吳 欣，郭楊志，杜霄壤，吳孟晉，朱 云，馮興中

中藥在我國被廣泛應(yīng)用，幾千年以來，中藥是中華民族治療各種疾病的手段之一。通常認(rèn)為中藥是天然的，安全有效，但臨床上也發(fā)現(xiàn)中藥誘導(dǎo)的肝損傷（herb-induced liver injury，HILI）病例并不少見。HILI也屬于藥物性肝損傷（DILI）的范疇[1]。由于缺乏特異性診斷標(biāo)志物，臨床上診斷HILI較為困難。我們總結(jié)分析了收治的75例HILI患者的臨床特征，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例資料 2015年1月～12月我科收治的HILI患者75例，男性27例，女性48例；年齡為5～65歲，平均年齡為（42.23±1.92）歲。根據(jù)2014年美國胃腸病學(xué)會(huì)推薦的DILI診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，即根據(jù)詳細(xì)的詢問用藥病史、血液生化檢驗(yàn)、肝膽影像學(xué)和肝組織病理學(xué)檢查，以因果關(guān)系評(píng)分（Roussel U-claf causality assessment method，RUCAM）標(biāo)準(zhǔn)等進(jìn)行排除性診斷，RUCAM量表分析：超過8分，高度可能；6～8 分，可能性大；3～5 分，可能；1～2 分，不太可能；等于或小于0分，除外。納入患者有明確的中藥應(yīng)用史，RUCAM評(píng)分＞3分。臨床分型標(biāo)準(zhǔn)[2]：59例肝細(xì)胞損傷型：R【（發(fā)病時(shí)ALT/正常值上限）/（發(fā)病時(shí)ALP/正常值上限）】 ≥5；11例膽汁淤積型：R＜2；5 例混合型：2≤R＜5。慢性化診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：肝功能異常時(shí)間持續(xù)6個(gè)月以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：住院時(shí)間少于1周；RUCAM評(píng)分＜3分，用藥史不明確或應(yīng)用西藥或中西藥聯(lián)合應(yīng)用或應(yīng)用保健品者，排除其他導(dǎo)致肝損傷的原因，如遺傳、代謝、病毒、酒精、自身免疫等。

1.2 研究方法 采用回顧性調(diào)查方法，收集患者一般情況、用藥史、臨床表現(xiàn)、凝血酶原時(shí)間（PT）、凝血酶原活動(dòng)度（PTA）和國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）等凝血功能指標(biāo)、白細(xì)胞總數(shù)（WBC）、中性粒細(xì)胞百分比（N）、嗜酸性粒細(xì)胞百分比（E）、紅細(xì)胞總數(shù)（RBC）、血紅蛋白（HGB）、血小板總數(shù)（PLT）等、血清白蛋白（ALB）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽紅素（TBIL）、堿性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、總膽汁酸（TBA）等肝功能指標(biāo)和尿素（BUN）、肌酐（Cr）、影像學(xué)檢查結(jié)果和RUCAM因果關(guān)系評(píng)分。進(jìn)行RUCAM評(píng)分時(shí)，在“藥物肝毒性已知情況”方面，中藥方劑中含有《中國藥典》（2010年版）記載的“有毒”并有肝毒性相關(guān)報(bào)道的中草藥類似于“在說明書中已注明肝毒性”，計(jì)2分；含有《中國藥典》（2010年版）未記載“有毒”，但有相關(guān)肝毒性報(bào)道的中草藥，類似于“曾有肝毒性報(bào)道，但未在說明書中注明”，計(jì)1分。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以（±s）表示，采用One-Way方差分析，組間差異比較采用最小顯著差異（LSD）法，對(duì)不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料，以 M（P25，P75）表示，采用 Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)。應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，P＜0.05被認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)疾病情況 本組納入的75例HILI患者基礎(chǔ)疾病見表1。

表1 75例患者基礎(chǔ)疾病情況（%）

2.2 導(dǎo)致HILI的可疑中藥成分 75例HILI患者中有36例患者有服用不明成分中藥史，在能提供中藥成分的39例患者中，健胃消食片和口炎清顆粒導(dǎo)致HILI各1例，以上兩種藥物未見HILI報(bào)道，其余按服中藥中所含可疑致病成分總結(jié)如表2，其中何首烏致HILI是最多的。

表2 75例患者應(yīng)用可疑中藥成分情況（%）

2.3 急性和慢性表現(xiàn)情況 在75例患者中，63例（84.0%）為急性起病，12例（16.0%）為慢性起病，各組急慢性表現(xiàn)見表3。

表3 急慢性HILI患者臨床分型情況（%）

2.4 臨床癥狀和體征情況 各組臨床表現(xiàn)、查體和肝臟影像學(xué)結(jié)果見表4。HILI中最為常見的癥狀依次為黃疸、乏力、納差、惡心、瘙癢、腹水，無癥狀者僅有3例，出現(xiàn)肝硬化者極少，僅見1例，雖各組中黃疸、乏力、納差常見，但相比較，并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），各組瘙癢發(fā)生率存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。

2.5 各組血常規(guī)、血生化和凝血功能指標(biāo)比較 見表5。

表4 臨床癥狀和體征情況（%）

表5 各組血常規(guī)、血生化和凝血功能指標(biāo)（±s）比較

表5 各組血常規(guī)、血生化和凝血功能指標(biāo)（±s）比較

與其他兩組比，①P＜0.05

膽汁淤積型（n=11）WBC（×109/L） 6.0±2.8 6.5±3.1 6.5±4.0 N（%） 54.5±11.4 60.9±13.5 52.4±12.8 E（%） 1.8±1.7 3.9±2.2① 1.7±1.1 RBC（×1012/L） 4.5±0.6 3.7±0.7 4.3±0.7 HGB（g/L） 135.3±19.1 116.4±17.6① 125.7±21.9 PLT（×109/L） 229.8±63.2 279.6±153.7 210.9±70.3 ALB（g/L） 36.5±4.4 36.8±4.1 35.3±6.4 TBIL（μmol/L） 148.0±127.0 150.8±102.6 128.8±76.2 INR 1.1±0.2 0.9±0.1 1.0±0.1 ALT（U/L） 623.4±450.2 84.4±57.4① 179.5±75.5 AST（U/L） 438.1±359.8 78.8±43.7① 357±349.3 ALP（U/L） 178.6±95.7 286.2±101.9① 189.9±67.9 GGT（U/L） 181.1±154.7 227±359.2① 173.5±134.9 TBA（μmol/L） 124.7±99.0 104.2±95.3① 142.9±109.4肝細(xì)胞損傷型（n=59）混合型（n=5）

2.6 預(yù)后情況 經(jīng)停用可疑致病藥物和常規(guī)護(hù)肝治療后，74例治愈出院，僅有1例轉(zhuǎn)為肝硬化。無1例患者發(fā)生肝衰竭或死亡。

3 討論

HILI也屬于藥物性肝損傷[1，2]。藥物性肝損傷與多數(shù)類型急性和慢性肝損傷類似。由于缺乏客觀和可靠的確診檢驗(yàn)，對(duì)藥物性肝損傷發(fā)病機(jī)制未能充分認(rèn)識(shí)[3]。本研究通過對(duì)75例臨床HILI患者臨床特征進(jìn)行分析，希望有助于增加對(duì)HILI的認(rèn)識(shí)。HILI是排除性診斷[2]，常需要除外病毒性、自身免疫性和代謝性等相關(guān)病因。在自身免疫性肝病診斷評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)中存在肝組織學(xué)檢查[4]，因此本研究收集的患者均是經(jīng)肝穿刺檢查診斷的，且除外其他病因?qū)е碌母喂δ墚惓Ｕ摺?/p>

肝臟在藥物代謝方面起了重要作用。理論上，多數(shù)藥物都能誘導(dǎo)藥物性肝損傷。由于有36例患者未能提供相關(guān)中藥成分，本研究根據(jù)相關(guān)肝毒性報(bào)道的中草藥，對(duì)39例患者中導(dǎo)致HILI的可疑中藥成分分析發(fā)現(xiàn)，何首烏所致肝損傷者比例最高。中醫(yī)認(rèn)為何首烏能補(bǔ)精益血，固精益腎，健筋骨，烏發(fā)，為滋補(bǔ)良藥，常用于治療婦科疾病、烏發(fā)和保健。因此，本研究發(fā)現(xiàn)以上三類病變居于中藥治療的基礎(chǔ)疾病的前五位之中。

肝細(xì)胞和膽管上皮細(xì)胞是HILI損傷的主要靶細(xì)胞[1]。基于受損靶細(xì)胞類型，HILI主要分為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型和混合型[2，6]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)HILI以肝細(xì)胞損傷型最為多見，混合型最少見，臨床上多以急性起病，極少出現(xiàn)慢性化，表明中藥導(dǎo)致的是肝細(xì)胞損傷。

對(duì)肝臟的損傷，不管是急性或慢性，最終會(huì)導(dǎo)致血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高[7，8]。肝細(xì)胞損傷型血清ALT和AST均大于正常值上限10倍以上，與膽汁淤積型和混合型組比，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但轉(zhuǎn)氨酶絕對(duì)值不能預(yù)測(cè)肝病的嚴(yán)重程度[9]，轉(zhuǎn)氨酶明顯升高者(大于參考值上限10倍）表明為急性肝損傷[7]。

BA在肝臟中合成，是膽汁的主要成分。肝細(xì)胞可分泌膽汁，隨后經(jīng)過膽管上皮細(xì)胞將膽汁運(yùn)送至十二指腸[10]。膽汁流減少可導(dǎo)致膽汁淤積，其特征是肝臟和血清BA水平升高[11]。已公認(rèn)循環(huán)血TBAs是檢測(cè)肝損傷的臨床標(biāo)志物，能反映肝臟正常排泄功能紊亂[12]。TBAs改變常是肝細(xì)胞損傷和/或肝膽損傷的指標(biāo)[12]。藥物可損傷肝細(xì)胞和膽管上皮細(xì)胞，導(dǎo)致膽汁淤積發(fā)生。因此，藥物性肝損傷也屬于膽汁淤積性肝病[13]。本研究中三組TBA均大于正常上限10倍以上，表明肝細(xì)胞和/或膽管上皮細(xì)胞受藥物損傷后形成了明顯的肝內(nèi)膽汁淤積。

血清ALP和GGT升高是膽汁淤積最具有特征性的早期表現(xiàn)[14]。在膽汁淤積時(shí)，血清ALP活性升高主要原因是由于肝臟合成增加，以及隨后釋放肝臟ALP至肝竇血流中所致[15]。血清ALP主要有三個(gè)來源：肝、骨和腸道[15]。在臨床實(shí)踐中，區(qū)分ALP升高的來源是通過聯(lián)合其他酶檢測(cè)來完成的。臨床常使用GGT證實(shí)ALP水平升高是肝源性的[16]。GGT是一種肝酶，位于多數(shù)細(xì)胞和器官組織的細(xì)胞膜上，但最常位于肝細(xì)胞上，臨床實(shí)踐中常規(guī)用于以輔助表明肝損傷[17]。血清GGT是存在膽管或肝臟損傷的一個(gè)敏感指標(biāo)[16]?？墒牵捎贕GT缺乏特異性而使用受限，因?yàn)樵S多非肝臟疾病可導(dǎo)致其升高，包括糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)、慢性阻塞性肺病和腎衰竭[16]。本研究中三組ALP和GGT均出現(xiàn)明顯升高，表明均是肝源性損傷。

膽紅素是網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)內(nèi)血紅蛋白的代謝產(chǎn)物。膽紅素的形成主要在肝臟和脾臟的網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞中[16]。因此，總膽紅素是肝臟代謝能力的檢驗(yàn)指標(biāo)。膽紅素升高不是膽汁淤積的標(biāo)志，其在肝細(xì)胞性肝損傷時(shí)也升高，不能用于區(qū)分這兩種損傷類型[9]。高膽紅素血癥是肝細(xì)胞性損傷和膽汁淤積性損傷的結(jié)果[8]。肝臟排泄功能喪失50%以上時(shí)，血液中結(jié)合性膽紅素水平才升高。因此，膽紅素水平是一個(gè)肝病嚴(yán)重性的標(biāo)志，是幾乎所有肝病預(yù)測(cè)評(píng)分的組成，包括Child-Pugh-Turcotte和終末期肝病模型評(píng)分[9]。DILI嚴(yán)重性指標(biāo)中也將膽紅素列入其中[6]。本研究三組中由于膽紅素水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，病情嚴(yán)重程度無顯著差異，在臨床表現(xiàn)方面也出現(xiàn)類似的表現(xiàn)，如黃疸、乏力、納差，除1人出現(xiàn)肝硬化外，肝功能均恢復(fù)正常。

肝臟是白蛋白和多數(shù)凝血因子合成的唯一器官。因此，白蛋白和凝血酶原時(shí)間是肝臟合成功能的真實(shí)標(biāo)志物[8]。由于血清白蛋白的半衰期長，約21天，血清白蛋白水平在急性肝病中并未受累，而凝血因子半衰期要比白蛋白短，PT/INR是急性病變時(shí)檢測(cè)肝臟合成功能的最佳的敏感指標(biāo)[8]。三組中都以急性病變?yōu)橹?，但白蛋白和INR均正常，表明肝臟合成功能未受影響。在肝細(xì)胞損傷時(shí)，可在無病原菌情況下出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，這種藥物誘導(dǎo)的肝損傷屬于一種無菌性炎癥[18，19]。由于是無菌性炎癥，因此三組在血常規(guī)指標(biāo)方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在臨床癥狀方面，混合型組中瘙癢與其他兩組比顯著多發(fā)，其癥狀類似于膽道梗阻，提示在臨床上，患者瘙癢癥狀明顯時(shí)，要考慮到混合型膽汁淤積的可能。

總之，我們通過對(duì)75例中藥誘導(dǎo)的肝損傷患者臨床特征的分析表明，肝細(xì)胞損傷型占多數(shù)，多數(shù)呈急性起病，臨床表現(xiàn)為黃疸、乏力、納差，轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平升高，各組中肝臟合成功能正常，病情嚴(yán)重程度相似。