兒童藥物的開發(fā)策略

2019-11-13 02:56蕭鳳鳴

藥學進展 2019年9期

蕭鳳鳴

（英富曼集團醫(yī)藥情報部，香港）

1 以符合兒童用藥為由被納入優(yōu)先審評審批的藥物注冊申請分析

兒童用藥在全球均是一個未被滿足的臨床需求，其中包括兒童專用藥和在藥品說明書中標明兒童用藥信息的藥品。為了保障兒童用藥的基本需求、安全性和科學合理性，我國近年發(fā)布了多項促進研發(fā)創(chuàng)制兒童藥品的法規(guī)政策。原國家衛(wèi)生和計劃生育委員會等六部委早在2014年5月21日發(fā)布了《關(guān)于保障兒童用藥的若干意見》（國衛(wèi)藥政發(fā)〔2014〕29號）[1]。為了促進兒童藥物適宜品種、劑型、規(guī)格的研發(fā)創(chuàng)制和申報審評，以及滿足兒科臨床用藥需求，國家衛(wèi)生健康委員會、工業(yè)和信息化部、國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）發(fā)布了3批鼓勵研發(fā)申報兒童藥品清單，最新一批于2019年7月22日發(fā)布，即《第三批鼓勵研發(fā)申報兒童藥品清單》（國衛(wèi)辦藥政函〔2019〕642號）[2]。原國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）曾于2017年12月28日發(fā)布《關(guān)于鼓勵藥品創(chuàng)新實行優(yōu)先審評審批的意見》（食藥監(jiān)藥化管〔2017〕126號）[3]，明確列出優(yōu)先審評審批的藥品注冊申請范圍，其中范圍（二）第6條即為兒童用藥品（見表1）；截至2019年4月8日，一共有827項藥物注冊申請被納入優(yōu)先審評審批名單，其中80項藥物注冊申請的納入依據(jù)是兒童用藥（見表2）。獲取相關(guān)政策紅利，或可成為兒童藥物研發(fā)企業(yè)的致勝關(guān)鍵。

在上述80項被納入優(yōu)先審評審批名單的藥物注冊申請中，54%（43項）為臨床申請，46%（37項）為上市申請。大部分（71%）申請僅以兒童用藥品為由被納入優(yōu)先審評審批，29%的藥品除了是兒童用藥品外，還因符合其他范圍而被納入；其中，2項藥物上市申請同時還符合范圍（一）第3條（屬于具有明顯治療優(yōu)勢的藥品）；另有19項藥物注冊申請同時還因符合范圍（二）第4條（屬于罕見病藥物）而被納入優(yōu)先審評審批的上市或臨床申請名單。

表1 原CFDA發(fā)布的優(yōu)先審評審批的藥品注冊申請范圍Table 1 Scope of drug registration applications with priority review and approval issued by former CFDA

表2 以符合兒童用藥為由被納入優(yōu)先審評審批名單的80項藥品注冊申請Table 2 80 drug registration applications included in the priority review and approval list for pediatric drugs

續(xù)表2

2 兒童藥物研發(fā)策略：關(guān)注境外上市的兒童藥物

筆者根據(jù)NMPA數(shù)據(jù)庫中的受理號對上述80項藥物注冊申請進行了分類（見圖1）。受理號中第1位的“C”表示境內(nèi)藥物，“J”表示境外藥物；第2位的“X”表示新藥，“Y”表示已經(jīng)有國家標準的藥品，即仿制藥；第4位的“L”表示申請臨床，“S”表示申請上市。由圖1A可見，上市申請中的境內(nèi)新藥、境內(nèi)仿制藥和境外新藥的占比較為平均；臨床申請中境外新藥占大多數(shù)（見圖1B）。在上述80項藥品注冊申請中，境外藥物注冊申請高達45項（56%），這給予從事兒童藥開發(fā)的企業(yè)一定啟示：可多關(guān)注境外已上市的兒童藥，因其有機會通過優(yōu)先審評審批的方式進入市場，是一個值得考慮的途徑。以下以美國上市的兒童藥為例，分析相關(guān)政策和藥品信息。

圖1 80項被納入優(yōu)先審評審批程序的藥品注冊申請的類型分析Figure 1 Different types of 80 drug registration applications included in the priority review and approval process

2.1 美國兒童藥的年齡定義

美國聯(lián)邦法規(guī)法典（CFR）定義兒童患者年齡為0至16歲，藥物評估和研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER）通常將兒科人群分為以下幾組。新生兒（neonates）：出生到1個月大；嬰兒（infants）：1個月至2歲；兒童（children）：2至12歲；青少年（adolescents）：12歲至16歲[4-5]。

2.2 《兒科研究平等法案》

美國FDA會主動要求藥企評估新藥/生物制劑對兒童患者的安全性和有效性。有關(guān)新適應(yīng)證（indication）、新劑型（dosage form）、新的給藥方案（dosing regimen）、新的給藥途徑（route of administration）、新的活性成分（active ingredient）的藥品申請都會觸發(fā)FDA提出《兒科研究平等法案》（Pediatric Research Equity Act，PREA）的要求。如果藥企將會和FDA召開Ⅱ期臨床研究總結(jié)會議，藥企必須在60 d內(nèi)提交兒童研究計劃（Pediatric Study Plan，PSP）；如果沒有舉行這個會議的計劃，F(xiàn)DA也會強烈建議藥企在開始Ⅲ期臨床研究之前提交PSP；PSP必須在提交新藥申請（new drug application，NDA）/生物制品許可申請（biologic license application，BLA）申請之前的210 d內(nèi)提交。用于治療罕見病的藥品可以獲得豁免，藥企也可以提交延期（deferral）或豁免（waive）申請，如果因為有證據(jù)表明該藥物對兒童無效或不安全，并根據(jù)PREA獲授予全部或部分豁免，該信息必須包含在藥品的說明書內(nèi)。歐盟也有類似的計劃，名為兒童試驗計劃（pediatric investigation plan）[6]。建立兒童藥物臨床試驗的強制與激勵政策可望進一步鼓勵兒童藥的開發(fā)[7]。

2.3 《最佳兒童藥物法案》

《最佳兒童藥物法案》（Best Pharmaceuticals for Children Act，BPCA）是讓藥企自愿開展兒童藥物研究所提供的經(jīng)濟激勵政策。藥企可以提交兒科研究建議書（Proposed Pediatric Study Request，PPSR）給FDA，讓FDA發(fā)出書面請求（Written Request，WR）；FDA也可以在沒有PPSR的情況下發(fā)出WR。如果藥企履行WR就可以獲得兒科專屬（Pediatric Exclusivity）的資格。如果FDA兒科專屬委員會審查后發(fā)現(xiàn)研究結(jié)果達到WR的條件，該公司就可以獲得額外6個月的排他性獨家經(jīng)營權(quán)。研究可以擴展至全部適應(yīng)證，包括標簽外使用（offlabel）的適應(yīng)證；也可以包括罕見病。

2.4 美國藥物說明書中有關(guān)兒童用藥的信息

截至2019年1月30日，F(xiàn)DA收到772項藥物說明書中關(guān)于兒童用藥信息的更新，其中705項更新是基于兒童患者相關(guān)的臨床試驗結(jié)果。添加的內(nèi)容包括以下3類：1）個別藥品可以用于兒童的條件，例如年齡、病人群組等；2）明示個別藥品還沒有足夠的證據(jù)支持可用于兒童；3）證實個別藥品不適用于兒童。

對于兒童藥物引進方而言，可以將已經(jīng)證實的結(jié)果作為篩選條件；對于還沒有足夠證據(jù)的藥品，引進方可能需要補充相關(guān)數(shù)據(jù)或進行額外的臨床試驗。以說明書更新次數(shù)計算，更新較多（包括上述3類兒童用藥信息）的Top10藥企列于表3，備注欄詳細列出了相關(guān)藥企最近一次在說明書中添加的兒童藥信息（如適用人群和適應(yīng)證等）和更新日期。從中可以發(fā)現(xiàn)多個跨國藥企均有適用于兒童的藥品在美國獲批，部分藥品可能成為引進標的或仿制藥的參比制劑，原研單位也有可能進口相關(guān)藥品到我國。

3 兒童藥物研發(fā)策略：開發(fā)罕見病適應(yīng)證

專注于罕見病藥物研發(fā)的公司大部分都會以擴展適應(yīng)證和地域為手段做大做強。部分藥企在大品種的基礎(chǔ)上，也開始進行罕見病藥物的部署，考慮進口已經(jīng)上市或引進獲批概率較高的在研罕見病藥物。

在上述被納入優(yōu)先審評審批名單的80項藥物注冊申請中，同時符合范圍（二）第4和6條的藥品，即用于治療罕見病的兒童藥物，總共19個（24%）品規(guī)，即：RO7034067口服溶液用粉末（20 mg/瓶，60 mg/瓶）、emicizumab注射液[30 mg(1 mL)/瓶，60 mg（0.4 mL）/瓶，105 mg（0.7 mL）/瓶，150 mg（1 mL）/瓶]、注射用阿加糖酶β（5 mg，35 mg）、注射用美法侖（50 mg）及美法侖原料藥、苯丁酸鈉散（940 mg/g）、波生坦分散片（32 mg）、重組人生長激素注射液（10 IU/3.33 mg/1 mL/支，4 IU/1.33 mg/1 mL/支）、Spinraza注射液（5 mL : 12 mg）、Ataluren口服混懸液顆粒（125 mg，250 mg，1000 mg）和依庫珠單抗注射液（300 mg/30 mL）。

表3 美國藥品說明書中關(guān)于兒童用藥信息的修訂Table 3 Changes of pediatric labeling information of US drugs

3.1 全球已上市的罕見病藥物概況

利用Pharmaprojects?分析發(fā)現(xiàn)，截至2019年3月，全球有813個藥品曾在美國、歐盟、日本或澳大利亞獲得孤兒藥資格認定，其中21個已注冊，792個已上市。根據(jù)藥物數(shù)量排序，Top10藥企依次為輝瑞、賽諾菲、諾華、羅氏、葛蘭素史克、默克、武田、百時美施貴寶、安斯泰來和雅培；原研單位總部所屬地區(qū)Top10依次為美國、日本、瑞士、英國、法國、德國、愛爾蘭、意大利、澳大利亞和以色列；Top10適應(yīng)證均為腫瘤。

3.2 獲批概率高于平均值的在研罕見病藥物

Biomedtracker?可通過比較藥品的臨床結(jié)果和競爭優(yōu)勢，評估個別藥品的獲批概率（likelihood of approval，LOA）是否高于或低于同類藥物的平均值。筆者使用Biomedtracker?分析個別在研罕見病藥物的獲批概率，發(fā)現(xiàn)了多個可用于治療入選我國《第一批罕見病目錄》中提及的適應(yīng)證的藥品，且其獲批概率（LOA）高于同類的罕見病藥物（見表4）。此外，利用Pharmaprojects?可以進一步追蹤個別藥品在我國的研發(fā)歷史，發(fā)現(xiàn)部分公司曾宣布正在中國尋找合作伙伴。

3.3 罕見病藥物在中國的研發(fā)趨勢

筆者通過Pharmaprojects?分析了在全球（包括美國、歐盟、日本和澳大利亞）獲得罕見病藥物資格認定的藥品在中國的研發(fā)趨勢。圖2中灰色柱狀圖為在全球獲得罕見病藥物認定的藥品總數(shù)，紅顏色柱狀圖和曲線分別表示全球這些獲得罕見病藥物認定的藥品中，正在中國進行開發(fā)的數(shù)量和占比。分析結(jié)果顯示，該數(shù)量和占比總體趨勢均在不斷上升，從2001年的6%升至2019年的16%，這樣的增長趨勢可能是需求使然。不過，開發(fā)兒童專用的罕見病藥物還需要注意定價、患者人群的基數(shù)，以及臨床試驗設(shè)計和入組等因素?？梢灶A(yù)見，經(jīng)濟回報和開發(fā)難度將會成為藥企開發(fā)兒童專用罕見病藥物的障礙。

表4 部分獲批概率高于平均值的在研罕見病藥物Table 4 Some orphan drugs with Likelihood of Approval (LOA) above average

圖2 全球獲得罕見病藥物認定的藥品在中國的研發(fā)趨勢分析Figure 2 R&D trend of globally recognized orphan drugs in China

為進一步規(guī)范和指導(dǎo)我國兒童患者群體的藥物臨床試驗，原CFDA于2016年3月1日發(fā)布了《兒科人群藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》（2016年第48號）[8]，其中說明藥企在參考此指導(dǎo)原則時，也應(yīng)同時結(jié)合人用藥品注冊技術(shù)規(guī)范國際協(xié)調(diào)會（ICH）的指南，例如ICH-E11和ICH-S11中有關(guān)兒童藥的試驗指導(dǎo)原則，闡述了有關(guān)倫理學、知情權(quán)、招募、保險、數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察等方面的原則。其中有關(guān)兒科罕見病臨床試驗的內(nèi)容指出，可靠的動物模型可以為臨床試驗的設(shè)計提供有用的信息，更應(yīng)結(jié)合疾病的流行病學、試驗評價方法和統(tǒng)計學假設(shè)確定合理的試驗樣本量。上述指導(dǎo)原則有助于藥企開展兒童相關(guān)的臨床試驗。

4 兒童藥物研發(fā)策略：關(guān)注兒童藥物制劑新技術(shù)

世界衛(wèi)生組織（WHO）兒童基本藥示范目錄中指出適合兒童的藥物劑型包括咀嚼片、泡騰片、顆粒劑、糖漿劑、貼劑和栓劑等。劑型開發(fā)策略包括：從注射劑型改為口服制劑；從普通口服制劑改為更方便使用的滴劑、混懸劑、咀嚼片和泡騰片等劑型；或研發(fā)緩釋制劑，從而減少服藥頻次和療程，也能提高兒童用藥的依從性[9]。美國發(fā)布的2019年BPCA優(yōu)先清單列出數(shù)個值得進一步研究的兒童藥相關(guān)技術(shù)[10]，其中包括：味覺掩蓋技術(shù)、不需要水的口服可溶解劑型、熱穩(wěn)定和光穩(wěn)定的劑型、輔料的安全性，以及改善靜脈注射制劑水溶性的新技術(shù)。

筆者利用Medtrack?檢索，發(fā)現(xiàn)了多個相關(guān)技術(shù)，例如法國Ethypharm公司擁有的Flashtab技術(shù)是用于制備口腔分散或崩解片劑的技術(shù)，可使片劑迅速溶解于口腔中，并且可以在沒有水送服的情況下服用片劑，口感舒適。該技術(shù)結(jié)合了快速融化和掩蓋味道這2項關(guān)鍵技術(shù)。Flashtab片劑由微涂層顆粒組成，在不到30 s的時間內(nèi)在口腔中分散，從而使活性成分快速安全地釋放到體內(nèi)。雙層Flashtab的片劑技術(shù)更可以組合不相容的藥物。因為無需水或咀嚼，方便患者在任何地方舒適地使用。Flashtab技術(shù)有助改善患者的用藥依從性，特別是有吞咽困難的患者。Flashtab技術(shù)已經(jīng)成功用于多個上市藥品，以Flashtab技術(shù)為基礎(chǔ)，多家藥企也是Ethypharm公司的合作伙伴（見表5）。賽諾菲的Allegra?正是利用Flashtab技術(shù)開發(fā)的藥品，該產(chǎn)品在2018年的全球總銷售額達到1.37億美金。

美國Adare Pharmaceuticals公司和荷蘭Eurand N.V.公司的Microcaps技術(shù)可以掩蓋味覺。Microcaps技術(shù)采用多種精確的涂層技術(shù)，均勻地包裹藥物顆粒，可用于掩蓋藥物味道，創(chuàng)建定制釋放曲線（customized release pro file），或分隔不相容的成分。吉利德的Viread?正是利用該技術(shù)開發(fā)的產(chǎn)品，其2016年的全球總銷售額超過11億美金。Microcaps技術(shù)已被成功用于開發(fā)出多個上市藥品（見表6）。

5 結(jié)語

我國近年推出多項支持兒童藥物開發(fā)的政策，充分利用政策紅利是兒童藥物研發(fā)企業(yè)的致勝關(guān)鍵。總結(jié)上文，兒童藥物研發(fā)企業(yè)可從以下幾個途徑爭取市場。

1）關(guān)注境外上市的兒童藥物。美國的PREA和BPCA這2條法案鼓勵藥企進行兒童藥的開發(fā)，多年來已積累了多個已被證實可以用于兒童患者的藥品，這些藥品可能成為引進的標的，或仿制藥的參比制劑，原研單位也可能加快進口相關(guān)藥品到中國的步伐。除了美國之外，也可以關(guān)注已經(jīng)在歐盟、日本、印度等地上市的兒童藥。

2）開發(fā)以罕見病為適應(yīng)證的兒童藥物。截至2019年4月8日，以符合兒童用藥為依據(jù)被納入優(yōu)先審評品種名單中的80項藥物注冊申請中，有19項（24%）也以罕見病為適應(yīng)證。目前全球罕見病約有7000多種，部分為遺傳病和兒童病，孤兒藥市場競爭相對較小，以全球市場和擴展適應(yīng)證為目標，有望成為業(yè)績的增長點。引進已經(jīng)上市或在研的罕見病藥物，需要分析罕見病的流行病學數(shù)據(jù)，以及待引進藥品過往的銷售數(shù)據(jù)、獲批概率、擴展適應(yīng)證的可能性；選擇合作伙伴也需要分析相關(guān)公司的研發(fā)能力和銷售渠道是否完備。

3）與擁有兒童藥物劑型核心開發(fā)技術(shù)的團隊合作。開發(fā)或引進兒童藥品專有劑型核心技術(shù)是一舉多得的措施：一方面，同一個技術(shù)平臺可以用于多種藥品的研制；可以與更多志同道合的同行合作；在競爭愈發(fā)激烈的市場，自研技術(shù)能夠增加技術(shù)壁壘，便于占領(lǐng)市場高地。