劉國(guó)江　吳學(xué)良　陳勛　陳漢杰　陳文鑫　方洪明　張旭萍

【摘要】 目的：探討人尿激肽原酶治療急性腦梗死的效果及對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和神經(jīng)生長(zhǎng)因子的影響。方法：選取2017年10月-2018年8月本院收治的急性腦梗死患者60例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組30例，其中對(duì)照組采用常規(guī)治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用人尿激肽原酶。檢測(cè)治療前后兩組患者血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和神經(jīng)生長(zhǎng)因子水平、NIHSS和ADL評(píng)分，并評(píng)估治療效果。

結(jié)果：與治療前比較，治療第7天兩組血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和神經(jīng)生長(zhǎng)因子水平顯著升高、NIHSS評(píng)分顯著降低、ADL評(píng)分顯著提高，而觀察組變化幅度均明顯大于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;根據(jù)NIHSS評(píng)分及ADL評(píng)分，觀察組總有效率為90.00%、80.00%，顯著高于對(duì)照組的76.67%、63.33%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：人尿激肽原酶可明顯改善急腦梗死患者的神經(jīng)功能及日常生活能力，提高血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和神經(jīng)生長(zhǎng)因子水平，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，改善側(cè)支循環(huán)，提高急性腦梗死的療效。

【關(guān)鍵詞】 急性腦梗死; 人尿激肽原酶; 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子; 神經(jīng)生長(zhǎng)因子

Effects of Human Urinary Kallikrein on Vascular Endothelial Growth Factor and Nerve Growth Factor in Patients with Acute Cerebral Infarction/LIU Guojiang，WU Xueliang，CHEN Xun，et al.//Medical Innovation of China，2019，16（06）：0-061

【Abstract】 Objective：To probe into the efficacy of Human Urinary Kallikrein in treatment of acute cerebral infarction and its effect on VEGF and NGF levels.Method：A total of 60 patients with acute cerebral infarction from Oct 2017 to Aug 2018 were selected and divided into the control group and the observation group，30 cases in each group.The control group was given routine treatment，and the observation group was given Human Urinary Kallikrein based on routine treatment.The levels of VEGF，NGF and the NIHSS，ADL scores of two groups were detected before and after treatment，and the therapeutic effect was evaluated.Result：Compared with those of before treatment，the serum VEGF and NGF levels of two groups were significantly increased，the NIHSS scores were significantly decreased，and the ADL scores were increasing trend on the 7th day of treatment，and the rangeability of the observation group was more significant than that of control group，there were statistical significance（P<0.05）.According to NIHSS score and ADL score，the total effective rate of the observation group were 90.00% and 80.00%，they were significantly higher than 76.67% and 63.33% of the control group，there were statistical significance（P<0.05）.Conclusion：Human Urinary Kallikrein can significantly improve the neurological function，activities of daily living，the serum VEGF and NGF levels of ACI patients，with protect nerve cells，increase collateral circulation，improve clinical symptoms.

【Key words】 Acute cerebral infarction; Human Urinary Kallikrein; Vascular endothelial growth factor; Nerve growth factor

First-authors address：The Peoples Hospital of Puning City，Puning 515300，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.06.015

急性腦梗死病灶由兩部分組成，即缺血中心區(qū)及其周圍的邊緣區(qū)。缺血中心區(qū)發(fā)生缺血超級(jí)聯(lián)反應(yīng)后，該部分腦細(xì)胞數(shù)分鐘內(nèi)出現(xiàn)不可逆損害，而缺血邊緣區(qū)尚有部分存活的神經(jīng)組織及血流灌注，因此促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的建立和開放，發(fā)揮梗死灶周圍腦細(xì)胞的代償作用，是治療急性腦梗死的重要作用機(jī)制[1]。側(cè)支循環(huán)的形成伴隨著新生血管的形成，這涉及許多因子，血管內(nèi)皮因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和神經(jīng)生長(zhǎng)因子（nerve growth factor，NGF）是其中主要因子[2-3]。人尿激肽原酶可擴(kuò)張缺血區(qū)血管，增加梗死灶周圍血流量，通過(guò)多種途徑干預(yù)腦梗死后病理生理過(guò)程，但其對(duì)VEGF和NGF的表達(dá)尚未明確。本研究觀察人尿激肽原酶治療急性腦梗死的效果及對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和神經(jīng)生長(zhǎng)因子的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017年10月-2018年8月普寧市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院患者，符合標(biāo)準(zhǔn)的60例患者被選為受試者。納入標(biāo)準(zhǔn)：病程在72 h內(nèi);診斷標(biāo)準(zhǔn)均符合全國(guó)第四屆全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定[4];顱腦CT平掃或頭顱MRI或頭顱DWI證實(shí);《美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表》（National Institute of Health stroke scale NIHSS）評(píng)分4～20分;發(fā)病后及就診前均未用過(guò)與人尿激肽原酶作用相同或相似的藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：進(jìn)展型腦梗死、凝血功能提示出血傾向、意識(shí)障礙、腫瘤、嚴(yán)重感染、腦出血患者，以及合并嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能不全者;1個(gè)月內(nèi)注射神經(jīng)生長(zhǎng)因子類藥物;服用ACEI類降壓藥物且無(wú)法停藥者;既往遺留NIHSS評(píng)分大于4分;不能按規(guī)定進(jìn)行治療或主動(dòng)提出中止治療。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組30例。該研究已經(jīng)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 對(duì)照組接受自由基清除、他汀類降脂及穩(wěn)定斑塊、腦水腫防治、血糖血壓的監(jiān)測(cè)控制、血小板聚集預(yù)防、康復(fù)訓(xùn)練等;觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予人尿激肽原酶（生產(chǎn)廠家：廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：311808111）0.15 PNA單位加入0.9%氯化鈉溶液100 mL，靜脈注射，1次/d。兩組均治療7 d。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 觀察兩組治療24 h內(nèi)及治療第7天VEGF和NGF的水平、NIHSS和《日常生活活動(dòng)能力量表》（Activities of Daily Living ADL）評(píng)分和治療效果。治療前后兩次空腹靜脈血4 mL檢測(cè)VEGF和NGF，標(biāo)本采集、運(yùn)送、儲(chǔ)存及檢測(cè)統(tǒng)一由第三方醫(yī)學(xué)檢測(cè)機(jī)構(gòu)（廣州金域醫(yī)學(xué)中心）完成。參照全國(guó)第四屆全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制訂的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[4]，兩組NIHSS評(píng)分下降率和ADL評(píng)分上升率計(jì)算公式：[（治療后積分-治療前積分）/治療前積分]×100%，以百分比表示，共分為四個(gè)等級(jí)，基本痊愈：降低率為80%～100%和增加率為91%以上;顯效：降低率為46%～79%和增加率為60%～90%;進(jìn)步：降低率為17%～45%和增加率為21%～59%;無(wú)效：降低率≤16%和增加率≤20%?？傆行?基本痊愈+顯效+進(jìn)步。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對(duì)照組，男16例，女14例;年齡48～84歲，平均（63.74±8.15）歲;NIHSS評(píng)分（7.50±1.83）分。觀察組，男17例，女13例;年齡50～85歲，平均（62.30±7.29）歲;NIHSS評(píng)分（8.07±2.05）分。兩組性別、年齡及NIHSS評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組血清VEGF和NGF含量比較 治療前，兩組血清VEGF和NGF含量比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療第7天兩組血清VEGF和NGF含量均升高，但觀察組升高均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組NIHSS和ADL評(píng)分比較 治療前，兩組NIHSS和ADL評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療第7天兩組NIHSS評(píng)分均下降，ADL評(píng)分均上升，但觀察組NIHSS評(píng)分變化顯著高于對(duì)照組（P<0.05），而觀察組ADL評(píng)分明顯高于對(duì)照組（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組療效比較 根據(jù)NIHSS評(píng)分降低率判斷療效，對(duì)照組總有效率為76.67%，觀察組為90.00%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=3.887，P<0.05），見表3。根據(jù)ADL評(píng)分增加率判斷療效，對(duì)照組總有效率為63.33%，觀察組為80.00%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=3.051，P<0.05），見表4。

3 討論

腦血管（動(dòng)脈或靜脈）閉塞或有血栓形成，是造成急性腦梗死的核心環(huán)節(jié)，及時(shí)恢復(fù)缺血區(qū)血流灌注、改善缺血區(qū)血供是治療急性腦梗死重點(diǎn)之一，該過(guò)程有賴于血管再通或側(cè)支循環(huán)中毛細(xì)血管的形成[5]。血管生成涉及許多因素，其中VEGF是主要的調(diào)節(jié)因素[3]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，人尿激肽原酶提高預(yù)處理大鼠腦缺血后腦組織中GRP、RAMP1及VEGF表達(dá)，各項(xiàng)指標(biāo)逐漸升高[6]。臨床研究顯示，急性腦梗死患者在給予抗血小板藥、調(diào)脂、康復(fù)等常規(guī)綜合治療的基礎(chǔ)上，給予人尿激肽原酶靜滴，治療組神經(jīng)功能缺損程度明顯改善，其血清VEGF濃度顯著增高，并且神經(jīng)功能缺損改善程度與血清VEGF水平呈正相關(guān)[7]。本研究結(jié)果顯示，觀察組與對(duì)照組治療第7天血清VEGF含量均升高，觀察組血清VEGF含量明顯高于對(duì)照組（P<0.05），表明人尿激肽原酶促進(jìn)急性腦梗死患者VEGF分泌，改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，有利于側(cè)支循環(huán)的建立和促進(jìn)新生血管生成。

急性腦梗死的病灶由缺血中心區(qū)和缺血半暗帶組成[8]，在腦血流持續(xù)中斷5 min后，病灶中心區(qū)產(chǎn)生炎癥介質(zhì)、細(xì)胞內(nèi)鈣超載、釋放興奮性氨基酸、自由基生成等，造成該部分細(xì)胞永久性受損，被膠質(zhì)細(xì)胞取代，而病灶周圍的邊緣區(qū)尚有大量存活神經(jīng)細(xì)胞，有效的能量供應(yīng)是該部分組織功能和作用的保障[9]。因此，治療急性腦梗死需要積極改善缺血半暗帶細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供給。NGF是一種神經(jīng)蛋白因子，由第86屆諾貝爾生理獎(jiǎng)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)意大利科學(xué)家Levi-Montalcini實(shí)驗(yàn)證明對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的作用[10]。NGF與其受體結(jié)合所產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)不僅促進(jìn)了神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和成熟，還修復(fù)了神經(jīng)系統(tǒng)的損傷。NGF能加速缺血半暗帶受損細(xì)胞能量供應(yīng)及修復(fù)[11]，使梗死中心區(qū)縮小，恢復(fù)其正常功能。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，尤瑞克林對(duì)缺血再灌注大鼠腦NGF陽(yáng)性細(xì)胞表達(dá)較模型組顯著增多，其大腦皮質(zhì)NGF的表達(dá)尤為顯著[12]。臨床研究顯示，急性腦梗死患者應(yīng)用尤瑞克林，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（NTF）和NGF含增高[13]。本研究也表明，觀察組對(duì)照組治療第7天血清NGF含量均升高，觀察組血清NGF含量明顯高于常規(guī)組（P<0.05），表明尤瑞克林促進(jìn)急性腦梗死患者NGF產(chǎn)生，挽救缺血區(qū)域的神經(jīng)細(xì)胞，利于急性腦梗死患者的恢復(fù)。

人尿激肽原酶是尤瑞克林的有效成分[14]，是治療急性腦梗死的國(guó)家Ⅰ類新藥，具有較好的臨床療效。急性腦梗死患者除了出現(xiàn)復(fù)雜的體液細(xì)胞因子的異常，神經(jīng)系統(tǒng)功能異常是直接的臨床表現(xiàn)，NIHSS和ADL評(píng)分是常用的評(píng)估工具，具有較好的信度和效度。本研究觀察到，兩組治療前NIHSS評(píng)分分別為（7.50±1.83）、（8.07±2.05）分，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療第7天觀察組評(píng)分為（3.93±1.70）分，對(duì)照組為（5.23±1.94）分（P<0.05），表明神經(jīng)功能缺損具有明顯改善，提示觀察組減輕腦梗死患者運(yùn)動(dòng)障礙、感覺異常、語(yǔ)言表達(dá)、認(rèn)知功能、意識(shí)水平等。在日常生活能力方面，ADL評(píng)分具有類似的表現(xiàn)，治療第7天觀察組評(píng)分為（64.00±17.64），對(duì)照組為（54.33±15.13）分（P<0.05），日常生活能力具有明顯提升，提高患者進(jìn)食、行動(dòng)、穿衣、洗漱、大小便等自理能力，與文獻(xiàn)[15-16]等報(bào)道一致。神經(jīng)功能和日常生活能力得到積極的改善，提示該藥的臨床療效被進(jìn)一步證實(shí)，對(duì)照組總有效率為63.33%、76.67%，而觀察組為80.00%、90.00%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示腦梗死急性期治療加用人尿激肽原酶是有益的。

綜上所述，人尿激肽原酶可提升血清VEGF和NGF含量，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，促進(jìn)毛細(xì)血管生成，改善側(cè)支循環(huán)，提高急性腦梗死的療效。急性腦梗死后隨即發(fā)生復(fù)雜的病理生理變化，本文觀察理化指標(biāo)僅是其中極少部分，有待于擴(kuò)大樣本量、增加理化指標(biāo)及影像學(xué)改變、延長(zhǎng)觀察時(shí)間等，對(duì)人尿激肽原酶的作用機(jī)制進(jìn)一步研究。

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