郭夢(mèng)，張倩，邵雪，魏麗娜，趙芮，李東復(fù)

吉林大學(xué)第二醫(yī)院肝膽胰內(nèi)科，長春130041

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）是一組起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的異質(zhì)性腫瘤[1]，可發(fā)生在全身各個(gè)組織和器官，而不同部位的NEN又有不同的特點(diǎn)，本文對(duì)吉林大學(xué)第二醫(yī)院收治的1例首發(fā)于胸椎的小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌誤診為膽囊炎的患者進(jìn)行分析，總結(jié)其診療經(jīng)過并復(fù)習(xí)相關(guān)國內(nèi)外文獻(xiàn)，對(duì)其臨床特點(diǎn)及誤診原因進(jìn)行分析，旨在為臨床減少誤診誤治提供參考。

1 病歷資料

患者男，64歲，主訴：間斷性腹部疼痛4個(gè)月，加重半個(gè)月。2018年1月4日患者無明顯誘因出現(xiàn)腹痛，呈間斷性，性質(zhì)為隱痛，右上腹為著，無后背部放散痛，與進(jìn)食及體位改變無關(guān)，伴有腹脹，未診治。2018年3月12日再次出現(xiàn)腹痛，性質(zhì)及部位同前，就診于吉林大學(xué)第二醫(yī)院門診，行腹部彩超提示膽囊壁毛糙、膽囊多發(fā)結(jié)石，診斷為“膽囊結(jié)石伴膽囊炎”，口服“消石利膽膠囊”等藥物治療，腹痛癥狀略緩解，2018年4月28日腹痛加重，性質(zhì)為銳痛，部位同前，有后背部放散痛，遂入住吉林大學(xué)第二醫(yī)院肝病科。病程中，患者飲食、睡眠差，4天未排大便，小便正常。2018年3月至2018年5月患者體重減輕約10 kg。

2 查體

患者生命體征平穩(wěn)，腹壁柔軟，劍突下及右上腹壓痛，無反跳痛及肌緊張，Murphy征可疑陽性。胸腰椎生理曲度正常，約T8～10右側(cè)椎旁壓痛陽性、叩擊痛陽性。余未見明顯陽性體征。

3 輔助檢查

血常規(guī)、生化檢查、腫瘤標(biāo)志物均未見明顯異常。胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）示：胸9～10椎旁占位性病變，建議磁共振成像（MRI）進(jìn)一步檢查，考慮神經(jīng)源性腫瘤可能性大。胸椎MR（I圖1）：約T8～9骨質(zhì)、椎管內(nèi)、周圍間隙內(nèi)異常信號(hào)影，待除外轉(zhuǎn)移所致，建議進(jìn)一步檢查。為明確原發(fā)病灶，行正電子發(fā)射斷層顯像/計(jì)算機(jī)斷層掃描（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）提示：脊柱右旁（約平胸椎8～9水平）伴糖代謝增高的團(tuán)塊影，考慮為惡性腫瘤（malignant tumor，MT），神經(jīng)來源可能，鄰近第8、9胸椎及右側(cè)第8、9后肋受侵，余部位臟器未見腫瘤病變。

圖1 64歲男性小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者的磁共振胸椎平掃圖像

4 治療經(jīng)過

為行進(jìn)一步治療，患者于2018年5月22日轉(zhuǎn)入吉林大學(xué)第二醫(yī)院脊柱外科，于2018年5月31日在全身麻醉下行胸椎后路椎板減壓病灶清除骨水泥填充植骨融合內(nèi)固定。術(shù)后病理結(jié)果回報(bào)如下：惡性腫瘤（胸椎腫瘤）。免疫組化染色結(jié)果：細(xì)胞角蛋白（cytokeratin，CK）（AE1/AE3）（+）、波形蛋白（vimentin，Vim）（-）、突觸素（synaptophysin，Syn）（+）、CD56（+）、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1（thyroid transcription factor-1，TTF-1）（+）、細(xì)胞角蛋白 5/6（cytokeratin 5/6，CK5/6）（-）、p63（-）、P40（-）、白細(xì)胞共同抗原（leucocyte common antigen，LCA）（-）、細(xì)胞角蛋白7（cytokeratin 7，CK7）（+）、細(xì)胞角蛋白20（cytokeratin 20，CK20）（-）、Ki-67陽性率80%，支持小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的診斷，該患者術(shù)后于吉林大學(xué)第二醫(yī)院放療科行洛鉑+依托泊苷化療方案治療1個(gè)周期（共4天），但由于不能耐受化療藥物引起的不良反應(yīng)，停止化療，于門診行30次放療，但由于小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的惡性程度高，病情控制不佳，隨訪1年，患者出現(xiàn)全身多處轉(zhuǎn)移，與家屬溝通后，現(xiàn)處于對(duì)癥治療中。

5 討論

根據(jù)NEN的形態(tài)學(xué)、增殖活性及分化程度，可將其分為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌癌及混合型腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌[2]。分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌包括小細(xì)胞癌和大細(xì)胞癌。小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的發(fā)病率低，惡性程度高，預(yù)后差[3]。臨床上通常將NEN分為功能性NEN和非功能性NEN，非功能性NEN通常表現(xiàn)為局部占位的壓迫癥狀；功能性NEN能產(chǎn)生大量的生長因子、多肽、生物活性胺和激素，這些激素的分泌可能會(huì)引起特定的癥狀，如與腫瘤相關(guān)的腹瀉和面色發(fā)紅、由胃泌素瘤引起的Zollinger-Ellison綜合征、與過量的兒茶酚胺產(chǎn)生有關(guān)的高血壓和其他表現(xiàn)（如嗜鉻細(xì)胞瘤）、與過量胰腺血管肽產(chǎn)生有關(guān)的Verner-Morrison綜合征、由促腎上腺皮質(zhì)激素分泌過多導(dǎo)致的庫欣綜合征，以及與胰島素、胰高血糖素和其他多肽類物質(zhì)分泌過多有關(guān)的癥狀[3]。本例患者主要表現(xiàn)為胸椎占位壓迫神經(jīng)引起的疼痛，無典型類癌綜合征臨床表現(xiàn)，為非功能性神經(jīng)內(nèi)分泌癌。

關(guān)于診斷情況，NEN的腫瘤標(biāo)志物及常規(guī)生化檢查通常沒有特異性[4]。胃鏡及腸鏡為侵入性檢查，但可以直視病變部位，成像清晰，觀察范圍比較廣，可以提高臨床診療的準(zhǔn)確性[5]。CT檢查在NEN原發(fā)病灶及肝轉(zhuǎn)移中的探測(cè)均有較高的應(yīng)用價(jià)值；MRI是可靠的定性診斷方法，對(duì)損傷、壞死、囊腫、出血和脂肪的病變較為敏感，但對(duì)鈣化不敏感；PET/CT在腫瘤分期、療效評(píng)價(jià)和預(yù)后預(yù)測(cè)方面起著重要作用，其能夠識(shí)別腫瘤、淋巴結(jié)浸潤和癌腫的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散[6-7]。

目前，NEN的診斷主要依靠病理檢查和免疫組化檢查。通常由3個(gè)免疫組化染色標(biāo)志物組成小組用于支持NEN的診斷：包括嗜鉻素A、Syn、CD56，并將其與腺癌區(qū)分開來。已有文獻(xiàn)報(bào)道，NEN患者的Syn陽性率為94.1%，嗜鉻素A陽性率為70.6%，依據(jù)Ki-67指數(shù)和核分裂象數(shù)可以對(duì)NEN進(jìn)行分類和分級(jí)[8-9]。本例患者初診時(shí)被誤診為膽囊結(jié)石伴膽囊炎，其與NEN的治療方案不同，因而誤診將影響患者治療方案的實(shí)施。分析本例患者誤診原因可能有以下幾點(diǎn)：首先，本病臨床少見，本例患者右上腹疼痛、劍突下及右上腹壓痛，腹部彩超提示膽囊結(jié)石，口服消石利膽膠囊后癥狀緩解，故腹痛原因考慮為膽囊結(jié)石伴膽囊炎。其次，胸椎部位的NEN發(fā)病率低，癥狀多不典型，易誤診。初診時(shí)未行系統(tǒng)檢查，未及時(shí)鑒別診斷。

目前，針對(duì)NEN臨床首選以手術(shù)為主的綜合治療方案，而手術(shù)切除的范圍和方式取決于腫瘤的性質(zhì)、大小和部位、入侵的深度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等情況。由于神經(jīng)內(nèi)分泌癌與肺小細(xì)胞癌分子結(jié)構(gòu)類似，依托泊苷+順鉑組成的EP方案也可用于治療肺外低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌，手術(shù)治療聯(lián)合化療可提高患者的治療效果，改善預(yù)后[10]。介入治療通常用于NEN肝轉(zhuǎn)移患者，動(dòng)脈栓塞可使腫瘤病灶體積縮小[11]。近年來，靶向藥物依維莫司和舒尼替尼在胰腺內(nèi)分泌腫瘤的治療中表現(xiàn)出了良好的效果，而靶向藥物依維莫司對(duì)其他NEN的治療也在觀察之中[12]。

Pape等[13]研究發(fā)現(xiàn)，Ki-67指數(shù)＜2%的NEN患者的生存率與Ki-67≥2%的NEN患者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。肺外小細(xì)胞癌患者的預(yù)后較差，5年生存率約為10%，中位生存期小于1年[14]。本例患者Ki-67指數(shù)為80%，病理類型為小細(xì)胞癌，預(yù)后差。

綜上所述，首發(fā)于胸椎的神經(jīng)內(nèi)分泌癌是一種罕見的NEN，因其不典型的臨床癥狀，易被誤診，所以，臨床醫(yī)師要加強(qiáng)對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，以盡早診斷，盡早給予患者合理的治療，延長生存期。由于本病臨床罕見，患者的生存時(shí)間短，因此很難進(jìn)行隨機(jī)臨床試驗(yàn)，這將對(duì)未來治療的進(jìn)展產(chǎn)生阻礙。