蘇敏

（重慶能源學(xué)院精準(zhǔn)醫(yī)藥與營養(yǎng)研究中心，重慶 402260）

1 引言

1.1 兒童藥物概況

兒童藥物是指14歲以下未成年人使用的專用藥品。兒童不是成人縮小版，而有其獨(dú)特的生理特點(diǎn)。因此，年齡不同，對(duì)藥物的吸收、分布、代謝和排泄能力不同，不能僅僅單按體質(zhì)量、年齡或體表面積（BSA）來換算用藥劑量。

《2016年兒童用藥安全調(diào)查報(bào)告白皮書》中指出，我國兒童患病數(shù)量占患病人數(shù)的19.3%，但是在臨床常用的3500多種藥品中，兒童用藥僅有60多種，專業(yè)的兒童用藥制造商僅10余家。大部分藥品沒有兒童用藥安全包裝，未配備專用量器。同時(shí)，兒童用藥安全形勢(shì)嚴(yán)峻。據(jù)中國聾兒康復(fù)研究中心統(tǒng)計(jì)，我國每年有約3萬名兒童因用藥不當(dāng)陷入無聲世界。

近年，我國針對(duì)兒童藥物推出不少舉措，這些利好政策為兒童藥物的研發(fā)和生產(chǎn)帶來積極影響，但仍未徹底改變兒童藥物品種、劑型不足等老問題。

1.2 兒童藥物遞送系統(tǒng)開發(fā)指南

為確保在兒童藥物劑型設(shè)計(jì)時(shí)充分考慮到兒童群體的獨(dú)特性，歐洲藥品管理局（EMA）和美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）等機(jī)構(gòu)商定了有關(guān)兒童劑型的指導(dǎo)方針[1-2]。根據(jù)其原則，不同年齡兒童適宜劑型如表1所示。

表 1 各年齡段適宜劑型Table 1 Suitable dosage forms for different ages

EMA還規(guī)定，在藥物研發(fā)過程中，必須對(duì)劑型選擇的可接受性進(jìn)行研究。表2是EMA建議的開發(fā)矩陣（表中的數(shù)據(jù)是對(duì)來自歐洲不同國家40位個(gè)人參與者，包括家長、藥學(xué)家和臨床兒科醫(yī)生的問卷調(diào)查結(jié)果）。該矩陣的目的是建立年齡、發(fā)育、劑型和給藥途徑之間的關(guān)系。

2011年世界衛(wèi)生組織（WHO）專家委員會(huì)就兒童患者劑型提出建議，應(yīng)該從液體制劑轉(zhuǎn)移到適合于兒童的固體制劑，包括粉末、多顆粒和微片技術(shù)。固體制劑具有更好的儲(chǔ)存穩(wěn)定性、更低的運(yùn)輸成本。開發(fā)能夠基于兒童患者的體質(zhì)量及體表面積調(diào)整劑量的藥物遞送系統(tǒng)（如多顆粒）具有極大的價(jià)值。

表 2 與年齡有關(guān)的口服劑型選擇/給藥途徑開發(fā)矩陣Table 2 Development matrix of age-related dosage form selection/administration route

2 兒童的生理特點(diǎn)

與成人比較，兒童還處于生長和發(fā)育期。大量關(guān)于兒童的解剖和生理方面的數(shù)據(jù)表明，基于人種、生長條件和環(huán)境，以及遺傳等因素的不同，同齡兒童也會(huì)有不同的身高和體質(zhì)量。特別是欠發(fā)達(dá)國家或地區(qū)，同齡兒童之間的差異更大。其差異除了身高、體質(zhì)量等指標(biāo)外，體表面積也會(huì)有差異。

在設(shè)計(jì)藥物劑量時(shí)，就需要考慮到這些差異，以保證藥物的有效性和安全性。

2.1 人生長發(fā)育過程中的體質(zhì)量、身高、體表面積變化

與其他動(dòng)物比較，人的生長發(fā)育過程很長：身高增長一般需要16年（女性）和18年（男性），體質(zhì)量增長至約25歲。兒童處于不斷生長和發(fā)育過程中，按照解剖生理特點(diǎn)可分為：新生兒期（出生至生后28 d）、嬰兒期（ ＜ 1歲）、幼兒期（1 ～ 3歲）、學(xué)齡前期（3 ～ 7歲）、學(xué)齡期（7 ～ 11或12歲）、青春期（13 ～ 18歲）。但是，人的生長發(fā)育過程與時(shí)間并不呈線性關(guān)系。圖1為體質(zhì)量與身高、體表面積的關(guān)系圖[3]。

圖 1 人生長發(fā)育過程中的體質(zhì)量、身高、體表面積變化[3]Figure 1 Changes of body mass, height and body surface in the process of human growth and development [3]

2.2 兒童藥物的藥代動(dòng)力學(xué)

兒童屬于特定人群，其藥物的體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄與成人均有差別。在臨床上有超過一半超說明書應(yīng)用于兒童，嬰幼兒患者中更是接近90%[4-5]。篩選出“首次兒童（ first-in-children）用藥劑量”是兒童藥物研發(fā)過程中的關(guān)鍵[6-8]。

目前對(duì)兒童患者用藥初始劑量選擇有很多研究。早在1940年，Dawson[9]就報(bào)道藥物給藥劑量不隨體質(zhì)量增加而呈線性增加。1950年，體表面積被用于兒童用藥劑量調(diào)整[10]。近年來，生理藥動(dòng)學(xué)（physiologically based pharmacokinetic，PBPK）模型得以應(yīng)用于確定兒童用藥有效劑量，并指導(dǎo)兒童臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)[11]。

圖2展示了人在不同年齡身體各部位體表面積的分布比例變化情況。隨著年齡增長，兒童的器官也在不斷發(fā)育，肝和腎占體質(zhì)量的比例隨著年齡增長而降低[12]。

兒童身體組成和器官功能因?yàn)樯L發(fā)育而帶來的變化無疑會(huì)影響到藥物的藥動(dòng)學(xué)特性和藥理作用。更好地認(rèn)識(shí)和了解上述影響，有助于改進(jìn)藥物對(duì)兒童的安全性和有效性。因?yàn)閮和纳L發(fā)育是動(dòng)態(tài)的，不宜采用某單一的標(biāo)準(zhǔn)劑量。

兒童在出生后頭2 ～ 3年生長發(fā)育非常迅速，身體組成的變化也主要在這一階段。青春期時(shí)第2個(gè)快速生長發(fā)育突變期，也與藥物的代謝動(dòng)力學(xué)有關(guān)聯(lián)。

除了體質(zhì)量和器官等發(fā)生變化外，兒童身體內(nèi)的脂肪、蛋白質(zhì)、細(xì)胞內(nèi)水分等都會(huì)發(fā)生顯著改變。早產(chǎn)兒的身體總水分可達(dá)體質(zhì)量的85%，而足月兒為70% ～ 75%；4個(gè)月后將逐漸降低至60%，并保持相對(duì)恒定。細(xì)胞外水分也在兒童時(shí)期逐漸降低（見表 3）[13]。

圖 2 不同年齡體表面積分布百分比例[12]Figure 2 Percentage distribution of body surface area (BSA) of different ages [12]

表 3 不同年齡段身體組成變化Table 3 Changes of body composition for different ages

嬰兒期影響藥物代謝的生理過程變化很大，尤其是在出生后前幾個(gè)月。藥物代謝可以分為吸收、分布、代謝和消除（ADME）。兒童在2歲前和2歲后其藥代動(dòng)力學(xué)會(huì)有很大差異[14]。

2.2.1 吸收

嬰兒和少兒的藥物吸收同樣遵循成人的規(guī)律。藥物通過不同給藥途徑（口服、注射、黏膜、經(jīng)皮、直腸等）進(jìn)入體內(nèi)后受到的影響也與成人類似。但是，由于兒童在不同階段其身體組成、器官發(fā)育以及體內(nèi)微生物環(huán)境等都處于動(dòng)態(tài)變化中，因此，藥物的吸收也會(huì)不同。以藥物吸收的主要部位胃腸道為例，其環(huán)境在出生幾小時(shí)和幾天后會(huì)因?yàn)槲故呈澄锒l(fā)生迅速變化。表4顯示了不同年齡下胃腸道吸收的變化情況。在嬰兒期，其胃酸分泌較成年人少，因此嬰兒的胃pH值較高。足月嬰兒的胃酸分泌較早產(chǎn)兒快，最高濃度在第4 d。

嬰兒的胃排空時(shí)間（6 ～ 8 h）也較成人長，通常要到6 ～ 8個(gè)月后才達(dá)到成人方式。

表 4 不同年齡段胃腸道吸收的變化Table 4 Changes of gastrointestinal absorption for different ages

因此，嬰兒服藥后，藥物會(huì)更多地在胃吸收。如果藥物需要在腸道吸收起效，對(duì)嬰兒來說其治療效果會(huì)被延遲。同時(shí)，嬰兒的腸蠕動(dòng)也不規(guī)律，導(dǎo)致藥物需要更長的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間（8 ～ 96 h）。嬰兒的小腸比表面積與體質(zhì)量的比值高于成人。嬰兒出生時(shí)缺少膽鹽，新生兒的胰腺外分泌酶活性較低。腸通透性更容易讓大分子如蛋白質(zhì)和大分子藥物通過。因?yàn)楦沃修D(zhuǎn)運(yùn)體和酶的活性較低，肝臟首過效應(yīng)也因此減小。嬰兒通常會(huì)被頻繁喂食，延遲排空使胃中也常有營養(yǎng)物滯留。新生兒的胃腸道酶活性、α-淀粉酶和其他十二指腸中的胰酶活性也較低；新生兒的膽酸、脂肪酶濃度低，導(dǎo)致脂溶性藥物的吸收減少。新生兒和少兒的CYP3A和P-糖蛋白（P-gp）的低水平表達(dá)使藥物的生物利用度提高[15]。

兒童經(jīng)肌內(nèi)或皮下注射使用藥物的吸收效果與成人相似，與通過肌肉的血流速度有關(guān)。但是一些生理因素、疾病因素或藥物因素會(huì)降低血流速度，如心悸、血管收縮、擬交感神經(jīng)藥物、心衰等，使藥物吸收變得復(fù)雜。如果血流灌注突然改善，藥物進(jìn)入體循環(huán)的量會(huì)瞬間增加，將可能使藥物達(dá)到毒性濃度。如強(qiáng)心苷類、氨基糖苷類抗生素、抗驚厥藥物等。

皮膚是肌體對(duì)抗外界侵襲的自然屏障，但是兒童特別是嬰幼兒的皮膚通透性較成人高，故而在通過皮膚進(jìn)行局部治療時(shí)需要特別警惕可能出現(xiàn)的藥物全身吸收。新生兒皮下脂肪及肌肉組織較少，局部血流灌注不足，從而導(dǎo)致肌內(nèi)注射藥物的吸收量較少，如給早產(chǎn)兒肌內(nèi)注射易形成局部硬結(jié)甚至囊腫，還有可能因藥物吸收緩慢在局部蓄積而產(chǎn)生“儲(chǔ)庫效應(yīng)（depot effect）”。因此，對(duì)新生兒尤其是早產(chǎn)兒，肌內(nèi)或皮下注射不是一個(gè)恰當(dāng)?shù)耐緩健?/p>

2.2.2 分布

隨著生長發(fā)育，人身體組成也在不斷改變，藥物的分布容積也在隨之變化。新生兒的身體水分（70% ～ 75%）比成人（50% ～ 60%）多。并且，研究人員還觀察到足月新生兒身體水分（70%）與早產(chǎn)兒（85%）之間也有差別。新生兒的胞外水分體質(zhì)量比（40%）比成人（20%）高。因?yàn)楹芏嗨幬镄枰ㄟ^胞外水予以分布，胞外水體積成為藥物在受體部位濃度的重要決定性因素，尤其是水溶性藥物。早產(chǎn)兒的脂肪體質(zhì)量比要小于足月兒。成人的器官會(huì)積聚較高濃度的脂溶性藥物。

另一個(gè)決定藥物分布的重要因素是藥物血漿蛋白結(jié)合率。白蛋白是具有最強(qiáng)結(jié)合力的血漿蛋白。一般而言，新生兒的藥物蛋白結(jié)合較低，因此其接受藥物后游離藥物濃度較高。藥物主要是通過游離藥物發(fā)揮藥理作用，因此，這可能導(dǎo)致更強(qiáng)的藥效或毒性。有些藥物的白蛋白結(jié)合與血清膽紅素存在競(jìng)爭(zhēng)性，給黃疸兒用藥需要予以考慮。新生兒的血腦屏障透過性較高，膽紅素可進(jìn)入腦內(nèi)導(dǎo)致核黃疸。

2.2.3 代謝

口服藥物一般通過肝臟生物轉(zhuǎn)化而獲得藥理活性和（或）通過代謝排出體外。2周內(nèi)的新生兒和早產(chǎn)兒肝臟酶系統(tǒng)還未發(fā)育成熟，藥物代謝酶的活性較成人低，因此對(duì)藥物的清除率也較成人低；在某些病理狀況下（如缺氧、黃疸等），藥物的轉(zhuǎn)化清除速率更低，常規(guī)劑量也可能產(chǎn)生蓄積乃至中毒。

微生物定植在出生時(shí)就已經(jīng)開始，其組成與喂養(yǎng)方式（母乳或配方奶粉等）、是否有抗生素治療以及飲食等有關(guān)。動(dòng)物試驗(yàn)表明飲食等因素使腸道菌群等體內(nèi)微生物環(huán)境發(fā)生變化，從而影響到藥物的體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化和吸收。

在給小兒用藥時(shí)必須考慮其成熟過程，特別是需要長期用藥時(shí)。此外，在給新生兒用藥時(shí)還需要考慮其母親在懷孕時(shí)是否使用了能夠誘導(dǎo)胎兒肝酶的藥物（如苯巴比妥）。如是，新生兒對(duì)某些藥物的代謝能力會(huì)較強(qiáng)，同等劑量的藥物其血藥濃度降低而影響療效。

2.2.4 消除

腎臟是藥物的主要清除器官，新生兒因發(fā)育不完全，新生兒肝、腎功能的不完善，腎血流量及腎小球?yàn)V過率低，腎小管清除功能不完全，因此，新生兒和早產(chǎn)兒易發(fā)生藥物及其代謝產(chǎn)物的蓄積與中毒。

3 口服制劑的設(shè)計(jì)

3.1 口服制劑設(shè)計(jì)的一般考慮

口服給藥是兒童最常用的給藥方式?？诜苿┑挠行钥赡苁艿酵庠谝蛩兀ㄅ浞?、營養(yǎng)和聯(lián)合用藥）和內(nèi)在因素（生理和疾病變異）的影響。

人體在生長發(fā)育過程中，其吞咽反射、排泄消化酶、腸蠕動(dòng)、轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間、腸道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和藥物代謝酶水平會(huì)發(fā)生變化。例如，藥物外排轉(zhuǎn)運(yùn)體的變化導(dǎo)致藥物排出回腸腔減少或增加，從而使藥物口服生物利用度改變。

了解藥物吸收胃腸道過程的個(gè)體差異，有助于更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)各年齡段兒童的口服藥物處置情況。開展藥物溶出度/溶解度試驗(yàn)、體外藥物代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)體研究以及體內(nèi)藥物微劑量研究等，可闡明胃腸道過程中與年齡相關(guān)的變化，以更好地了解和設(shè)計(jì)兒童口服藥物。將這些數(shù)據(jù)應(yīng)用于生理藥動(dòng)學(xué)（PB-PK）模型，可進(jìn)一步指導(dǎo)個(gè)性化的兒科藥物治療。

3.1.1 吞咽反射

吞咽反射是新生兒在食物入口時(shí)所引起的一系列有關(guān)肌肉的反射性、順序性收縮反應(yīng)。該反射通過兩大神經(jīng)系統(tǒng)傳入和傳出，其中傳入神經(jīng)分布于軟腭、咽后壁、會(huì)咽等處，傳出神經(jīng)則存在于第5、9、12對(duì)腦神經(jīng)及迷走神經(jīng)的分支中。早期嬰兒的反射能力弱，不宜給此期間的嬰兒喂食非液體食物。因吞咽反射較差，早產(chǎn)兒和3 ～ 4個(gè)月的嬰兒還不能利用舌的動(dòng)作將食物送到口腔后部及咽部。

食道和喉部括約肌功能對(duì)口服喂藥非常重要。吞咽反射將影響嬰幼兒口服制劑的設(shè)計(jì)，通常必須采用液體形式喂藥。由于嬰幼兒無用藥自主性，對(duì)于帶有苦味或者異味的藥物會(huì)有嚴(yán)重的抵觸，在不能很快吞咽進(jìn)入食道的情況下，會(huì)有吐出等行為，可能會(huì)將藥物帶入氣道而導(dǎo)致窒息。

因此，在設(shè)計(jì)制劑處方時(shí)，需要考慮患兒的口腔容積和胃容積。新生兒胃容積通常不超過50 mL，口服制劑的體積應(yīng)該盡可能小。

目前臨床上缺乏針對(duì)兒童某一年齡的特定制劑，通常需要就現(xiàn)有的制劑進(jìn)行分劑量使用，片劑和膠囊很難進(jìn)行準(zhǔn)確的分劑量。微粒型固體制劑和微片等將是兒童固體制劑設(shè)計(jì)的一個(gè)重要方向[16-17]。

3.1.2 pH值

胃酸在食物消化中起著重要作用，是胃腸道防御的重要屏障。胃的pH值通常是通過間歇性的胃液吸入或持續(xù)的胃內(nèi)pH監(jiān)測(cè)（24 h）來測(cè)量的。

在所有年齡段，胃的pH值都是強(qiáng)酸性的。只有剛出生的孩子出生后幾秒鐘的平均值是7左右，但幾個(gè)小時(shí)后即下降到2 ～ 3。這一現(xiàn)象是由于羊水的吞咽而引起的。其他研究結(jié)果顯示，所有年齡段兒童的胃pH值保持在2 ～ 3[18]。

一般而言，非解離形式（分子型）的藥物分子才能通過細(xì)胞膜而被吸收。藥物進(jìn)入膜內(nèi)水介質(zhì)中，成為解離形式而發(fā)揮作用。解離形式和非解離形式藥物的比例與藥物的解離常數(shù)（pKa）和體液介質(zhì)的pH有關(guān)。

根據(jù)酸堿平衡理論，酸性藥物pKa＞pH時(shí)，分子型藥物所占比例高；pKa= pH時(shí)，解離型和分子型藥物各占一半；可以預(yù)測(cè)，酸性藥物在pH低的胃中、堿性藥物在pH高的小腸中，藥物更多以分子型呈現(xiàn)，其吸收率較高。

3.1.3 胃排空

胃排空及其速率也可影響藥物吸收。小腸表面積大，是大多數(shù)藥物的吸收部位。胃排空加快，藥物到達(dá)小腸時(shí)間就會(huì)縮短，使得藥物被快速吸收。

胃排空時(shí)間受胃內(nèi)容物影響。研究表明，健康兒童（12.1～16.0歲）的果糖和葡萄糖攝入后半排空時(shí)間（half-emptying time）分別為45.5和64.3 min[19]。固體食物能夠增加胃半排空時(shí)間，平均胃半排空時(shí)間為121 min。乳糜瀉可能會(huì)延長胃排空時(shí)間，但若采用無麩質(zhì)飲食則無此現(xiàn)象[20]。

3.1.4 十二指腸收縮

胃排空是由十二指腸蠕動(dòng)活性、基底收縮、幽門括約肌松弛及腸運(yùn)動(dòng)活性的協(xié)同作用所決定。無論空腹或飽食狀態(tài)，早產(chǎn)兒和足月兒的胃竇運(yùn)動(dòng)活性沒有差別。然而，在早產(chǎn)兒中十二指腸活動(dòng)的竇狀簇所占的比例遠(yuǎn)低于足月新生兒。隨著孕齡的增加，竇房結(jié)和十二指腸活動(dòng)程度也隨之增加，收縮對(duì)運(yùn)動(dòng)的影響也增大。空腹時(shí)早產(chǎn)兒的十二指腸活動(dòng)持續(xù)時(shí)間比足月兒短，喂養(yǎng)時(shí)十二指腸活動(dòng)相應(yīng)增加。十二指腸活動(dòng)的成熟依賴于口服食物的引入時(shí)機(jī)，較早的喂食時(shí)間（3 ～ 4 d）比較晚的喂食時(shí)間（10 ～ 14 d）更加顯著。

3.1.5 小腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間

胃腸蠕動(dòng)的有效性反映在口-盲腸傳輸時(shí)間（oro-cecal transit time）。胃排空和小腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間決定了藥物在小腸黏膜表面分散的速度。同時(shí)，藥物在小腸黏膜的分散速度還受到小腸疾病的影響。對(duì)于年齡很小的兒童患者，口服藥物的達(dá)峰時(shí)間可能會(huì)延長很多。

3.1.6 膽鹽和胰酶

研究表明，出生后的前幾周早產(chǎn)兒小腸膽汁濃度為4.55 mmol · L-1。喂食方式會(huì)影響膽酸濃度，母乳喂養(yǎng)的新生兒其膽酸濃度比接受配方奶粉喂養(yǎng)的新生兒要高。新生兒的膽酸濃度在幾天到幾個(gè)月內(nèi)就達(dá)到與成人相近。胰腺分泌的消化酶在早產(chǎn)兒中呈現(xiàn)異常，在出生后的前2 d僅有足月兒的43%。但是一般在2周后就達(dá)到成人水平[21]。

脂溶性藥物在體內(nèi)的溶解和吸收受到膽汁功能的影響。未發(fā)育成熟的肝腸循環(huán)、膽鹽向腸腔轉(zhuǎn)運(yùn)缺失等都會(huì)降低脂溶性維生素和脂類藥物的攝取。

3.1.7 腸轉(zhuǎn)運(yùn)

腸轉(zhuǎn)運(yùn)對(duì)口服藥物的生物利用度極為重要。藥物外排轉(zhuǎn)運(yùn)體將藥物推回腸腔將降低藥物生物利用度。多藥耐藥蛋白1（MDR1）是最重要的外排轉(zhuǎn)運(yùn)體之一[22]。

CYP3A隨個(gè)體發(fā)育而變化，可以通過mRNA表達(dá)、蛋白表達(dá)或活性水平來體現(xiàn)。CYP3A蛋白表達(dá)水平隨著年齡增加而升高，而CYP3A4和CYP3A5 mRNA表達(dá)水平通常在第1年很高，然后降低到成人水平。

3.1.8 感覺器官

人體有多種感覺器官，主要是眼、耳、鼻、舌、皮膚等，就口服制劑設(shè)計(jì)而言，需要考慮味覺（舌）和嗅覺（鼻）這2個(gè)因素[23]。

甜、酸、苦、咸是最基本的味覺，對(duì)味道的感覺，通常為4種味覺的混合。4種基本味覺刺激在舌面的感受性分布性不同，甜感主要在舌尖、酸感在舌邊后部、苦感在舌根，而舌邊前部對(duì)咸味的感覺靈敏。舌部對(duì)滋味感覺極快，僅為1.5 ～ 4.0 ms，遠(yuǎn)遠(yuǎn)快于聽覺、視覺和觸覺。

嗅覺由嗅神經(jīng)系統(tǒng)和鼻三叉神經(jīng)系統(tǒng)參與，與味覺整合并互相作用。與味覺不同的是，嗅覺是一種遠(yuǎn)感。

3.2 固體制劑處方設(shè)計(jì)策略

3.2.1 藥物掩味

兒童用固體制劑通常會(huì)在臨床使用時(shí)改變成容易服用的形式，如加水成為混懸劑、乳劑、溶液劑等液體形式，特別是對(duì)于6歲以下的嬰幼兒患者。在這一過程中，患兒不可避免會(huì)通過口腔味蕾感受到藥物的味道。大多數(shù)藥物都有不良口感，但是兒童患者，特別是嬰幼兒患者，對(duì)口感不好的藥物通常會(huì)拒絕服用。因此，口感成為兒童藥物的一個(gè)極其關(guān)鍵的考慮因素。如何掩味（taste-masking）是兒童用藥制劑設(shè)計(jì)的重要考量。掩味主要通過降低味蕾直接接觸的藥量（藥物濃度）和（或）改變味蕾對(duì)苦味的敏感程度來實(shí)現(xiàn)[24]。通常有以下掩味手段：

1）包衣。包衣是常用的掩味方法，通過衣膜物理障礙作用而達(dá)到掩味目的。

2）環(huán)糊精包合。藥物分子進(jìn)入環(huán)糊精空穴后形成包合物，藥物與味蕾的接觸量減少，從而降低苦味感。

3）形成離子交換樹脂復(fù)合物。離子型藥物在離子交換樹脂（ion exchange resins，IERs）上吸附形成不溶性復(fù)合物，降低藥物與味蕾直接接觸。此外，口腔中唾液量較少，離子濃度很低，離子型藥物不能及時(shí)解吸附，藥物的苦味得以降低[25]。

4）多孔物質(zhì)吸附。多孔物質(zhì)如沸石、活性炭等均可作為載體，藥物進(jìn)入載體空隙，控制藥物的釋放，降低唾液中的藥物濃度，從而起到掩味作用[26]。

5）改變味蕾對(duì)苦味的敏感度。通過添加矯味劑、甜味劑、芳香劑等改變味蕾對(duì)苦味的敏感度也是一種常用的掩味方法。

需要注意的是，一些人工甜味劑可能對(duì)某些患兒有害。比如阿斯巴甜，來源于苯丙氨酸，不能用于苯丙酮尿癥患兒的治療藥物設(shè)計(jì)。甜蜜素和糖精屬于磺胺類，對(duì)于磺胺類藥物過敏的患者，需要注意避免使用。有研究表明，人工甜味劑如三氯蔗糖等可能導(dǎo)致腸道菌群減少，使用時(shí)也需要全面評(píng)估[27]。

3.2.2 固體制劑

3.2.2.1 分散型、可溶性、泡騰型 分散型、可溶性、泡騰型這幾類固體制劑都是在使用時(shí)加水分散或者溶解。分散型和可溶性可在加水后迅速分散或者溶解在水中，形成均一的液體。一般還可以分散或者溶解在牛奶中，因此特別適合半歲前的嬰兒。泡騰劑也可以加水后分散或溶解，但一般需要更多的水，這對(duì)不愿意喝太多水的小兒是一個(gè)難題。

3.2.2.2 口腔分散型 口腔分散型（orodispersible forms）包括口腔崩解片（ODT）和口溶膜（ODF）。此類制劑使用時(shí)直接放入口腔內(nèi)，能夠在唾液作用下快速崩解或者溶化，通常不需要喝水送服。設(shè)計(jì)這類制劑的2個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)是：制劑處方需要快速崩解；良好的掩味效果也非常重要。

3.2.2.3 咀嚼型 咀嚼型藥物通過咀嚼口服，需要有適宜的口感。除咀嚼片外，還有咀嚼膠等。兒童的乳牙通常6個(gè)月開始冒出，2歲到2歲半長至20顆。咀嚼型制劑被批準(zhǔn)用于2歲以上兒童。

3.2.2.4 片劑和膠囊 不同年齡的兒童需要選擇合適大小的片劑或膠囊。EMA制訂了一個(gè)指南作為參考，見表5。

表 5 兒童用藥可接受的片劑尺寸Table 5 Acceptable sizes of pediatric tablets

3.2.2.5 多顆粒體系 多顆粒體系（multiparticulate system）可以作為兒童用藥的通用技術(shù)平臺(tái)，包括小的分割單元，如粉末、小丸、微珠、小球等，可以進(jìn)一步制備成其他固體劑型（包括片劑、膠囊、口崩或者咀嚼制劑等形式）。其最大優(yōu)勢(shì)是劑量靈活性和多功能性（見圖3）。

粉末可以填在硬膠囊中，也可以撒在食物或者飲料中服用。對(duì)于在說明書中指明可以撒在食物上服用的多顆粒體系，為保證其劑量準(zhǔn)確，F(xiàn)DA推薦顆粒大小為2.5 mm，偏差不超過10%（最大不超過2.8 mm）[28]。

多顆粒體系的小顆粒單元粒徑允許連續(xù)通過胃幽門括約肌，因此，基本不受胃排空影響，較少受胃腸道通過時(shí)間和食物類別的影響；可使藥物在胃腸道內(nèi)均勻分散，減少對(duì)胃腸道的刺激，減少個(gè)體差異；因每個(gè)單元在釋藥系統(tǒng)中都是獨(dú)立的個(gè)體，少數(shù)幾個(gè)單元的釋藥失敗危險(xiǎn)性遠(yuǎn)低于單個(gè)單元系統(tǒng)，使藥物突釋風(fēng)險(xiǎn)得以避免；生物利用度高，更適用于復(fù)方以及兒科制劑等。

圖3 多顆粒技術(shù)在劑型和給藥途徑選擇中的多功能性Figure 3 Multifunctional multiparticulate technique in choice of dosage forms and drug administration routes

3.2.2.6 微片 微片（mini-tablets）是指一種新型多單元固體制劑，一般直徑小于3 mm，WHO專家委員會(huì)建議直徑不超過4 mm。微片直徑小、劑量靈活、釋藥速率可控，且易于吞咽，特別適合兒童患者服用。微片可以單獨(dú)服用，也可以根據(jù)具體藥物劑量或臨床需求，裝入膠囊[29]。

3.3 液體制劑

液體制劑是最適合兒童使用的制劑。但是，液體制劑需要有良好的口感；同時(shí)，因?yàn)樗幬锾幱谌苊街?，其穩(wěn)定性也是一個(gè)重要的考量。

3.4 半固體制劑

口服半固體制劑主要有3種：1）軟糖型；2）咀嚼凝膠；3）果凍樣的半固體。患者用藥依從性是藥物治療的基礎(chǔ)，因此，合適的劑型對(duì)于特定疾病的治療很重要。此類劑型不僅方便兒童使用，且患兒用藥依從性也較高。

3.4.1 軟糖型

軟糖型一般是以明膠為基質(zhì)的糖塊。在藥房和超市可以看到很多種類的軟糖型補(bǔ)充劑，如維生素、礦物質(zhì)、纖維素、二十二碳六烯酸（DHA）、二十碳五烯酸（EPA）及其他膳食補(bǔ)充劑。

軟糖型口服劑型主要是基于糖果技術(shù)，由明膠、天然或人工甜味劑、天然或人工色素、檸檬酸、調(diào)味劑，以及其他物質(zhì)包括椰子油、蜂蠟及防止黏連的淀粉等組成。

3.4.2 凝膠型

柔軟的咀嚼劑型頗受兒童患者及其父母的歡迎，是兒童藥物劑型的一大進(jìn)步。這種劑型容易吞咽，不易導(dǎo)致窒息，且因?yàn)橛休^大體積，載藥量可以較大，也方便攜帶。這類凝膠還可以做成兒童喜歡的各種形狀，增加患兒用藥的依從性。

在設(shè)計(jì)處方時(shí)，不僅需要考慮外觀，其穩(wěn)定性和微生物污染等都是重要的考量。此類制劑需要測(cè)定其凝膠延展力（斷裂點(diǎn)）、剪切力等進(jìn)行評(píng)價(jià)。

3.4.3 果凍樣制劑

果凍是備受少年兒童喜愛的食品。將藥物添加到果凍中，可賦予果凍藥用功能，使患兒較易接受。例如，將解熱鎮(zhèn)痛藥物對(duì)乙酰氨基酚制備成果凍樣制劑[30]。

4 非口服給藥途徑制劑設(shè)計(jì)

4.1 經(jīng)皮給藥制劑

經(jīng)皮給藥制劑主要包括透皮制劑和局部給藥制劑。

4.1.1 透皮制劑

透皮制劑使藥物通過皮膚吸收而發(fā)揮局部或者全身治療作用，能夠避免藥物的“首過效應(yīng)”，且無胃腸道刺激，是一種特別適合兒童的劑型[31]。美國已有許多產(chǎn)品用于臨床[32]。

妥洛特羅貼劑采用了“藥物結(jié)晶儲(chǔ)存系統(tǒng)”這一獨(dú)特技術(shù)，使溶解的妥洛特羅分子與均勻分散的妥洛特羅結(jié)晶共存于膏體中。貼劑一旦貼附于皮膚，膏體中溶解的妥洛特羅分子經(jīng)皮膚轉(zhuǎn)移被人體吸收，而妥洛特羅晶體則不斷析出游離妥洛特羅分子加以補(bǔ)充擴(kuò)散，因此膏體中溶解的藥物分子濃度能保持相對(duì)穩(wěn)定，并且也使得持續(xù)釋放藥物分子成為可能[33]。

為了克服皮膚屏障，研究人員利用微針刺穿皮膚角質(zhì)層產(chǎn)生瞬時(shí)通路傳導(dǎo)小分子或大分子藥物。微針針頭微小，一般不刺激神經(jīng)，故無痛感，在兒童透皮制劑上具有諸多優(yōu)勢(shì)[34]。

新生兒各個(gè)器官組織尚未發(fā)育成熟，皮膚的結(jié)構(gòu)也未發(fā)育完全，而且，兒童的皮膚面積通常只有成年人的1/10 ～ 1/2，其通透性較高。因此，在設(shè)計(jì)兒童透皮制劑時(shí)需要考慮不同年齡兒童的皮膚生理特點(diǎn)。

4.1.2 局部給藥制劑

皮膚外用劑型有軟膏劑、硬膏劑、涂膜劑、酊劑、擦劑、粉劑、氣霧劑等。在此類制劑設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)充分了解所治療疾病的病理特點(diǎn)及臨床應(yīng)用，篩選適當(dāng)?shù)馁x形劑、溶劑、助溶劑，盡可能避免不良反應(yīng)發(fā)生。

4.2 注射劑

靜脈注射給藥使藥物直接進(jìn)入血液循環(huán)，適合兒童臨床急救，胃腸道易降解的藥物也適合設(shè)計(jì)制備成注射劑[35]。由于新生兒皮下脂肪和肌肉組織少，局部血流灌注不足，藥物容易局部滯留，形成囊腫或硬結(jié)，同時(shí)也影響藥物的正常吸收。故不主張對(duì)新生兒肌內(nèi)或皮下注射給藥[36]。

4.3 鼻腔給藥制劑

鼻黏膜細(xì)胞上有很多微細(xì)絨毛，藥物通過鼻腔給藥，其有效吸收面積較大；此外，鼻黏膜細(xì)胞下具有豐富的血管和淋巴管，有利于藥物直接進(jìn)入血液循環(huán)。鼻腔內(nèi)藥物代謝酶少，對(duì)于大分子藥物，如多肽類、蛋白類藥物或疫苗，均可設(shè)計(jì)成鼻腔給藥制劑。

4.3.1 兒童呼吸道特點(diǎn)

呼吸系統(tǒng)由呼吸道和肺組成，呼吸道根據(jù)位置分為上、下呼吸道。上呼吸道包括鼻腔、鼻竇、咽喉，下呼吸道包括氣管、支氣管、葉支氣管、肺泡管、肺泡。小兒鼻腔相對(duì)短小且狹窄，容易因感染而黏膜腫脹，從而發(fā)生堵塞。小兒的氣管和支氣管相對(duì)狹窄，纖毛運(yùn)動(dòng)差，因此清除能力弱，易因感染而發(fā)生呼吸道狹窄和阻塞。小兒肺臟組織彈性較差，肺泡數(shù)量較少，故易發(fā)生感染導(dǎo)致肺不張、肺氣腫、間質(zhì)性肺炎等。

4.3.2 影響鼻腔給藥的因素

鼻腔給藥的有效性與鼻腔的解剖結(jié)構(gòu)密切相關(guān)[37]。

1）吸收途徑：鼻黏膜吸收途徑包括經(jīng)細(xì)胞膜脂質(zhì)通道和細(xì)胞間的水性孔道。鼻黏膜上的水性孔道分布較豐富，藥物經(jīng)鼻黏膜吸收的機(jī)制為主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)或被動(dòng)擴(kuò)散。

2）鼻腔pH：鼻腔的pH是影響藥物吸收的因素之一。嬰幼兒鼻腔pH為5.0 ～ 6.0。由于鼻腔黏液較少，每天僅分泌1.5 ～ 2.0 mL，緩沖能力差，鼻用制劑的pH對(duì)藥物的解離度和吸收有較大影響，通常在pH 4.5 ～ 7.5間選擇一個(gè)最佳值以提高藥物的吸收效果。

3）鼻腔血液循環(huán)：鼻黏膜內(nèi)毛細(xì)血管豐富，藥物能夠快速吸收進(jìn)入體循環(huán)。

4）纖毛運(yùn)動(dòng)：鼻黏膜纖毛具有清除作用，可縮短藥物的鼻腔滯留時(shí)間而影響藥物生物利用度。有些藥物鼻腔吸收良好，生物利用度與靜脈注射相當(dāng)，但可能對(duì)鼻黏膜纖毛具有嚴(yán)重毒性，會(huì)不可逆地抑制纖毛運(yùn)動(dòng)。

將藥物制備成凝膠劑、原位凝膠（in situ gel）或生物黏附制劑，能夠延長藥物與鼻黏膜接觸時(shí)間，降低鼻腔纖毛的清除作用，改善藥物的吸收[38]。

4.4 吸入制劑

吸入劑通過呼吸道吸入給藥，直接作用于病灶，起效迅速。鑒于吸入制劑在臨床用藥時(shí)需要患者高度配合，故不適合嬰幼兒。霧化吸入給藥是一種解決途徑，但是嬰幼兒的吸氣峰流量小，協(xié)同性差，需要對(duì)吸入裝置特別設(shè)計(jì)。4歲以下兒童還應(yīng)使用面罩，防止藥物外濺[39]。

4.5 直腸給藥制劑

對(duì)于胃腸道刺激性較大、易被胃液破壞的藥物，或者針對(duì)口服困難的患者，可將藥物設(shè)計(jì)成直腸給藥制劑，如適合兒童肛門大小的栓劑、膠囊栓等劑型。兒童退熱栓已經(jīng)在臨床廣泛應(yīng)用，解決嬰兒無法準(zhǔn)確給藥的問題[40]。

4.5.1 栓劑

兒童用栓劑的設(shè)計(jì)重點(diǎn)是規(guī)格尺寸，對(duì)規(guī)格尺寸有較高要求（通常為1 g）。栓劑質(zhì)量與規(guī)格尺寸的關(guān)系如表6所示。

需要注意的是，由于小兒栓的規(guī)格尺寸較小，不適合劑量大的藥物。

表 6 栓劑質(zhì)量與規(guī)格尺寸Table 6 Weight and size of suppository

4.5.2 灌腸劑

根據(jù)臨床需要，可以將某些藥物或營養(yǎng)劑制備成水性、油性溶液或混懸液，灌注于直腸，起到治療、診斷或營養(yǎng)的目的。灌腸液比栓劑載藥量大，因此其局部治療作用較強(qiáng)，且安全可靠，適用于兒童用藥。

為減少刺激性，灌腸劑應(yīng)具有中性pH并接近等滲。通常成人灌腸劑所用的輔料也適用于兒童。

4.5.3 凝膠

凝膠也可以作為直腸給藥的載體。凝膠劑能夠在局部滯留，延長藥物作用時(shí)間，提高藥物生物利用度[41]。

4.5.4 泡沫劑

將某些藥物設(shè)計(jì)成泡沫劑，利用其膨脹特性，使藥物逆行擴(kuò)展至乙狀結(jié)腸上部，滲入皺襞和褶皺深部，均勻地分布和被吸收，該類制劑常被用于治療炎癥性腸病。如Colifoam?Rectal Foam（含氫化可的松10%）被用于治療12 ～ 18歲青少年的腸道炎癥。

5 結(jié)語

由于歷史原因，兒童用藥短缺已成為全球性問題，引起了包括WHO在內(nèi)的國際組織以及各國政府的高度關(guān)注[34,42]。兒童涵蓋了從新生兒到少年（小于16歲）各個(gè)不同年齡段的群體，不同年齡兒童的生理?xiàng)l件、體質(zhì)量、身高以及體內(nèi)與藥物吸收代謝等有關(guān)的因素如胃液、腸道的pH值、體內(nèi)代謝酶等均與年齡和個(gè)體發(fā)育有關(guān)，導(dǎo)致藥物的開發(fā)從篩選、臨床前研究（如適當(dāng)?shù)膭?dòng)物模型選擇以及藥物有效性和安全性評(píng)價(jià)）到臨床試驗(yàn)等藥物研發(fā)過程面臨極大挑戰(zhàn)[43]。此外，兒童藥物劑型設(shè)計(jì)是一項(xiàng)復(fù)雜而艱巨的工作，提高兒童用藥安全性和依從性是開展該項(xiàng)工作的重點(diǎn)考量。除了劑量準(zhǔn)確、安全性高等，還應(yīng)根據(jù)不同年齡兒童的生理和藥動(dòng)學(xué)特征、患兒的病理特點(diǎn)[44]，以及考慮到兒童特殊心理特征，從而設(shè)計(jì)出恰當(dāng)?shù)膭┬汀?/p>