的預(yù)后。越來越多的研究表明，他汀類藥物具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，在COPD治療中可起到積極作用，特別是COPD合并CVD患者，他汀類藥物具有雙重作用[29]。他汀類藥物是3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，可通過抗金屬蛋白酶、抗氧化、抗炎癥介質(zhì)及細(xì)胞因子、抑制黏附分子表達(dá)等作用達(dá)到抗炎目的。高水平的C反應(yīng)蛋白（CRP）可增加COPD急性加重風(fēng)險(xiǎn)，而他汀類藥物可降低高CRP風(fēng)險(xiǎn)（OR=0.69）[30]。有研究指出，他汀類藥物可能只能降低COPD合并CVD患者的急性加重風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)未合并CVD的COPD患者治療意義不大[31]。該研究分析了803例COPD患者的肺功能資料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)未使用他汀類藥物組患者的FEV1和用力肺活量（FVC）分別下降14 mL/年和36.2 mL/年，而使用他汀類藥物的治療組上述指標(biāo)下降程度顯著更低（P<0.05）。越來越多的研究證明，他汀類藥物能夠顯著降低COPD急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)，降低病死率或因急性加重導(dǎo)致的CVD病死率[29，32]。一項(xiàng)Meta分析對(duì)COPD患者按照不使用他汀類藥物、使用低劑量他汀類藥物（<40 mg/d）、使用中等劑量他汀類藥物（>40 mg/d）進(jìn)行分類分析，共納入1 471例患者，結(jié)果顯示，使用他汀類藥物后的患者生活質(zhì)量有了顯著改善（P<0.05），中等劑量組較小劑量組和未使用組患者的病死率顯著下降（P<0.05），而小劑量組和未使用組患者的病死率之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）[33]?？梢?，他汀類藥物降低病死率與劑量有一定關(guān)系。

4 抗血小板藥物

COPD導(dǎo)致的二氧化碳潴留、低氧狀態(tài)易使患者血液呈現(xiàn)出高凝狀態(tài)。有研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者易出現(xiàn)血小板功能異常、纖維蛋白原升高，這些可能都是導(dǎo)致COPD患者心肌梗死發(fā)生率上升的原因[34];缺氧狀態(tài)可促使血小板活化，刺激血管平滑肌收縮及增生，增加心肌梗死及心源性死亡風(fēng)險(xiǎn)[35]。有研究表明，抗血小板治療可顯著降低COPD合并CVD患者的病死率[HR=0.86，95%CI（0.75，0.99），P=0.03][36]。Kunadian V等[37]研究表明，相比于未使用抗血小板治療的COPD合并CVD患者，給予抗血小板治療可顯著降低患者的病死率。目前，對(duì)于是否需要對(duì)COPD患者進(jìn)行預(yù)防性抗血小板治療還未形成肯定的結(jié)論，尚需進(jìn)一步的前瞻性研究證實(shí)其安全性及有效性。

5 結(jié)語

隨著CVD在COPD患者中的發(fā)病率及病死率的不斷升高，臨床更需重視對(duì)這類患者采取及早干預(yù)改善其預(yù)后，提高其生活質(zhì)量。此外，由于臨床醫(yī)師多考慮治療藥物的副作用，導(dǎo)致部分藥物經(jīng)常被拒絕使用，但目前的研究表明，對(duì)于COPD合并CVD患者，吸入型支氣管擴(kuò)張劑、選擇性β1受體阻滯劑、茶堿類藥物、他汀類藥物、抗血小板藥物均顯示出可接受的不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，臨床用藥時(shí)應(yīng)盡量選擇對(duì)COPD和CVD兩種疾病都有益處的藥物，平衡心血管治療藥物和呼吸道治療藥物，使臨床受益最大化，以減少患者病死率、改善其預(yù)后。

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（收稿日期：2019-04-15 修回日期：2019-07-23）

（編輯：孫 冰）