汪小英　陳馨　王捷軍

【摘要】 目的：探討還原性谷胱甘肽聯(lián)合熊去氧膽酸治療非酒精性脂肪肝的臨床效果。方法：選取筆者所在醫(yī)院2015年1月-2018年10月收治的120例非酒精性脂肪肝患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為聯(lián)合組和對照組，各60例。對照組采用還原型谷胱甘肽治療，聯(lián)合組在此基礎(chǔ)上加用熊去氧膽酸治療，對比兩組患者治療前后肝功能、血脂指標(biāo)、肝脾CT比值、炎癥指標(biāo)的變化。結(jié)果：治療前，兩組血清ALT、AST、TBIL、ALP、GGT水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，聯(lián)合組血清ALT、AST、TBIL、ALP、GGT水平均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療前，兩組血清TC、TG、HDL-C、LDL-C水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，聯(lián)合組血清TC、TG、LDL-C水平均顯著低于對照組，HDL-C水平顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療前，兩組血清IL-6、TNF-α、NF-κB水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，聯(lián)合組血清IL-6、TNF-α、NF-κB水平均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療前，兩組肝脾CT比值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，聯(lián)合組肝脾CT比值顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：還原性谷胱甘肽聯(lián)合熊去氧膽酸治療非酒精性脂肪肝效果較好，能更有效地降低患者的血脂及炎癥指標(biāo)水平。

【關(guān)鍵詞】 還原性谷胱甘肽; 熊去氧膽酸; 非酒精性脂肪肝; 臨床效果

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.23.003 文獻(xiàn)標(biāo)識碼 A 文章編號 1674-6805（2019）23-00-03

【Abstract】 Objective：To investigate the clinical effect of Reduced Glutathione combined with Ursodeoxycholic Acid in the treatment of nonalcoholic fatty liver disease.Method：A total of 120 patients with nonalcoholic fatty liver disease admitted in our hospital from January 2015 to October 2018 were selected and randomly divided into the combined group and the control group by random number table method，with 60 patients in each group.The control group was treated with Reduced Glutathione，and the combined group was treated with Ursodeoxycholic Acid.The changes of liver function，blood lipid index，CT ratio of liver spleen，inflammatory indexes before and after treatment were compared between the two groups.Result：Before treatment，there were no significant differences in serum levels of ALT，AST，TBIL，ALP，GGT between the two groups（P>0.05）.After treatment，the serum levels of ALT，AST，TBIL，ALP and GGT in the combined group were significantly lower than those in the control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.Before treatment，there was no significant difference in serum TC，TG，HDL-C，LDL-C levels between the two groups（P>0.05）.After treatment，the serum TC，TG and LDL-C levels in the combined group were significantly lower than those in the control group，and the level of HDL-C was significantly higher than that in the control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.Before treatment，there was no significant difference in serum IL-6，TNF-α，NF-kappa B levels between the two groups（P>0.05）.After treatment，the levels of serum IL-6，TNF-α，NF-kappa B in the combined group were significantly lower than those in the control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.Before treatment，there was no significant difference in the ratio of liver and spleen CT between the two groups（P>0.05）.After treatment，the ratio of liver and spleen CT in the combined group was significantly higher than that in the control group，the difference was statistically significant（P<0.05）.Conclusion：The effect of Reduced Glutathione combined with Ursodeoxycholic Acid in the treatment of nonalcoholic fatty liver disease is better，and it can effectively reduce the level of blood lipid and inflammatory indicators in patients.

【Key words】 Reduced Glutathione; Ursodeoxycholic Acid; Nonalcoholic fatty liver disease; Clinical effect

First-authors address：The Second Peoples Hospital of Yichang，Yichang 443000，China

脂肪肝作為常見的肝病之一，臨床分酒精性脂肪肝（alcoholic fatty liver，AFL）與非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD），后者為非飲酒、非嗜肝病毒所致的肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞脂肪性病變，對患者的生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響[1]。還原型谷胱甘肽作為治療NAFLD的常規(guī)藥物，其主要由谷氨酸半胱氨酸與甘氨酸組成，可有效促進(jìn)糖類、脂肪與蛋白質(zhì)的代謝，保護(hù)肝細(xì)胞膜，改善肝損傷，但單獨(dú)使用該藥物的遠(yuǎn)期療效欠佳。熊去氧膽酸是一種利膽藥，能夠有效刺激膽汁酸分泌大量膽汁，溶解膽栓，促進(jìn)膽汁排出，還原型谷胱甘肽是細(xì)胞內(nèi)重要的調(diào)節(jié)代謝物質(zhì)，利于肝臟合成功能恢復(fù)[2]。本研究選擇性分析筆者所在醫(yī)院120例非酒精性脂肪肝患者的藥物治療方案，并對比分析其臨床療效、肝功能、炎癥指標(biāo)，以便為臨床選擇適宜的治療藥物。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取筆者所在醫(yī)院收治的120例非酒精性脂肪肝患者，收治時(shí)間為2015年1月-2018年10月，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)B超、CT診斷符合《非酒精性脂肪肝病診療指南》2006年版中非酒精性脂肪肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3];（2）年齡≤79歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）因病毒性肝炎、藥物中毒、免疫性疾病引起的肝炎;（2）伴有凝血功能疾病;（3）肝臟及其他部位腫瘤;（4）急慢性感染性疾病、腦血管病史;（5）對治療藥物具有嚴(yán)重過敏反應(yīng)。采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為聯(lián)合組和對照組，各60例。聯(lián)合組男41例，女19例;年齡41～77歲，平均（56.1±10.2）歲，平均體質(zhì)指數(shù)（BMI）：（28.6±2.1）kg/m2;疾病嚴(yán)重程度：輕度26例，中度28例，重度6例。對照組男45例，女15例;年齡40～78歲，平均（55.2±11.6）歲，BMI：（28.3±1.9）kg/m2;疾病嚴(yán)重程度：輕度30例，中度25例，重度5例。兩組的年齡、性別、BMI、疾病嚴(yán)重程度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），有可比性。所有患者對本研究知情同意，本研究獲得醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)。

1.2 方法

兩組患者均采用還原型谷胱甘肽治療，口服還原型谷胱甘肽片（批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20050667，生產(chǎn)企業(yè)：重慶藥友制藥有限責(zé)任公司）400 mg/次，3次/d;聯(lián)合組加用熊去氧膽酸治療，口服熊去氧膽酸片（批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H32024715，生產(chǎn)企業(yè)：江蘇黃河藥業(yè)股份有限公司）8～10 mg/kg，1次/d;兩組患者共治療2個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

對比兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)，血脂指標(biāo)，炎癥指標(biāo)及肝脾CT比值。肝功能指標(biāo)：血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨（AST）、總膽紅素（TBIL）、堿性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）;血脂指標(biāo)：總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）;炎癥指標(biāo)：白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、核因子-κB（NF-κB）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后肝功能指標(biāo)比較

治療前，兩組血清ALT、AST、TBIL、ALP、GGT水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，聯(lián)合組血清ALT、AST、TBIL、ALP、GGT水平均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 兩組治療前后血脂指標(biāo)比較

治療前，兩組血清TC、TG、HDL-C、LDL-C水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，聯(lián)合組血清TC、TG、LDL-C水平均顯著低于對照組，HDL-C水平顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3 兩組治療前后血清炎癥指標(biāo)比較

治療前，兩組血清IL-6、TNF-α、NF-κB水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，聯(lián)合組血清IL-6、TNF-α、NF-κB水平均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

2.4 兩組治療前后的肝脾CT比值比較

治療前，兩組肝脾CT比值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，聯(lián)合組肝脾CT比值均顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表4。

3 討論

NAFLD是消化內(nèi)科常見的慢性肝病，是一種代謝應(yīng)激性肝臟損傷，肝細(xì)胞內(nèi)脂肪堆積所致臨床病理性綜合征，以疲乏、食欲不振、腹脹、肝區(qū)疼痛為主要臨床病癥[4]。NAFLD的發(fā)病機(jī)制尚未明確，可能與糖尿病、高脂血癥具有密切聯(lián)系，游離性脂肪酸過量輸送至肝臟內(nèi)，肝細(xì)胞攝取并合成過量的TG，使得大量脂肪蓄積在肝臟內(nèi)，肝細(xì)胞分泌能力超負(fù)荷，形成NAFLD[5];患者機(jī)體內(nèi)LDL-C合成或分泌障礙時(shí)，減少TG排泄量，也會造成大量脂肪蓄積在肝細(xì)胞內(nèi)，形成NAFLD[6-7]。雖然NAFLD為良性病變，但不及時(shí)治療則會演變?yōu)楦卫w維化、肝硬化、肝癌，對患者的生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響[8-9]。還原型谷胱甘肽含有巰基，與人體內(nèi)自由基相結(jié)合后轉(zhuǎn)化為酸類物質(zhì)，與有毒化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物相結(jié)合發(fā)揮解毒作用，促進(jìn)自由基代謝，保護(hù)肝細(xì)胞[10-11]。但臨床發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)使用該藥物的遠(yuǎn)期療效不理想，因此，本文在此基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用熊去氧膽酸，以提高治療效果。

熊去氧膽酸作為一種親水性膽酸，屬于二羥膽酸類，可以競爭性抑制疏水性膽汁酸的腸道吸收，改善肝細(xì)胞內(nèi)親水性與疏水性膽汁酸，降低血脂水平，穩(wěn)定肝細(xì)胞膜，保護(hù)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)與功能不受過氧化物損害，保障細(xì)胞膜完整性，減輕肝細(xì)胞脂肪浸潤，促進(jìn)膽固醇轉(zhuǎn)化、排泄[12-13]。本研究聯(lián)合組治療后血清ALT、AST、TBIL、ALP、GGT水平均顯著低于對照組，同時(shí)血清TC、TG、LDL-C水平均顯著低于對照組，HDL-C水平顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），這證實(shí)了上述分析，同時(shí)也提示NAFLD患者應(yīng)用熊去氧膽酸聯(lián)合還原型谷胱甘肽的治療效果優(yōu)于單獨(dú)使用還原型谷胱甘肽，有助于降低血脂水平，保護(hù)肝細(xì)胞，改善肝功能。

IL-6、TNF-α、NF-κB是臨床常檢測的血清炎癥指標(biāo)，其水平與患者機(jī)體的炎癥狀況具有密切聯(lián)系，同時(shí)也可以對患者預(yù)后產(chǎn)生指導(dǎo)性意義[14-15]。本研究聯(lián)合組治療后血清IL-6、TNF-α、NF-κB水平均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其原因?yàn)樾苋パ跄懰徇M(jìn)入肝細(xì)胞后，能夠有效恢復(fù)維生素E的還原能力，增強(qiáng)細(xì)胞還原性防御機(jī)制，抑制炎癥因子分泌，控制炎癥水平，減少氧自由基釋放，維護(hù)肝臟的正常代謝功能。

為進(jìn)一步明確聯(lián)合藥物的治療效果，本研究跟蹤觀察兩組患者的肝脾CT比值，結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者治療后肝脾CT比值均顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其原因?yàn)檫€原型谷胱甘肽聯(lián)合熊去氧膽酸具有協(xié)同性，能夠促進(jìn)膽酸代謝，預(yù)防膽道損傷，解除淤膽，保護(hù)肝細(xì)胞不被氧化損傷，維持細(xì)胞生物功能，改善血脂代謝與肝臟功能。

本研究的創(chuàng)新性在于采用聯(lián)合治療方案，在還原型谷胱甘肽常規(guī)藥物基礎(chǔ)上增加熊去氧膽酸，通過肝功能指標(biāo)、血脂指標(biāo)、炎癥指標(biāo)、肝脾CT比值等多方面證實(shí)聯(lián)合藥物在NAFLD患者的治療中具有顯著積極作用。但本文因樣本量、隨訪時(shí)間有限，尚未分析遠(yuǎn)期療效、患者生活質(zhì)量，當(dāng)然這也是本文以后研究的方向。

綜上所述，還原性谷胱甘肽聯(lián)合熊去氧膽酸治療非酒精性脂肪肝效果較好，能更有效地降低患者的血脂及炎癥指標(biāo)水平，值得臨床應(yīng)用與發(fā)展。

參考文獻(xiàn)

[1] El-Kader S M A，Ashmawy E D.Non-alcoholic fatty liver disease：The diagnosis and management[J].World Journal of Hepatology，2015，7（6）：846.

[2]李樹倩，周璐，張潔，等.熊去氧膽酸聯(lián)合免疫抑制劑治療自身免疫性肝炎的療效分析[J].中華消化雜志，2015，26（11）：767-770.

[3]汪惠鵬，程慧芳，王學(xué)梅.非酒精性脂肪肝剪切波彈性值與肝功能指標(biāo)的相關(guān)性研究[J].中國超聲醫(yī)學(xué)雜志，2016，32（6）：522-524.

[4]桑希橋，姜崴.非酒精性脂肪肝病與心血管疾病關(guān)系的研究進(jìn)展[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2015，8（22）：2745-2748.

[5] Byrne C D，Targher G.EASL–EASD–EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease：is universal screening appropriate？[J].Journal of Hepatology，2016，59（6）：1141-1144.

[6]方林，魏寧，徐浩，等.還原型谷胱甘肽在原發(fā)性肝癌介入治療后保肝作用中的臨床應(yīng)用[J].介入放射學(xué)雜志，2017，26（2）：169-172.

[7]韓怡，胡乃中.還原型谷胱甘肽聯(lián)合水飛薊賓治療肝硬化的臨床觀察[J].中國藥房，2016，18（9）：1200-1202.

[8]孫中安.注射用還原型谷胱甘肽對早期DN患者血清炎性因子水平及UAER的影響[J].山東醫(yī)藥，2015，55（13）：82-83.

[9]陳潔，魯紅霞.尿毒清顆粒聯(lián)合還原型谷胱甘肽治療慢性腎功能不全的臨床療效及安全性評價(jià)[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2015，11（14）：1384-1386.

[10]姜荷，李群，張國旗，等.慢性乙型肝炎患者血清還原型谷胱甘肽的水平變化及其對肝功能與影響[J].山東醫(yī)藥，2017，57（33）：23-25.

[11]柳永兵.還原型谷胱甘肽對尿毒癥維持性血液透析患者微炎癥狀態(tài)的影響[J].中國藥房，2015，16（12）：1637-1639.

[12]石林艷，張琳，陳曉琴.熊去氧膽酸+腺苷蛋氨酸+前列地爾聯(lián)合治療肝內(nèi)膽汁淤積的療效觀察[J].深圳中西醫(yī)結(jié)合雜志，2015，25（12）：83-86.

[13]陳艷麗，張寶，管石俠，等.IL-18、IL-1β水平與非酒精性脂肪性肝病的關(guān)系[J].安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2015，34（2）：181-184.

[14]朱戊沖，陳秋通，郭健濱，等.生活方式干預(yù)及熊去氧膽酸在非酒精性脂肪肝治療中的作用[J].廣東醫(yī)學(xué)，2015，36（15）：2415-2417.

[15]朱磊，朱俊嶺，鈕明楊，等.熊去氧膽酸對嬰兒肝炎綜合征炎癥細(xì)胞因子的影響[J].中國病理生理雜志，2015，31（6）：1142-1144.

（收稿日期：2019-03-22） （本文編輯：桑茹南）