張祎明，謝青貞，鐘方圓，夏旖，周小丹

(武漢大學人民醫(yī)院生殖醫(yī)學中心，湖北省輔助生殖與胚胎發(fā)育醫(yī)學臨床研究中心，武漢 430060)

卵巢過度刺激綜合征(OHSS)是促排卵治療引起的一種嚴重的醫(yī)源性并發(fā)癥，其發(fā)病率大約為20%～23%，中、重度OHSS發(fā)生率為3%～8%[1]。目前大多數(shù)研究致力于OHSS的預防和治療策略上，對OHSS后臨床妊娠結局的關注相對較少?，F(xiàn)有對助孕后妊娠合并OHSS患者的臨床結局的研究較少且結論不統(tǒng)一。本研究對2014年6月至2017年12月我院生殖中心行IVF/ICSI-ET助孕后發(fā)生中、重度OHSS的93個妊娠周期與同期行IVF/ICSI-ET助孕未發(fā)生OHSS的1 089個妊娠周期的臨床資料與妊娠結局進行回顧性分析，以期為IVF/ICSI-ET后妊娠合并中、重度OHSS患者的妊娠結局提供參考。

資料與方法

一、研究對象

回顧性分析2014年6月至2017年12月在我院行IVF/ICSI-ET助孕治療后發(fā)生OHSS的病例資料(93個周期)。研究組納入標準：鮮胚移植后確定生化妊娠并發(fā)生中重度OHSS需入院治療患者；排除標準：既往有不良妊娠史、高血壓病史、糖尿病史、解剖結構異常(如子宮畸形等)、外周血染色體異常、孕期行選擇性減胎術等。對照組為同期未發(fā)生OHSS的妊娠患者(1 089個周期)。

按照妊娠早期孕囊數(shù)目進一步分為OHSS單胎組(單胎妊娠合并OHSS周期，n=43)和OHSS雙胎組(雙胎妊娠合并OHSS周期，n=50)；對照組分為正常單胎組(正常單胎妊娠周期，n=738)和正常雙胎組(正常雙胎妊娠周期，n=351)。為比較OHSS嚴重程度對妊娠結局的影響將妊娠合并OHSS組患者分為中度OHSS組(單胎妊娠周期，n=29；雙胎妊娠周期，n=37)和重度OHSS組(單胎妊娠周期，n=14；雙胎妊娠周期，n=13)。

二、研究方法

1.促排卵方法：采用常規(guī)長方案、超長方案及拮抗劑方案促排。根據(jù)患者年齡、基礎性激素水平、體重指數(shù)(BMI)綜合評估確定促性腺激素(Gn)啟動量，根據(jù)卵泡發(fā)育情況及血清激素水平調整Gn量。當有兩個以上卵泡直徑≥17 mm或一個卵泡直徑≥18 mm時停用Gn及促性腺激素釋放激素(GnRH)，并于當晚注射人絨毛膜促性腺激素8 000～10 000 U HCG(雪蘭諾，瑞士)，34～36 h后經陰道超聲引導下取卵。經常規(guī)IVF或ICSI受精，培養(yǎng)3 d后選擇1～2個優(yōu)質胚胎(受精后44～46 h卵裂球≥6個，細胞大小均勻/略不均勻，形態(tài)規(guī)則/略不規(guī)則，碎片<20%)移植。移植后給予黃體酮(黃體酮注射液，浙江仙琚)40 mg/d肌注，聯(lián)合地屈孕酮片(達芙通，雅培，荷蘭)口服，10 mg/次，3次/d，行黃體支持治療。移植后12 d查血β-HCG >10 mU/ml確定生化妊娠，移植后30 d行陰道B超檢查，可見孕囊及原始心管搏動者確定臨床妊娠。

2.OHSS的診斷及治療：根據(jù)我國輔助生殖技術并發(fā)癥診斷及處理共識將OHSS分為輕、中、重三度[2]。根據(jù)患者病情酌情予以羥乙基淀粉、低分子右旋糖苷、白蛋白等靜脈滴注，監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能及電解質和出入量，若肝功能異常則予以護肝治療，凝血功能異常則予以小劑量阿司匹林預防血栓形成，少尿則在充分擴容的基礎上適當利尿。若患者出現(xiàn)嚴重胸、腹水影響呼吸或壓迫臨近臟器則在B超監(jiān)測定位下行腹腔或胸腔穿刺放液引流。

3.觀察指標：(1)患者基礎臨床資料，包括年齡、不孕年限、體重指數(shù)(BMI)、不孕原因；(2) 患者COH情況，包括基礎竇卵泡數(shù)(AFC)、Gn天數(shù)、Gn總量、HCG日E2水平、獲卵數(shù)；(3)患者臨床結局指標及計算方法，妊娠率=臨床妊娠周期數(shù)/總周期數(shù)×100%、異位妊娠率=異位妊娠周期數(shù)/總周期數(shù)×100%、多胎率=多胎妊娠周期數(shù)/總周期數(shù)×100%、流產率=流產周期數(shù)/總周期數(shù)×100%、剖宮產率=剖宮產周期數(shù)/分娩周期數(shù)×100%、周期分娩率=分娩周期數(shù)/總周期數(shù)×100%、早產率=<37周分娩周期數(shù)/分娩周期數(shù)×100%、分娩孕周、新生兒體重、低出生體重兒率=<2 500 g胎兒數(shù)/分娩胎兒數(shù)×100%、自然減胎率=發(fā)生自然減胎的周期數(shù)/總周期數(shù)×100%、產科并發(fā)癥(包括妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、妊娠期肝內膽汁淤積癥、宮內胎兒窘迫、羊水過多或過少、胎膜早破、胎盤早剝)發(fā)生率=發(fā)生并發(fā)癥周期數(shù)/分娩周期數(shù)×100%。

三、統(tǒng)計學分析

結 果

一、患者基礎資料及不孕因素比較

兩組患者平均年齡、BMI、不孕年限以及不孕因素差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(表1，2)。

表1 兩組間基礎資料比較(-±s)

表2 兩組間不孕因素比較[n(%)]

二、兩組間COH情況比較

兩組患者Gn天數(shù)、Gn總量差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；妊娠合并OHSS組患者的AFC、獲卵數(shù)、HCG日E2水平均顯著高于對照組(P<0.01)(表3)。

表3 兩組間COH情況比較(-±s)

注：與對照組比較，*P<0.01

三、各組妊娠結局比較

妊娠合并OHSS組雙胎妊娠率顯著高于對照組(P<0.05)；妊娠合并OHSS組內，OHSS單胎組與OHSS雙胎組的周期分娩率、流產率、剖宮產率、低出生體重兒率、產科并發(fā)癥發(fā)生率差異均無顯著性(P>0.05)；OHSS單胎組早產率顯著低于OHSS雙胎組，OHSS單胎組分娩孕周、新生兒出生體重顯著高于OHSS雙胎組(P<0.05)。

OHSS單胎組與正常單胎組比較，周期分娩率、異位妊娠率、流產率、剖宮產率、早產率、低出生體重兒率、產科并發(fā)癥發(fā)生率、分娩孕周、新生兒出生體重差異均無顯著性(P>0.05)。OHSS雙胎組與正常雙胎組比較，自然減胎率、流產率、剖宮產率、早產率、低出生體重兒率、產科并發(fā)癥率、分娩孕周、新生兒出生體重差異均無顯著性(P>0.05)。

正常單胎組與正常雙胎組比較，正常單胎組周期分娩率、剖宮產率、早產率、低出生體重兒率顯著低于正常雙胎組(P<0.05)；正常單胎組流產率、分娩孕周、新生兒出生體重顯著高于正常雙胎組(P<0.05)(表4)。

表4 各組臨床結局比較[(-±s)，n(%)]

注：與妊娠合并OHSS組比較，aP<0.05；與OHSS單胎組比較，bP<0.05；與正常單胎組比較，cP<0.05

四、中度與重度OHSS組臨床結局比較

中度單胎組與中度雙胎組、中度單胎組與重度單胎組、中度雙胎組與重度雙胎組、重度單胎組與重度雙胎組在周期分娩率、流產率、剖宮產率、早產率、低出生體重兒率、產科并發(fā)癥率差異均無顯著性(P>0.05)。

中度單胎組與重度單胎組、中度雙胎組與重度雙胎組的分娩孕周、新生兒出生體重差異均無顯著性(P>0.05)；中度單胎組的分娩孕周、新生兒出生體重均顯著高于中度雙胎組(P<0.05)；重度單胎組與重度雙胎組比較，分娩孕周差異無顯著性(P>0.05)，重度單胎組新生兒出生體重顯著高于重度雙胎組(P<0.05)(表5)。

表5 中、重度OHSS組臨床結局比較[(-±s)，n(%)]

注：與中度單胎組比較，*P<0.05；與重度單胎組比較，#P<0.05

討 論

OHSS是輔助生殖技術嚴重并發(fā)癥之一，典型的病理生理學改變包括小動脈擴張、毛細血管通透性增加，液體從血管內轉移到血管外，進入第三組織間隙。患者血液濃縮高凝、肝腎功能受損，嚴重者可形成血栓，危及生命[3]。血管內皮生長因子(VEGF)已經被確認為與OHSS發(fā)生相關[4-5]?，F(xiàn)普遍認為，HCG可以促進黃素化顆粒細胞表達VEGF[6]，進而導致血管通透性增加。此外，血管緊張素Ⅱ、白介素-6、白介素-8、色素上皮衍生因子等炎癥因子類血管活性物質也參與了OHSS的發(fā)生[7-8]，可以導致患者出現(xiàn)腹脹、胸悶、呼吸困難、少尿、肝功能受損等一系列臨床癥狀。晚發(fā)型OHSS患者由于妊娠后內源性HCG的持續(xù)刺激常導致患者病程較長、程度較重。而臨床治療用藥及穿刺抽吸胸腹水時患者常擔心會影響妊娠維持及胎兒健康。因此，對于中重度晚發(fā)型OHSS患者的妊娠結局一直是臨床醫(yī)師及患者較為關心的一個議題。

本研究結果顯示，無論是單胎妊娠或是雙胎妊娠合并OHSS與正常妊娠對照組相比，周期分娩率、流產率、剖宮產率、早產率、低出生體重兒率、產科并發(fā)癥發(fā)生率、分娩孕周、新生兒出生體重均無顯著差異，雙胎合并OHSS組自然減胎率與正常雙胎組相比亦無顯著差異(P>0.05)。相關研究也提示合并OHSS妊娠患者與未發(fā)生OHSS的妊娠患者相比，流產率、早產率、低出生體重兒率以及妊娠期及產科并發(fā)癥發(fā)生率無顯著差異[9-11]。但也有研究認為OHSS可能會增加不良臨床結局的風險。Abramov等[12]在1998年對以色列16個中心妊娠合并重度OHSS患者的臨床結局研究中發(fā)現(xiàn)，合并OHSS患者的流產率、早產率、低出生體重兒率、產前并發(fā)癥(妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、胎盤早剝)發(fā)生率均顯著高于正常IVF人群(P<0.05)。但該研究未將流產率與以色列國內同期未發(fā)生OHSS的IVF患者相比，而是將觀察指標直接與其他國家報道的數(shù)據(jù)進行比較。Raziel等[13]研究發(fā)現(xiàn)，妊娠合并重度OHSS患者流產率顯著高于無OHSS患者的流產率。Mathur等[14]則發(fā)現(xiàn)合并OHSS患者流產率和自然減胎率與對照組無統(tǒng)計學差異，本研究結果與其一致。但合并OHSS的患者新生兒平均出生體重顯著低于對照組。上述兩項研究均未考慮多胎妊娠對臨床結局的影響，正如Mathur[14]在研究中所述，OHSS患者低出生體重兒率和早產率較高可能和OHSS患者較高多胎妊娠率相關。而本研究分單/雙胎進行研究，排除了多胎的影響。但Haas等[15]同樣分單/雙胎進行了研究其研究結果則顯示僅在單胎妊娠合并OHSS組新生兒出生體重、早產率(<37 w)顯著低于非OHSS組，雙胎則無差異，單/雙胎合并OHSS妊娠并發(fā)癥發(fā)生率無差異。其研究結果與我們不同可能與對照組選取有關?？梢钥闯觯捎诩{入的人群、混雜因素的控制不同，目前尚未有統(tǒng)一的結論。

我們的研究結果顯示，無論是妊娠合并OHSS組或是對照組，雙胎妊娠早產率和低出生體重兒率均顯著高于單胎妊娠，分娩孕周則顯著低于單胎妊娠，且妊娠合并OHSS組中雙胎妊娠率顯著高于對照組。因此，雙胎妊娠不僅加重了妊娠結局風險，也增加了晚發(fā)型OHSS的發(fā)生風險。有研究指出，隨著妊娠囊數(shù)量的增加，發(fā)生晚發(fā)型OHSS的風險顯著增加[16]；同樣，Papanikolaou等[17]的研究也提示晚發(fā)型OHSS與妊娠特別是多胎妊娠緊密相關。因此，施行選擇性單胚胎移植可以減少多胎妊娠率從而降低晚發(fā)型OHSS的發(fā)生。美國婦產科學會與母胎醫(yī)學會明確指出，嬰兒及胎兒的發(fā)病率和死亡率隨宮內胎兒數(shù)的增加而增加[18]。有研究表明，雙胎妊娠與單胎妊娠相比，死胎的風險增加了近5倍，新生兒死亡的風險增加了7倍[19]，<32周前的雙胎妊娠早產兒較同胎齡單胎妊娠早產兒發(fā)生嚴重顱內出血和腦室周圍白質軟化的風險增加了2倍[20]。盡管目前國內大多中心采取的是移植2枚胚胎的策略，但其多胎發(fā)生率仍明顯高于自然妊娠。近期，徐蓓等[21]綜述了國內外行選擇性單胚移植現(xiàn)狀，認為選擇性單囊胚移植顯著降低了多胎妊娠率，且并不影響累計活產率，值得推廣。

本研究尚存在一定的不足，包括：納入研究的樣本量相對較小，未納入早發(fā)型OHSS，僅在分娩后對患者進行了隨訪，妊娠期間患者所接受的可能影響臨床結局的其他治療和服用藥物未能詳盡記錄。但本研究分單/雙胎對臨床結局進行了分析，合并OHSS組患者與對照組患者在年齡、BMI、不孕年限、以及因PCOS性不孕這些可能影響臨床結局的基本特征方面具有可比性，一定程度上增加了本研究結果的可信性。

綜上所述，本研究結果提示，妊娠合并OHSS未增加IVF助孕周期的不良妊娠結局，但IVF助孕后雙胎妊娠較單胎妊娠有更高的早產率、更低的出生體重，應提倡施行選擇性單胚胎移植以降低多胎率。未來需要更多中心更大樣本嚴格控制混淆因素的研究以及循證醫(yī)學的證據(jù)來明確妊娠合并OHSS對臨床結局的影響。