高 蕓， 吳 萍， 周宇潔

(1. 同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院營(yíng)養(yǎng)科，上海 200065； 2. 上海中醫(yī)藥大學(xué)食品衛(wèi)生與營(yíng)養(yǎng)學(xué)系，上海 201210)

糖尿病(diabetes mellitus, DM)是一種代謝疾病，其特征在于由各種原因引起的慢性高血糖癥。隨著生活水平的提高、生活習(xí)慣的改變，DM的發(fā)病率逐年增高，各種慢性并發(fā)癥逐漸增多，糖尿病血管病的發(fā)病率在DM患者中更高。其主要與脂代謝異常、高血壓，胰島素抵抗或高胰島素血癥有關(guān)，可引起大血管并發(fā)癥(腦血管并發(fā)癥，外周血管并發(fā)癥，缺血性心臟病)和微血管并發(fā)癥(糖尿病視網(wǎng)膜病變，糖尿病周?chē)窠?jīng)病變，糖尿病腎病[1])，是T2DM患者發(fā)病率和死亡率增加的主要原因。目前，維生素與慢性病的關(guān)系備受關(guān)注，脂溶性維生素在細(xì)胞、組織的生長(zhǎng)過(guò)程中至關(guān)重要。越來(lái)越多的證據(jù)表明，維生素缺乏與許多慢性疾病如糖尿病、心腦血管疾病及癌癥等有密切關(guān)系[2]。脂溶性維生素A、D、E(Vit
A、D、E)通過(guò)減少氧化應(yīng)激、蛋白質(zhì)糖基化、胰島素抵抗及改善B細(xì)胞功能對(duì)影響DM發(fā)病起關(guān)鍵作用。然而，目前國(guó)內(nèi)外對(duì)脂溶性Vit
A、D、E與T2DM血管并發(fā)癥和相關(guān)營(yíng)養(yǎng)代謝指標(biāo)的研究很少見(jiàn)。血清25-羥維生素D[25-hydroxyvitamin D, 25(OH)D]在血中含量相對(duì)較高，半衰期長(zhǎng)達(dá)2周，目前臨床上普遍接受通過(guò)測(cè)定25(OH)D來(lái)反映人體中VitD的水平，因此，本研究擬對(duì)T2DM患者的Vit
A、D、E水平與其血管并發(fā)癥及相關(guān)營(yíng)養(yǎng)代謝指標(biāo)關(guān)系進(jìn)行比較分析，希望為早期診斷和預(yù)防T2DM血管并發(fā)癥提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機(jī)選取2018年1月—2018年8月入住同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院內(nèi)分泌科200例DM患者，年齡52～90歲，平均(70.625±9.44)歲。其中男性108例，女性92例，男女比例1.17∶1。

納入標(biāo)準(zhǔn)： T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)為“中國(guó)2型糖尿病防治指南(2017年版)”[3]，不包括1型糖尿病和特殊類(lèi)型糖尿病。根據(jù)是否伴有血管并發(fā)癥分為： 單純糖尿病組(A組，65例)；糖尿病大血管并發(fā)癥組(B組，70例)： 包括腦血管并發(fā)癥、缺血性心臟病、周?chē)懿l(fā)癥；糖尿病微血管并發(fā)癥組(C組，65例)： 包括糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy, DR)、糖尿病周?chē)窠?jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy, DPN)、糖尿病腎病(diabetic nephropathy, DN)。

排除標(biāo)準(zhǔn)： (1) 患有精神類(lèi)疾病，不能配合調(diào)查及治療者。(2) 急性感染，創(chuàng)傷或其他壓力引起的臨時(shí)血糖升高。(3) 近期使用激素、既往或正在服用Vit
A、D、E補(bǔ)充治療的情況。

1.2 方法

1.2.1 一般情況 調(diào)查并記錄患者姓名，住院號(hào)，性別，年齡，民族，籍貫，生活習(xí)慣(飲茶、飲咖啡、吸煙、飲酒)等。判斷標(biāo)準(zhǔn)： 飲茶，平均每日>200mL；飲咖啡，平均每日>200mL；吸煙，每天吸煙超過(guò)10支，連續(xù)吸煙超過(guò)5年；飲酒： 平均每周酒精>20g。測(cè)量并記錄患者身高、體質(zhì)量、腰圍、臀圍，并計(jì)算患者的BMI、腰臀比(waist-to-hip ratio, WHR)。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)測(cè)量 采樣要求： 所有患者禁食12h，清晨空腹靜脈采血6mL。1 500×g離心10min，30min內(nèi)分離血清。

指標(biāo)測(cè)定： TP、ALB及PA、HDL、LDL均采用Beckman AU5800生化分析儀(美國(guó)Beckman Coulter公司)測(cè)定；TC、TG采用Beckman AU2700全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定。FPG采用Beckman AU5800全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定。糖化血紅蛋白(HbA1c)經(jīng)TOSOH HLC-723G8糖化血紅蛋白分析儀(日本東曹株式會(huì)社)測(cè)定。Vit
A、D、E經(jīng)維生素檢測(cè)器LK3000VI(天津蘭彪電子科技發(fā)展有限公司，天津)測(cè)定。Vit A測(cè)定的參考范圍： 0.52～2.20μmol/L，采用電化學(xué)法檢測(cè)。Vit D[25(OH)D]測(cè)定的參考范圍： ≥75nmol/L，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)。VitE測(cè)定的參考范圍： 10～15μg/mL，采用電化學(xué)法檢測(cè)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 3組患者一般情況比較

3組患者的年齡，性別及生活習(xí)慣(飲茶、飲咖啡、吸煙、飲酒)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 3組患者一般情況比較

2.2 3組患者實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較

3組患者的TC、TG、HDL、LDL、FPG比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。BMI、WHR、TP、ALB、PA、HbA1c、Hcy比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 3組患者實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較

*P<0.05

2.3 3組患者VitA、E、25(OH)D水平比較

3組患者的血清25(OH)D水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；Vit A及Vit E水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

表3 3組患者血清VitA、E、25(OH)D水平比較

2.4 DM患者血清VitA、E、25(OH)D水平與各實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)相關(guān)性分析

DM患者血清 25(OH)D水平與TP、ALB、HDL呈正相關(guān)(r=0.028，P<0.05；r=0.275，P<0.05；r=0.155，P<0.05)；與TC、TG、LDL、FPG呈負(fù)相關(guān)(r=-0.178，P<0.05；r=-0.179，P<0.05；r=-0.184，P<0.05；r=-0.165，P<0.05)，其余均無(wú)相關(guān)性(P>0.05)，見(jiàn)表4。

表4 DM患者VitA、E、25(OH)D水平與實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)相關(guān)性分析

*P<0.05

3 討 論

DM已成為一個(gè)主要的公共衛(wèi)生問(wèn)題，而新的數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)成人DM的患病率已飆升至11.6%[4]。因?yàn)镈M患者長(zhǎng)期處于高血糖狀態(tài)，會(huì)引起全身組織的慢性器質(zhì)性損傷和功能紊亂。導(dǎo)致微血管壁發(fā)生重構(gòu)、透明樣變性，如合并脂質(zhì)代謝障礙，將進(jìn)一步導(dǎo)致血管壁上的脂質(zhì)沉積[5]，形成一系列并發(fā)癥，包括糖尿病大血管病、微血管病和神經(jīng)病變。DM血管并發(fā)癥是老年DM患者傷殘和死亡的主要原因[3]。其中DN和DR等微血管病變較為多見(jiàn)。

Vit D是體內(nèi)必需的脂溶性維生素，經(jīng)肝由羥化酶逐步羥化為25(OH)D，是目前國(guó)際上公認(rèn)的評(píng)價(jià)Vit D營(yíng)養(yǎng)狀況的“金指標(biāo)”[6]。研究表明，Vit D 對(duì)胰島β細(xì)胞具有保護(hù)作用，有助于維持胰島素的正常分泌，改善糖尿病患者血糖。Vit D營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的判定標(biāo)準(zhǔn)： 25(OH)D<50nmol/L為Vit D缺乏[7]。本研究組前期研究發(fā)現(xiàn)T2DM患者存在Vit D 缺乏，且DN患者缺乏程度更嚴(yán)重[8]。在本研究中，單純糖尿病患者25(OH)D水平[(35.89±14.80) nmol/L]及血管并發(fā)癥患者25(OH)D水平[(29.46±14.23) nmol/L]均明顯低于50nmol/L，這表明T2DM血管并發(fā)癥患者中Vit D水平普遍低下，其中Vit D缺乏占84.4%。而T2DM患者中普遍存在Vit D缺乏，這在郝帥等[9]的研究中已證實(shí)。血管并發(fā)癥患者Vit D缺乏的發(fā)生率明顯高于單純DM患者，這一結(jié)果表明低25(OH)D水平可能與DM血管疾病發(fā)病有關(guān)。

高血糖能夠使蛋白質(zhì)發(fā)生糖化，糖基化終末產(chǎn)物對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞以及功能造成嚴(yán)重的損害，促進(jìn)血管并發(fā)癥的發(fā)生。在本研究中，T2DM患者25(OH)D 水平與FPG呈負(fù)相關(guān)，提示隨著25(OH)D 的降低，F(xiàn)PG有升高的趨勢(shì)，F(xiàn)PG是引發(fā)T2DM患者血管并發(fā)癥的關(guān)鍵因素，25(OH)D的高水平對(duì)T2DM有保護(hù)作用。這一結(jié)果表明T2DM患者Vit D缺乏與血糖水平有關(guān)，而Vit D是葡萄糖刺激胰島素分泌以及維持正常糖耐量的必需物質(zhì)，Vit D缺乏會(huì)削弱糖負(fù)荷后引起的胰島素釋放，可能導(dǎo)致長(zhǎng)期血糖控制不佳及胰島功能下降，并且增加了糖調(diào)節(jié)異常和T2DM的患病風(fēng)險(xiǎn)及血管病變的發(fā)生率，這在李艷等[10]和孫振杰等[11]的研究中已證實(shí)。Vit D缺乏與血糖水平有關(guān)，故T2DM患者需要補(bǔ)充Vit D，可以通過(guò)增加陽(yáng)光的照射或服用Vit D類(lèi)似物適量補(bǔ)充，從而維持血糖的平穩(wěn)。

Vit D能夠直接激活過(guò)氧化酶增殖物，并通過(guò)改善胰島素抵抗起到調(diào)節(jié)血脂代謝作用。血脂異常的T2DM患者很常見(jiàn)，25(OH)D缺乏與血脂異常密切相關(guān)，但關(guān)于血脂的哪些成分相關(guān)仍然沒(méi)有一致的結(jié)論。近年來(lái)，國(guó)外學(xué)者對(duì)Vit D與脂質(zhì)代謝的關(guān)系進(jìn)行了一系列討論： Chaudhuri等[12]在無(wú)癥狀的印第安人受試者的橫斷面研究中報(bào)道，25(OH)D缺乏與TC，TG和LDL升高有關(guān)；傅曉敏等[13]針對(duì)T2DM老年男性患者的Vit D水平的研究發(fā)現(xiàn)25(OH)D與TG呈負(fù)相關(guān)，TG是影響Vit D的獨(dú)立相關(guān)因素。Garcia-Bailo等[14]發(fā)現(xiàn)加拿大人群血清25(OH)D水平與TG、TC、LDL-C呈明顯的負(fù)相關(guān)。曾瑞翔等[15]發(fā)現(xiàn)中老年T2DM患者血清25(OH)D水平與TC、TG、LDL-C水平呈負(fù)相關(guān)，與HDL-C水平無(wú)相關(guān)性。在本研究中，T2DM血管并發(fā)癥患者TG、TC、LDL的水平高于單純性T2DM患者，且與25(OH)D水平呈負(fù)相關(guān)。T2DM血管并發(fā)癥患者中HDL的水平低于單純性T2DM患者，并與25(OH)D 呈正相關(guān)，這與國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果一致。Vit D可增加脂肪細(xì)胞中鈣離子水平，提升脂肪酸合成酶的活性，促進(jìn)脂肪細(xì)胞的儲(chǔ)脂作用，低Vit D水平會(huì)影響脂肪代謝，可能使T2DM患者血管并發(fā)癥的發(fā)生增加。本研究結(jié)果提示低水平的25(OH)D與血脂異常獨(dú)立相關(guān)，因此，Vit D缺乏會(huì)危害T2DM患者，使其盡早發(fā)生血管疾病。但關(guān)于Vit D補(bǔ)充劑對(duì)減少血脂異常的影響，仍需要進(jìn)一步研究加以確認(rèn)。

Vit
A、E是維持正常新陳代謝和功能所必需的脂溶性維生素，目前維生素水平對(duì)DM和慢性并發(fā)癥的影響已得到認(rèn)可[16]。T2DM患者常伴有Vit
A、E缺乏癥，Vit A和Vit E在維持體內(nèi)氧化，清除氧自由基和平衡氧化功能方面發(fā)揮著重要作用。在亞洲發(fā)展中國(guó)家和美國(guó)的低收入群體中，糖尿病的發(fā)病率逐年增加，Vit A水平不足。作為體內(nèi)最強(qiáng)的抗氧化劑之一，Vit E可以通過(guò)清除自由基和增強(qiáng)抗氧化酶如谷胱甘肽過(guò)氧化物酶的活性來(lái)提高身體對(duì)胰島素的敏感性。避免LDL氧化修飾為氧化型LDL(oxidized Low density lipoprotein, Ox-LDL)，并可防治生物膜脂質(zhì)過(guò)氧化損傷；通過(guò)促進(jìn)前列腺素合成、抑制血栓素生成等，改善機(jī)體血液的高凝狀態(tài)，有利于控制血糖，改善大血管及微血管病變[17]。雖然有文獻(xiàn)認(rèn)為Vit
A、E對(duì)T2DM血管并發(fā)癥有積極作用，然而，本研究的結(jié)果顯示，Vit
A、E水平與T2DM血管并發(fā)癥的進(jìn)展之間沒(méi)有相關(guān)性(P>0.05)，這可能是由于本研究樣本數(shù)有限。

本研究具有一定的局限性： (1) 由于住院患者病情較重，因此單純DM患者較少，分組不均。(2) 由 于調(diào)查對(duì)象是住院DM患者，因此缺乏正常對(duì)照組數(shù)據(jù)。本研究組后續(xù)將進(jìn)一步增加樣本量深入這方面的研究，以明確Vit
A、E是否對(duì)DM血管病變有積極作用及其具體的作用機(jī)制。

總之，本研究旨在對(duì)DM患者血管并發(fā)癥與脂溶性維生素及營(yíng)養(yǎng)代謝指標(biāo)的關(guān)系的規(guī)律進(jìn)行探索，以期對(duì)臨床對(duì)照研究給予一定的幫助，從而進(jìn)一步研究Vit
A、D、E在T2DM和T2DM血管并發(fā)癥發(fā)病機(jī)制、發(fā)展和治療中的作用。