呂洋波， 潘 新， 胡小露， 許 沖， 徐亞偉，徐大春

(1. 同濟大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，上海 200072; 2. 同濟大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院老年病科，上海 200072； 3. 上海市寶山區(qū)羅店醫(yī)院心內(nèi)科，上海 201908)

心力衰竭(心衰)是各種心臟疾病的嚴(yán)重表現(xiàn)或晚期階段，死亡率和再住院率居高不下[1]。流行病學(xué)研究顯示，射血分?jǐn)?shù)保留的心衰(heart failure with preserved ejection fraction， HFpEF)占心衰患者的40%～70%，且相對射血分?jǐn)?shù)下降的心衰(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)有逐年增加趨勢[2]。低鈉血癥是HFrEF死亡及再住院率的重要的預(yù)測因子，但對于HFpEF缺乏證據(jù)[3]。目前，國內(nèi)缺乏對于低鈉血癥與HFpEF預(yù)后的臨床研究。為此，本研究通過注冊名為“DRAGON-HF(NCT03727828)”的前瞻性臨床研究，入選單一心臟中心住院心衰患者，探索低鈉血癥的臨床特點及其對射血分?jǐn)?shù)保留類型心衰患者預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

共收集2017年7月—2018年12月在同濟大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院心內(nèi)科病房診斷為心衰的患者672例。入選標(biāo)準(zhǔn)： (1) 年齡≥18歲；(2) HFpEF定義為住院心臟彩超提示左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)值≥50%，且NT-proBNP>300pg/mL；(3) 慢性心衰以Framingham標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)，按紐約心臟病學(xué)會(NYHA)標(biāo)準(zhǔn)將心功能分為Ⅱ～Ⅳ級。排除標(biāo)準(zhǔn)： (1) 入院時無血鈉值者；(2) 入院時伴有嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染、近期手術(shù)；(3) 嚴(yán)重肝腎功能不全及其他系統(tǒng)嚴(yán)重發(fā)病。

1.2 研究方法

以患者入院時血清Na+<135mmol/L定義為低鈉血癥，并據(jù)此將入院心衰患者分為低鈉血癥組及非低鈉血癥組。統(tǒng)計低鈉血癥的發(fā)生率。收集兩組人群的一般資料、疾病史、重要實驗室檢查結(jié)果、心臟彩超參數(shù)、臨床用藥情況，比較兩組之間的差異性，并通過邏輯回歸分析低鈉血癥的相關(guān)性因素，通過生存分析評估低鈉血癥在單因素及多因素層面對臨床預(yù)后的影響。主要終點為出院后死亡率及再住院率。存活患者隨訪6～24個月或至其死亡。相關(guān)終點事件記錄來自電話隨訪或病歷系統(tǒng)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 基線數(shù)據(jù)特征

本研究共錄入318例(占所有心衰比例為47%)HFpEF患者，平均年齡(73.61±11.04)歲，男性占比53.1%；血清鈉濃度127～152mmol/L，平均(141.36±4.32)mmol/L，中位數(shù)142mmol/L。低鈉血癥(Na+<135mmol/L)患者共32例(10.06%)，按是否低鈉血癥分組的基線數(shù)據(jù)見表1。結(jié)果可見兩組數(shù)據(jù)在性別、年齡、BMI、eGFR、病史及用藥比例無明顯區(qū)別；低鈉血癥組具有更低的收縮壓、更高的血清總膽紅素及NT-proBNP，心功能Ⅳ級患者比例更高。

表1 不同血清鈉濃度分組的基線數(shù)據(jù)特征

1mmHg=0.133kPa

2.2 低鈉血癥的相關(guān)因素分析

平均隨訪23±3.65個月，共32例發(fā)生死亡(10.1%)。低鈉血癥組的全因死亡率及再住院率均明顯高于非低鈉血癥組(分別為21.9%vs8.7%，75%vs21.7%，P均<0.05)；單因素Logistic回歸分析NYHA心功能4級、收縮壓、結(jié)合膽紅素及總膽紅素、四分位轉(zhuǎn)化的BNP水平與低鈉血癥明顯相關(guān)，多因素Logistic回歸分析提示則提示NYHA心功能4級、收縮壓下降、結(jié)合膽紅素增高及β受體阻滯劑的應(yīng)用與低鈉血癥明顯相關(guān)(表2)。

表2 低鈉血癥的預(yù)測因子

2.3 Kaplan-Meler生存分析

Kaplan-Meler生存分析提示低鈉血癥組較正常組，無論是出院早期及較長時間后，均具有更高的全因死亡率及再入院率(Breslow及Log Rank比較P≤0.01)，見圖1及圖2。同時KM生存分析發(fā)現(xiàn)入院時NT-proBNP水平、NYHA分級、是否服用螺內(nèi)酯與預(yù)后也具有顯著相關(guān)性(P<0.05)。

圖1 Kaplan-Meier生存曲線分析低鈉血癥 與HFpEF全因死亡率的關(guān)系Fig.1 Kaplan-Meier survival curve analysis of the relationship between hyponatremia and all-cause mortality in HFpEF patients

圖2 Kaplan-Meier生存曲線分析低鈉血癥 與HFpEF再入院率的關(guān)系Fig.2 Kaplan-Meier survival curve analysis of the relationship between hyponatremia and readmission rate in HFpEF patients

2.4 Cox比例風(fēng)險回歸模型生存分析

通過多因素Cox比例風(fēng)險回歸模型分析全因死亡的相關(guān)因素，結(jié)果提示入院時合并低鈉血癥是HFpEF存活出院患者全因死亡率獨立預(yù)測因素(HR=2.874,95%CI： 1.24～6.65，P=0.014)，在校正協(xié)變量NT-proBNP、NYHA分級、螺內(nèi)酯用藥后，上述結(jié)果仍成立(HR=2.55,95%CI： 1.10～5.91，P=0.03)，見表3。

表3 Cox比例風(fēng)險回歸模型分析結(jié)果

3 討 論

本前瞻性單中心研究發(fā)現(xiàn)低鈉血癥是HFpEF住院患者較為常見的一種并發(fā)癥，同時血清Na+濃度與HFpEF患者的預(yù)后具有顯著的相關(guān)性。隨訪發(fā)現(xiàn)入院時低鈉血癥者總死亡率和再住院率較非低鈉血癥者均明顯增高。這一結(jié)論與許多研究結(jié)論相似[4-5]。在基線水平，通過回歸分析，低鈉血癥患者入院收縮壓水平更低，并具有更高的血清總膽紅素及結(jié)合膽紅素水平等特點。其中，嚴(yán)重的心功能不全(NYHA Ⅳ級)是低鈉血癥較為顯著的危險因素(HR=15,95%CI： 3.76～59.79，P<0.001),這可能是由于嚴(yán)重心衰患者往往使用更大劑量的袢利尿劑，同時容易合并納差，最終容易導(dǎo)致攝入不足同時排泄增加所致[5]。

既往研究表明，HFpEF患者多見于老年女性，且通常伴有多種并發(fā)癥[6-7]。其中，低鈉血癥在HFpEF患者中較常見。本研究所有心衰患者低鈉血癥發(fā)病率約為11.5%，這一結(jié)果低于早期研究(20%～30%)，如OPTIME-CHF(27%)[4]、ACTIV-in-CHF(21%)[8]。這可能與本研究所入選的患者中缺血性心肌病比例較高相關(guān)，因為這類患者往往袢利尿劑使用比例較低。但HFpEF患者中低鈉血癥仍然達(dá)到10%，與其他大型研究結(jié)果相似[9]。上述數(shù)據(jù)表明，HFpEF相對其他類型心衰患者，具有更多的并發(fā)癥，其中低鈉血癥可能更為常見，將來應(yīng)進一步擴大樣本量進行論證。

低鈉血癥為何能增加心衰患者的再入院率及全因死亡率，可能與多種因素相關(guān)。(1) 心衰發(fā)病機制與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活密切相關(guān)，而低鈉血癥可直接激活交感神經(jīng)系統(tǒng)以及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)并增加精氨酸加壓素的釋放[10]。這一結(jié)果會導(dǎo)致心率增快、血管收縮，并且因腎臟集合管對水的重吸收導(dǎo)致容量負(fù)荷增加。這些代償機制早期糾正失血和低心輸出量；但是，持續(xù)激活則可通過多種生物學(xué)機制導(dǎo)致心力衰竭惡化，包括增加后負(fù)荷和心肌耗氧量，以及促進心肌細(xì)胞丟失和纖維化[11]。(2) 心衰的嚴(yán)重程度可用NT-proBNP反映，而BNP可作用于腎臟，抑制腎素及醛固酮的釋放，增加尿鈉的排泄，容易導(dǎo)致低鈉血癥[12]。上述研究分析表明低鈉血癥參與了心衰的病理生理進程，可反映心衰的嚴(yán)重程度，但血清Na+濃度是否可作為心衰治療的干預(yù)因素，則有待進一步探索。部分研究按血清鈉數(shù)值的不同區(qū)間進行隊列研究，發(fā)現(xiàn)血清鈉濃度與心衰患者死亡率呈U型相關(guān)，即低鈉血癥及高鈉血癥均預(yù)示更高的死亡率[13]。多個研究也證實新型保鈉利尿劑托伐普坦雖然減輕了容量負(fù)荷，改善了心衰患者癥狀，但卻不減少全因死亡率[14]。因此，本研究認(rèn)為低鈉血癥參與了心衰的發(fā)展過程，可作為HFpEF不良預(yù)后的獨立預(yù)測因子，但是單純糾正低鈉血癥并不能改善心衰患者的預(yù)后。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)低鈉血癥是HFpEF的一種常見并發(fā)癥，同時也是其預(yù)后的獨立的危險因素，且相對其他新型預(yù)測因子[15],測定方便，費用低廉，可作為重要的參考因素，指導(dǎo)臨床醫(yī)師識別高危HFpEF患者，并進行提前干預(yù)，具有重要意義。