劉 琰，楊 芳，李雪梅，唐 瑜，袁 雪

(四川省南充市中心醫(yī)院ICU，四川 南充 637000)

急性重癥胰腺炎(sever acute pancreatitis，SAP)是一種常見且嚴重的急腹癥，占急性胰腺炎10%～20%，患者因伴全身性炎癥反應(yīng)激活、多器官功能障礙等，其治療較為棘手，病死率可高達10%～30%[1]。生長抑素能通過抑制胰腺內(nèi)外分泌、抑制炎性介質(zhì)釋放等途徑對胰腺細胞有保護作用，在SAP治療中有重要應(yīng)用[2]。腸道黏膜屏障功能受損、腸道內(nèi)菌群及內(nèi)毒素移位在SAP發(fā)生、發(fā)展中起主導(dǎo)作用，保護腸道功能、預(yù)防腸源性感染在SAP治療中備受重視[3]。丙氨酰-谷氨酰胺進入機體后能分解成丙氨酸、谷氨酰胺，能為腸黏膜細胞提供氮源、能量，促進腸黏膜修復(fù)及屏障功能恢復(fù)，有利于調(diào)節(jié)免疫功能、細胞因子水平等，是腸外營養(yǎng)的重要部分，目前在多種疾病營養(yǎng)支持治療中有重要應(yīng)用[4，5]。本研究將丙氨酰-谷氨酰胺聯(lián)合生長抑素用于SAP患者治療，在緩解患者癥狀、促進腸道功能恢復(fù)等方面取得了較好的應(yīng)用效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2016年1月至2017年12月本院收治的238例SAP患者。納入標準：符合指南中重癥急性胰腺炎診斷標準[6]，經(jīng)血清學(xué)、影像學(xué)檢查確診，年齡18～75歲，發(fā)病24 h內(nèi)入院，住院時間≥10 d，治療依從性良好，患者或家屬簽署知情同意，臨床資料完善。排除標準：入院時合并胰腺壞死、嚴重感染等并發(fā)癥，有手術(shù)治療指征，慢性胰腺炎急性發(fā)作，合并惡性腫瘤、嚴重肝腎功能不全、免疫系統(tǒng)疾病、腸道梗阻、精神障礙等，中途轉(zhuǎn)院或放棄治療，臨床資料不完整。根據(jù)治療方式不同分為觀察組102例與對照組136例，建立二元Logistic回歸傾向性得分模型后，進行1∶1匹配，經(jīng)傾向性匹配評分，得到50對一般資料無統(tǒng)計學(xué)差異患者，其中觀察組男32例，女18例，年齡37～71歲[(48.64±10.32)歲]，體重指數(shù)(BMI)(24.36±2.74)kg/m2，改良CT嚴重指數(shù)評分(MCTST)(6.24±1.42)分，急性生理與慢性健康評分II(APACHE II評分)(18.08±2.16)分，發(fā)病誘因：膽源性26例，暴飲暴食9例，高血脂癥8例，酒精性7例；對照組男34例，女16例，年齡33～72歲[(47.72±14.36)歲]，BMI(24.18±2.66)kg/m2，MCTST評分(6.06±1.54)分，APACHE II評分(17.96±2.24)分，發(fā)病誘因：膽源性23例，暴飲暴食10例，高血脂癥12例，酒精性5例；兩組以上資料具有均衡性，可進行比較。

1.2 方法患者入院后常規(guī)禁食，給予早期液體復(fù)蘇，糾正水電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂，進行護肝、護胃等臟器功能支持治療，存在腹脹者予以胃腸減壓；發(fā)病初期給予腸外營養(yǎng)，胃腸動力能耐受后盡早實行腸內(nèi)營養(yǎng)；膽源性患者預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物；同時持續(xù)監(jiān)測生命體征，根據(jù)情況給予氧氣吸入、止痛等處理。對照組在上述常規(guī)綜合治療基礎(chǔ)上，給予生長抑素(商品名：思他寧，生產(chǎn)企業(yè)Laboratoires Serono S.A.，批準文號H20020125)，250 μg+250 ml 5%葡萄糖溶液靜滴，1 h滴完，1次/天；觀察組在對照組之上，給予丙氨酰-谷氨酰胺注射液(辰欣藥業(yè)股份有限公司，國藥準字20053877)，按體重0.4 g/kg劑量+500 ml 5%葡萄糖溶液靜滴，1次/天。兩組均治療10 d后觀察療效。

1.3 觀察指標①臨床癥狀：兩組腹痛、腹脹緩解時間及腸道功能恢復(fù)時間，其中腸鳴音>5次/分鐘、腹脹緩解、出現(xiàn)肛門排氣視為腸道功能恢復(fù)。②胰腺炎相關(guān)血清指標：分別于治療前后采集患者靜脈血標本，檢測血清淀粉酶(AMY)(酶比色法)、C反應(yīng)蛋白(CRP)(酶聯(lián)免疫吸附法)、白介素-6(IL-6)(酶聯(lián)免疫吸附法)、D-D聚體(乳膠凝聚比濁法)水平。③腸道屏障功能指標：于治療前后采集靜脈血標本，檢測血清內(nèi)毒素、二胺氧化酶(DAO)、D-乳酸、及尿乳糖/甘露醇(L/M)值，其中內(nèi)毒素采用凝膠法鱟試劑檢測，DAO、D-乳酸采用紫外分光光度計檢測，L/M值采用高效液相色譜法檢測。④肝功能指標：于治療前后采集空腹靜脈血標本，通過全自動生化分析儀檢測肝功能指標，比較兩組丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)水平。⑤療效：參考文獻療效標準[7]，治療后癥狀體征基本消失，實驗室指標(血淀粉酶、肝腎功能等)、CT檢查均恢復(fù)正常，無嚴重并發(fā)癥發(fā)生為顯效；癥狀體征明顯改善，實驗室指標、CT檢查結(jié)果明顯好轉(zhuǎn)，并發(fā)癥較輕為有效；癥狀體征改善不明顯，實驗室指標、CT檢查無明顯好轉(zhuǎn)，出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥甚至死亡為無效；總有效率=顯效率+有效率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床癥狀改善時間比較觀察組腹痛、腹脹緩解時間及腸道功能恢復(fù)時間均低于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組臨床癥狀改善時間比較 (d)

2.2 兩組胰腺炎相關(guān)血清指標比較治療前，兩組血清AMY、CRP、IL-6、DD水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療后，兩組AMY、CRP、IL-6、DD水平均低于治療前(P<0.05)，且觀察組上述指標低于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組血清AMY、CRP、IL-6、DD水平比較

*與治療前比較，P<0.05；#與對照組比較，P<0.05

2.3 兩組腸道屏障功能指標比較治療前，兩組內(nèi)毒素、DAO、D-乳酸、L/M值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療后，兩組內(nèi)毒素、DAO、D-乳酸、L/M值均低于治療前(P<0.05)，且觀察組上述指標低于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組內(nèi)毒素、DAO、D-乳酸、L/M值水平比較

與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

2.4 兩組肝功能指標比較治療前，兩組ALT、AST、TBIL比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療后，兩組ALT、AST、TBIL均低于治療前(P<0.05)，且觀察組上述指標低于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組治療前后ALT、AST、TBIL水平比較

*與治療前比較，P<0.05；#與對照組比較，P<0.05

2.5 兩組療效比較觀察組總有效率高于對照組(χ2=4.000，P<0.05)，見表5。

表5 兩組療效比較 [n(%)]

3 討論

SAP病理機制復(fù)雜，主流觀點認為，SAP患者胰腺因多種因素作用防御功能降低，加上胰酶被異常激活，使得胰腺及周圍組織遭受破壞，可釋放大量炎性因子，引發(fā)級聯(lián)放大效應(yīng)，與此同時，機體腸道黏膜屏障功能遭受破壞，腸道中菌群及內(nèi)毒素出現(xiàn)移位，可進一步加重病情進展，因此抑制胰腺自身消化、促進腸道功能恢復(fù)是SAP治療中的重點[8]。生長抑素作為一種神經(jīng)內(nèi)分泌多肽可以抑制生長激素、胰及胃腸道相關(guān)激素等分泌，對胰腺有保護作用，在SAP治療中較為多見，近來還有研究證實，生長抑素對多種炎癥介質(zhì)、細胞因子的生成及釋放有抑制作用，且腸上皮是其重要靶器官，因此生長抑素某種程度上能通過減輕腸黏膜上皮炎癥反應(yīng)來發(fā)揮腸黏膜保護作用，但其改善腸黏膜屏障功能效果不顯著[9]，因此尋找其他對腸道功能有顯著改善作用的藥物是臨床關(guān)注重點。

谷氨酰胺是腸道修復(fù)的重要營養(yǎng)物質(zhì)及基本能量來源，對維持腸道黏膜完整性及功能有重要意義，正常狀態(tài)下主要由骨骼肌產(chǎn)生，一般能滿足機體需求，但在疾病、應(yīng)激、炎性反應(yīng)等狀態(tài)下谷氨酰胺被大量消耗，難以滿足機體需求，對腸道干細胞分化、黏膜細胞代謝會產(chǎn)生不良影響，不利于腸道功能修復(fù)，因此需要外源性補充，但由于谷氨酰胺不穩(wěn)定，常與丙氨酸結(jié)合制成丙氨酰-谷氨酰胺雙肽，目前在多種疾病腸外營養(yǎng)支持治療中均有應(yīng)用，可保護腸道黏膜，避免因腸黏膜屏障功能受損造成的炎性反應(yīng)、感染等發(fā)生[10]。有研究顯示，丙氨酰-谷氨酰胺在SAP患者中作用機制可以表現(xiàn)為以下幾個方面，首先，外源性補充丙氨酰-谷氨酰胺可為小腸上皮細胞增殖提供氮源及能量，促進其分裂、增殖，利于腸黏膜修復(fù)，進而保障其完整性，促進屏障功能恢復(fù)；其次，丙氨酰-谷氨酰胺能促進腸上皮細胞谷胱甘肽合成，對減輕腸黏膜氧化應(yīng)激有積極作用，從而減少發(fā)生SAP時因氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的腸黏膜上皮細胞凋亡，進而保護腸黏膜；再者，丙氨酰-谷氨酰胺可通過影響Ca2+、cAMP等介質(zhì)來減小乳糖跨膜緊密連接彌散率，有利于改善腸黏膜通透性；此外，丙氨酰-谷氨酰胺對腸道sIgA分泌有促進作用，可提供免疫功能，減輕炎性因子及細胞因子釋放[11，12]。

本研究結(jié)果顯示，應(yīng)用丙氨酰-谷氨酰胺治療的觀察組，腹痛、腹脹緩解時間及腸道功能恢復(fù)時間均顯著低于對照組，提示丙氨酰-谷氨酰胺對緩解胰腺炎患者癥狀有積極意義，與其能保護腸黏膜完整性、促進腸道功能恢復(fù)有關(guān)，李春燕等[13]研究也顯示，丙氨酰-谷氨酰胺用于SAP治療對緩解患者癥狀、促進腸道功能恢復(fù)有積極作用。AMY是胰腺炎診斷的首選指標，在SAP患者中水平顯著上升；CRP、IL-6使常見炎性介質(zhì)，在SAP患者中表達顯著上升；DD是一種高凝狀態(tài)及纖溶亢進分子標志物，有研究，SAP患者胰腺微循環(huán)障礙與病情密切相關(guān)，病情越重，凝血及纖維功能紊亂越顯著，檢測DD水平能反應(yīng)SAP患者病情嚴重情況，有利于預(yù)后判斷。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組AMY、CRP、IL-6、DD水平均顯著低于對照組，提示丙氨酰-谷氨酰胺對減輕SAP患者炎性反應(yīng)、改善病情進展有積極意義，可能機制在于，補充丙氨酰-谷氨酰胺后能作用于免疫細胞，能調(diào)節(jié)促炎-抗炎因子平衡，降低單核細胞、血管內(nèi)皮細胞組織因子表達，對減少纖維蛋白原合成、凝血酶應(yīng)答反應(yīng)也有積極意義，與李春燕等發(fā)現(xiàn)一致[13]。內(nèi)毒素、D-乳酸由腸道細菌生成，SAP患者因腸道通透性升高，血清內(nèi)毒素、D-乳酸可明顯升高；DAO一般僅存在小腸黏膜及纖毛上皮細胞中，SAP患者因腸道黏膜受損，DAO可隨著腸黏膜脫落經(jīng)腸細胞空腔淋巴管入血，使得血清水平上升；L/M值能反映腸道黏膜通透性，其值升高意外著通透性增加，腸道黏膜屏障功能受損。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組內(nèi)毒素、DAO、D-乳酸、L/M值水平均顯著低于對照組，提示丙氨酰-谷氨酰胺能改善腸道黏膜屏障功能。據(jù)相關(guān)報道指出，SAP患者肝損傷發(fā)生率可高達88.9%，肝功能異常能一定程度上反映胰腺炎病因情況、病情嚴重程度及治療改善情況。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組ALT、AST、TBIL改善均優(yōu)于對照組，提示丙氨酰-谷氨酰胺對改善患者肝功能有積極意義，有不少研究也證實外源性補充谷氨酰胺對多種消化系統(tǒng)疾病患者肝功能有改善作用，可能與其能提高谷胱甘肽濃度、增加肝組織能量供應(yīng)等作用相關(guān)。在臨床療效評價中，發(fā)現(xiàn)觀察組有效率顯著高于對照組，說明應(yīng)用丙氨酰-谷氨酰胺能提高SAP臨床療效，與王道軍等[14]報道一致。

綜上所述，丙氨酰-谷氨酰胺聯(lián)合生長抑素治療SAP患者，能緩解患者臨床癥狀，改善炎癥反應(yīng)、腸道功能及肝功能，提高臨床治療效果，值得臨床應(yīng)用。