涂玉鳳，李麗娜

(廣州中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，廣東 廣州 510405)

肺淋巴管肌瘤病( pulmonary lymphangioleiomyomatosis，PLAM )是一種以彌漫性肺間質病變?yōu)橹饕R床特征的肺部罕見病，分為散發(fā)性淋巴管肌瘤病(sporadic LAM，S-LAM) 和遺傳型結節(jié)性硬化癥相關肺淋巴管肌瘤病(tuberous sclerosis complex associated lymphangioleiomyomatosis，TSC-LAM)[1]。成年女性TSC患者患LAM比例約為30%～40%[2]。近年來，肺淋巴管肌瘤病的個案報道不斷涌現，但PLAM癥狀多樣，臨床表現缺乏特異性，導致該病誤診、漏診現象較普遍?，F將我院收治的1例肺淋巴管平滑肌瘤病報道如下，并通過相關文獻復習，探討其發(fā)病情況、臨床表現、影像學特征及病理特點、診斷治療及預后。

1 臨床資料

患者女性，21歲，因“右側胸悶痛1周”于2017年9月5日入院?；颊哂?周前無明顯誘因出現右側胸悶痛，曾至某三甲醫(yī)院就診，行胸部DR示：右側氣胸(50%～60%)，予行右側胸腔閉式引流術1周后，胸腔引流管內仍有氣泡溢出，進一步行胸部CT(圖1)：(1)雙肺間質纖維化改變，考慮淋巴管肌瘤病，胸骨及多個椎體及附件骨質硬化，結合患者既往有視網膜膠質瘤、腎血管平滑肌脂肪瘤(renal angiomyolipomas，AML)病史，考慮結節(jié)性硬化綜合征；(2)右側氣胸，肺組織壓縮約40%；(3)右肺下葉含氣不全。為行進一步治療入住我院?；颊呒韧?009年在外院行視網膜膠質瘤手術。2015年在外院行右腎血管平滑肌脂肪瘤手術。否認其他慢性病史，否認傳染病史、過敏史、家族遺傳性疾病史。體格檢查：體溫：36.3 ℃，呼吸：22次/分，脈搏：86次/分，血壓：125/80 mmHg。患者神清，全身淺表淋巴結無腫大。額面部及口鼻三角區(qū)可見紅褐色多發(fā)斑丘疹。右上肺觸覺語顫減弱，叩診鼓音，呼吸音減弱，雙下肺聞及細濕性啰音。心率:86次/分，心律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音，腹平軟，無明顯壓痛反跳痛，肝、脾肋下未觸及，腎區(qū)叩擊痛(-)。四肢肌力、肌張力正常，生理反射存在，病理反射未引出。入院輔助檢查：自免五項：補體C3 1.65 g·L-1，風濕三項：C反應蛋白：15.6 mg·L-1；血常規(guī)、肝腎功能、電解質、心肌酶譜、肌鈣蛋白均未見異常。2017年9月8日查胸片示：符合右側液氣胸引流術后，現右肺壓縮約15%，少量積液，右下肺炎癥?；颊哂?月11日在全麻下行胸腔鏡右側肺大皰楔形切除術+胸膜固定術，術后復查胸片對比前片(2017-9-8)：右肺較前復張，右側胸腔積液基本吸收，考慮右下肺炎癥較前進展，左側氣胸，左肺壓縮約70%。9月12日行左胸腔閉式引流術，術后復查胸片(圖2)：符合雙側液氣胸引流術后，現右側少許氣胸，肺組織壓縮約10%，左肺組織已復張；右下肺炎癥較前稍進展。術后病理回復：右肺淋巴管肌瘤病。免疫組織化學(圖3)：肺組織內見多個小囊腫組成，梭形細胞增生分布于囊腫的邊緣，或沿著血管、淋巴管和細支氣管分布；瘤細胞胞漿紅染，核圓形或橢圓形，未見明顯異型性。IHC結果(1號片)：SMA(+++)、D2-40(-)、HMB45(++)、Desmin(+++)、Ki-67(<2%+)，PR(+)。符合(右肺)淋巴管肌瘤病。確診后患者拒絕使用雷帕霉素治療，予以對癥處理，患者癥狀緩解后出院。

注：A:雙肺間質纖維變；B:雙肺對稱散在囊腔；C:右側氣胸；D:右肺下葉炎癥。

圖1胸部CT圖

圖2 胸片示右側少許氣胸，肺組織壓縮約10%

圖3 肺活檢顯示肺組織內見多個小囊腫組成，梭形細胞

2 討 論

PLAM是一種肺部罕見病，有孤兒肺病之稱，其發(fā)病機制目前尚未十分明確。PLAM以彌漫性肺間質病變?yōu)橹饕R床特征，好發(fā)于育齡期女性，妊娠、月經期、使用雌激素或避孕藥可使病情加重，其中妊娠期女性PLAM發(fā)病率比健康人群高11倍[3]。大量基礎研究表明，PLAM具有明顯的性別特征，在PLAM患者組織中雌激素、孕激素受體陽性，由此推測PLAM與女性性激素相關[4]。但當患者接受抗雌激素治療后，療效并不確切，Oprescu等[5]報道激素療法會增加死亡或肺移植風險，由此推斷可能存在其他方面的防病機制。有研究認為該病與結節(jié)性硬化癥相關[6]，分子生物學研究表明：PLAM與結節(jié)性硬化癥(tuberous sclerosis complex，TSC) TSC2基因雜合體缺失(loss of heterozygosity，LOH) 及突變密切相關[7]。TSC2定位于染色體16p13區(qū)域，TSC2基因雜合體缺失影響基因的翻譯與表達，引起哺乳類雷帕霉素蛋白激酶(mTOR)持續(xù)活化，導致平滑肌細胞的異常增殖[8-9]。因此目前有學者認為TSC2 LOH可能是導致PLAM發(fā)生的遺傳基礎。

PLAM的早期診斷十分困難，誤診率高。大部分PLAM患者早期沒有癥狀，大約5%～10%女性PLAM患者主要以進行性加重的呼吸困難、胸痛、反復發(fā)作性氣胸、乳糜胸為臨床表現[10]，嚴重者進展為呼吸衰竭。少數PLAM患者以肺外表現最先出現，如胸腹腔多發(fā)淋巴結腫大、腹膜后或盆腔腫物和腎臟血管平滑肌脂肪瘤等。劉杰等[6]回顧了30例肺淋巴管肌瘤病例，結果表明與S-LAM 組相比，TSC-LAM組常伴家族史，具有典型TSC皮膚損害，累及中樞神經系統(tǒng)，雙側多發(fā)AML，且瘤徑較大，易致大出血，呼吸系統(tǒng)癥狀則無明顯差異。本例患者以胸悶痛癥狀為主要臨床表現并伴有TSC皮膚損害，且出現AML并累及中樞神經系統(tǒng)。這給我們的提醒是，對于育齡期女性，尤其是TSC患者，應完善胸部CT進行PLAM 的篩查并密切隨訪。

影像學對于PLAM尤其是TSC-LAM的診斷及預后具有重要意義。早期影像學無明顯改變，當HRCT(高分辨率CT)出現特征性改變有助于該病診斷。同時根據CT提示肺內病灶囊腔大小、數量多少可判斷病情的進展及嚴重程度，有助于評估治療效果及判斷其預后[11]。PLAM的CT改變?yōu)槿螐浡植嫉哪仪?，大小不一，均勻分布，囊腔呈類圓形，囊壁較薄且完整，厚度<2 mm[12]，隨著病情進展，可形成肺大皰，發(fā)生氣胸。病理結果可幫助診斷PLAM。其病理表現為肺間質中梭形或上皮樣平滑肌細胞異常增生，并圍繞淋巴管、小血管、小氣道壓迫管腔結構，引起管腔狹窄和閉塞[13]。HMB45、α2 平滑肌肌動蛋白、結合蛋白及彈性蛋白等免疫組織化學及雌激素受體、孕激素受體監(jiān)測可協(xié)助診斷[14]。本例患者病理可見梭形細胞增生，并沿著血管、淋巴管和細支氣管分布，HMB45(++)，符合PLAM病理改變。

本病目前尚無明確的特效治療方法，一旦明確PLAM診斷，需立即停用避孕藥，妊娠患者妊娠風險極高，及時處理咯血、氣胸、乳糜胸等并發(fā)癥。目前關于藥物治療方面，西羅莫司做為雷帕霉素蛋白激酶特異性抑制劑，已被證實能夠穩(wěn)定PLAM患者肺功能[9,15]，2015年5月，美國FDA批準西羅莫司用于治療PLAM。Faehling等報道過一例PLAM妊娠患者孕期服用西羅莫司產下一名健康女嬰。但目前尚無大樣本的西羅莫司治療妊娠期婦女的臨床試驗[16]，雷帕霉素對孕婦的安全性仍需大樣本臨床試驗進一步明確。對于晚期PLAM患者，肺移植是唯一有效的治療方法，3年生存率超過80%[17]，但部分患者仍易復發(fā)。

根據WHO肺部腫瘤分型，LAM定義為低度惡性、侵襲性、轉移性腫瘤，目前TSC-LAM病因未明，起病緩慢。早期PLAM患者缺乏典型的臨床表現及特征性影像學表現，其首診誤診率可達100%[18]，目前尚無特效治療方法，其預后較差，患者出現呼吸困難等癥狀后多于10年內死于呼吸衰竭。因此育齡期婦女一旦出現不明原因的呼吸困難、胸痛等癥狀，尤其是TSC患者，一定要注意完善胸部CT，防止對PLAM的誤診、漏診。