邊新渠,陳杰,劉燕敏,黃云麗,任美欣,張小丹,杜曉菲,黃春洋,廖慧鈺,單晶,韓瑩
原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis,原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis,PBC)是一種慢性進(jìn)行性膽汁淤積性肝病,可能與遺傳背景和環(huán)境等因素相互作用所導(dǎo)致的異常自身免疫反應(yīng)有關(guān),部分患者可進(jìn)展為失代償期肝硬化[1]。約15%~25%PCB患者合并有甲狀腺疾病,或存在不同程度的甲狀腺功能異常。因此,2015年發(fā)布的《原發(fā)性膽汁性肝硬化(又名原發(fā)性膽汁性膽管炎)診斷和治療共識(shí)》建議在診斷PBC時(shí),均應(yīng)檢測甲狀腺功能并定期監(jiān)測[2]。相關(guān)研究提示不同疾病階段的PBC患者血清甲狀腺素水平均有不同程度的降低[3],但經(jīng)過熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)治療后大多數(shù)患者的臨床表現(xiàn)能得到一定程度的改善,但其血清甲狀腺素水平的變化情況如何尚少有報(bào)道。我們應(yīng)用UDCA治療165例PBC患者,觀察了療效及其血清甲狀腺激素水平的變化,現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。
1.1 對象選擇 2016年1月~2017年6月我院診治的PBC患者165例,女性145例,男性20例;年齡38~67歲,平均年齡為(46.7±9.2)歲。診斷符合2015年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、消化病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì)修訂的《原發(fā)性膽汁性肝硬化(又名原發(fā)性膽汁性膽管炎)診斷和治療共識(shí)》的標(biāo)準(zhǔn)[2]。經(jīng)腹部超聲、肝臟硬度測定、CT或磁共振檢查,診斷有肝硬化患者95例,其中男12例,女83例;年齡為(48.8±8.7)歲;Child A級35例,Child B級32例,Child C級28例。另PBC患者70例,男8例,女62例;年齡為(45.2±9.5)歲。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并甲狀腺相關(guān)疾?。虎谀I上腺疾病、垂體疾病和腎臟疾病;③惡性腫瘤;④年齡小于16歲;⑤嚴(yán)重的心、腦、肺功能不全;⑥妊娠及哺乳期婦女;⑦合并病毒性肝炎、酒精性肝病、藥物性肝損傷等其他肝病及重疊綜合征。另選在我院體檢的20例健康人作為對照,男3例,女17例;年齡41~60歲,平均年齡為(45.7±8.2)歲。膽管炎患者血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)或天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高者(大于 40 u/L)40例,合并高血壓12例,2型糖尿病8例,慢性阻塞性肺病3例,冠狀動(dòng)脈粥樣硬化2例,干燥綜合征7例;肝硬化患者ALT或AST升高者56例,合并高血壓16例,2型糖尿病10例,慢性阻塞性肺病4例,冠狀動(dòng)脈粥樣硬化3例,干燥綜合征10例。兩組患者轉(zhuǎn)氨酶升高和并發(fā)癥比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。
1.2 治療方法 給予所有患者UDCA膠囊(優(yōu)思弗,德國 Dr.Falk 藥廠)13~15 mg·kg-1·d-1口服,對伴有明顯瘙癢者,給予消膽胺對癥治療,對ALT或AST升高大于80 u/L者,給予甘草酸二胺或水飛薊素膠囊等護(hù)肝治療,對有肝硬化并發(fā)癥如腹水、低蛋白血癥、肝性腦病者,給予相應(yīng)的處理[4]。
1.3 檢測與檢查 所有患者入院后完善血、尿常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、自身抗體、腹部影像學(xué)檢查(腹部超聲、肝臟彈性測定、CT或磁共振檢查)、血清甲狀腺功能相關(guān)激素,包括 TT3、TT4、FT3、FT4和TSH等。治療后3月末,隨訪患者肝腎功能和血清甲狀腺功能相關(guān)激素。采用化學(xué)發(fā)光法檢測血清甲狀腺功能相關(guān)激素(i2000sr全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀,美國雅培公司)。使用OLYMPUS 5400全自動(dòng)生化分析儀檢測血清 ALT、AST、總膽紅素(TBIL)、堿性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)和白蛋白(Alb,上??迫A生物制品有限公司);使用日本Sys-ITIeX CA-7000全自動(dòng)血凝儀檢測凝血酶原時(shí)間(PT,配套試劑盒,SYSMEX公司,日本);采用 ELISA法檢測自身抗體(試劑盒購自德國歐蒙醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)診斷有限公司);使用Hivision Preirus彩色多普勒超聲診斷儀(日立公司,日本)行腹部超聲檢查;使用Fibroscan-502瞬時(shí)彈性掃描儀行肝臟硬度檢測(Echosens公司,法國);使用GE Light speed 16型多層螺旋CT機(jī)行腹部掃描(GE公司,美國);使用Siemens Trio Tim 3.0 T超導(dǎo)型MR掃描儀行腹部掃描(Siemens公司,德國)。
1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件包。對正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示,采用t檢驗(yàn)或方差分析,對偏態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)(四分位間距)表示,采用Mann-Whitney U檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料以百分比表示,采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確概率計(jì)算。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 兩組患者肝功能變化情況 在治療3個(gè)月末,兩組血肝功能指標(biāo)比較,除血清ALP和GGT外,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,表1)。
2.2 PBC患者與健康人血清甲狀腺激素水平的比較 治療前,兩組患者與健康人比,血清TT3、FT3、TT4和FT4水平均顯著下降(P<0.05),而血清TSH水平與健康人比,無顯著變化;在治療3個(gè)月末,膽管炎患者血清TT3、FT3、TT4和FT4水平較治療前明顯上升(P<0.05),與健康人比,差異已無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),而肝硬化患者血清甲狀腺激素水平無 明顯改善,仍顯著低于健康人(P<0.05,表2)。
表1 兩組肝功能指標(biāo)【(±s),M(IQR)】 比較
表1 兩組肝功能指標(biāo)【(±s),M(IQR)】 比較
與膽管炎組比,①P<0.05
例數(shù) ALT(u/L) AST(u/L) TBIL(μmol/L) ALP(u/L) GGT(u/L) ALB(g/L) PT(s)肝硬化 治療前 95 63.2(18.0~176.5)(22.3~162.4) 37.3±9.8 296.3(108.5~509.4)52.7172.0(80.5~423.0) 40.1±5.2 13.5±2.5治療后 95 28.2(16.0~68.2) (18.5~76.0) 23.4±7.3 92.6(45.2~210.2)①35.343.6(27.3~300.5)① 43.6±5.5 11.5±2.8膽管炎 治療前 70 55.0(17.6~192.3)(17.6~205.7) 58.8±10.8 456.5(275.0~1010.7)61.1413.8(103.7~978.3) 32.3±3.7 12.1±2.6治療后 70 31.5(16.0~78.9) (20.5~81.3) 25.7±10.2 143.3(32.6~567.3)35.368.7(36.2~335.2) 45.2±4.7 11.2±1.8
表2 三組血清甲狀腺激素水平(±s)比較
表2 三組血清甲狀腺激素水平(±s)比較
與健康人比,①P<0.05
例數(shù) TT3(nmol/L) FT3(pmol/L) TT4(nmol/L) FT4(pmol/L) TSH(mIU/L)健康人 20 2.5±0.5 4.7±0.8 115.7±31.6 13.8±4.1 3.3±0.6膽管炎 治療前 70 1.6±0.2① 3.2±0.4① 95.6±28.7① 10.3±3.6① 2.9±0.5治療后 70 2.4±0.6 4.5±0.8① 108.2±36.2 12.9±3.5 3.1±0.8肝硬化 治療前 95 1.1±0.2① 3.0±0.3① 88.2±26.7① 9.7±2.5① 2.9±0.7治療后 95 1.2±0.3① 3.4±0.4① 93.7±29.8① 9.9±3.1① 3.3±0.5
甲狀腺激素廣泛參與機(jī)體生長發(fā)育及物質(zhì)代謝,而肝臟是人體重要的物質(zhì)代謝及能量儲(chǔ)存器官,也是甲狀腺激素作用的靶器官,肝臟細(xì)胞表達(dá)甲狀腺激素受體和促甲狀腺激素受體[5]。甲狀腺疾病往往引起肝臟功能異常,部分肝臟疾病也伴隨甲狀腺疾病的發(fā)生[6,7]。有大量研究提示多種肝臟疾病如非酒精性脂肪性肝病、肝細(xì)胞癌、肝硬化等均有甲狀腺激素水平的改變[8,9]。在PBC患者中,約15%~25%患者合并有甲狀腺疾病[10]。有研究證實(shí)在不合并甲狀腺疾病的PBC患者多存在甲狀腺激素水平的異常改變[11],尤其是肝硬化期的PBC患者,其血清白蛋白低,營養(yǎng)狀況差,甲狀腺合成甲狀腺球蛋白低和攝入碘較少,加之甲狀腺結(jié)合球蛋白低,導(dǎo)致了患者甲狀腺相關(guān)激素缺乏。甲狀腺激素主要代謝場所也在肝臟,因此血清甲狀腺激素水平,尤其是T3和T4的變化在一定程度上反映了肝臟疾病患者的全身狀態(tài)、肝細(xì)胞損害和肝小葉纖維化程度[12],而這些激素水平往往與慢性肝病患者預(yù)后有關(guān)[13]。但目前關(guān)于經(jīng)UDCA治療的PBC患者血清甲狀腺激素的動(dòng)態(tài)變化特點(diǎn)尚缺乏相關(guān)報(bào)道。本研究結(jié)果提示與健康人比較,膽管炎和肝硬化患者血清TT3、FT3、TT4和FT3水平均顯著下降,但血清TSH水平降低不明顯,與國內(nèi)齊國海等報(bào)道結(jié)果基本相似[3]。鑒于甲狀腺激素水平的高低與肝功能損害程度密切相關(guān),動(dòng)態(tài)檢測血清甲狀腺激素水平對于監(jiān)測PBC病情進(jìn)展及評估患者預(yù)后具有重要的意義[14,15]。
對于PBC患者,無論是膽管炎期還是肝硬化期,臨床上往往采用UDCA作為基礎(chǔ)治療,并同時(shí)針對癥狀和并發(fā)癥開展治療[16,17]。本研究對入選的PBC患者均予以UDCA治療,在治療3個(gè)月后觀察,肝硬化和膽管炎患者肝功能均得到了有效的恢復(fù),治療后兩組血生物化學(xué)指標(biāo)都得到明顯改善,除ALP和GGT外,兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),提示以UDCA為基礎(chǔ)的治療方案對兩組PBC患者的治療療效良好。雖然兩組患者血生物化學(xué)指標(biāo)都得到了改善,但肝硬化患者血清TT3、FT3、TT4和FT3水平仍顯著低于健康對照,而膽管炎患者血清TT3、FT3、TT4和FT3水平較治療前有明顯改善,與健康對照比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),提示肝硬化期的PBC即使經(jīng)過治療,血生化學(xué)指標(biāo)改善,但其血清甲狀腺激素水平仍低于健康人水平。馬永華等[7]等研究證實(shí)肝硬化患者血清甲狀腺激素水平降低與肝纖維化嚴(yán)重程度密切相關(guān),在一定程度上反映肝硬化患者肝儲(chǔ)備功能情況。我們推測由于肝硬化期PBC患者肝臟組織受損程度嚴(yán)重,UDCA及保肝對癥治療可使其全身狀況及肝功能獲得一定的改善,但肝臟儲(chǔ)備功能改善有限,甲狀腺相關(guān)激素的代謝合成功能在短期內(nèi)仍難以恢復(fù)。而膽管炎階段的PBC患者由于肝臟受損程度及肝纖維化程度相對較輕,經(jīng)積極治療后,血清甲狀腺水平可得到較好的恢復(fù)[18]。Vincken S et al[19]研究提示血清甲狀腺激素水平與肝硬化嚴(yán)重程度及預(yù)后有關(guān),可作為肝硬化病情的監(jiān)測指標(biāo)。UDCA治療PBC患者臨床療效顯著,不僅可以很好地改善受試者臨床癥狀,還可以改善他們異常的肝功能指標(biāo),延緩疾病進(jìn)展,減少肝硬化的發(fā)生或進(jìn)展[20]。本研究結(jié)果提示血清甲狀腺激素水平可以反映膽管炎期PBC患者經(jīng)UDCA治療后肝功能改善情況,可作為監(jiān)測UDCA治療效果的參考指標(biāo)。因此,臨床上對未達(dá)到肝硬化階段的PBC患者,應(yīng)盡早采用UDCA方案積極治療原發(fā)病,改善肝功能,并監(jiān)測血清甲狀腺相關(guān)激素水平的變化,促進(jìn)患者全身功能的恢復(fù),以改善患者預(yù)后。但本研究觀察時(shí)間較短,未對肝硬化患者進(jìn)行肝功能分級分層觀察,即使對膽管炎患者,也可能存在選擇偏倚,觀察指標(biāo)較粗獷,未進(jìn)行肝組織學(xué)檢查,還不能確定短期治療就能獲得效益。對于甲狀腺功能的觀察也缺乏影像學(xué)檢查資料的支持,今后還需在多方面加強(qiáng)研究的科學(xué)性,以獲得更可靠和令人信服的結(jié)論。