張祥萍，江程，劉曉東，劉李*

（1. 中國(guó)藥科大學(xué)藥學(xué)院 藥物代謝研究中心，江蘇 南京 210009；2. 中國(guó)藥科大學(xué)藥學(xué)院 藥物化學(xué)系，江蘇 南京 210009）

醛脫氫酶（aldehyde dehydrogenase，ALDH）是生物體內(nèi)催化醇類(lèi)物質(zhì)代謝的一類(lèi)關(guān)鍵酶，大量存在于動(dòng)物和植物中。ALDH在輔因子氧化型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）或氧化型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADP+）的作用下，可將內(nèi)源性或外源性的醛代謝生成相應(yīng)的酸[RCHO+NAD++H2O→RCOOH+還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）+H+；RCHO+NADP++H2O→RCOOH+還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）+H+]，避免醛的毒性[1-2]。此外，ALDH還可吸收紫外線，保護(hù)眼睛角膜[3-4]；與甲狀腺激素及對(duì)乙酰氨基酚等物質(zhì)結(jié)合[3,5-6]，發(fā)揮除催化外的其他功能。

人體內(nèi)維生素A（也稱(chēng)視黃醇）的代謝經(jīng)歷2個(gè)過(guò)程：醇脫氫酶將視黃醇代謝為視黃醛；ALDH將視黃醛不可逆地氧化成視黃酸，其中由視黃醛轉(zhuǎn)化為視黃酸的過(guò)程是視黃醇代謝的限速步驟[7]。在人體中，目前已知的編碼醛脫氫酶的基因有19種功能性基因（ALDH1A1、ALDH1A2、ALDH1A3、ALDH1B1、ALDH1L1、ALDH1L2、ALDH2、ALDH3A1、ALDH3A2、ALDH3B1、ALDH3B2、ALDH4A1、ALDH5A1、ALDH6A1、ALDH7A1、ALDH8A1、ALDH9A1、ALDH16A1和ALDH18A1）和 若 干 個(gè) 假 基 因[1]。ALDH1A1、ALDH1A2和ALDH1A3共同參與視黃醇代謝的第2步，在成人體內(nèi)，ALDH1A1尤為重要，是視黃酸的主要合成酶[8]。ALDH1A1因?yàn)閷?duì)視黃醛代謝的特異性，又被稱(chēng)為視黃醛脫氫酶1（retinaldehyde dehydrogenase 1，RALDH1）。

ALDH1A1在多個(gè)組織器官中均有表達(dá)，主要分布于肝臟、十二指腸和胃。ALDH1A1的功能異常會(huì)影響視黃醛的代謝和視黃酸的生成，從而影響機(jī)體的生理功能。也有報(bào)道指出，ALDH1A1可以利用體內(nèi)的還原性物質(zhì)谷胱甘肽（glutathione，GSH）和二氫硫辛酸（dihydiolipoic acid，DHLA）將NAD+還原成NADH，NAD+/NADH的比值將影響NAD+依賴(lài)的酶的活性，影響細(xì)胞代謝和細(xì)胞生長(zhǎng)。在ALDH1A1高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞中，NAD+/NADH比值降低促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)[9-10]，而候選化合物KP372-1通過(guò)增加NAD+/NADH比值發(fā)揮抗腫瘤作用[11]?？梢?jiàn)，ALDH1A1在維持生物體正常生理功能方面發(fā)揮著重要作用，其表達(dá)水平異常將會(huì)導(dǎo)致疾病發(fā)生。在疾病狀態(tài)下，ALDH1A1的表達(dá)與功能發(fā)生改變，參與多種疾病進(jìn)程，如肥胖、糖尿病等代謝性疾病[12-13]，帕金森病和阿爾茨海默病等精神類(lèi)疾病[14]，以及與腫瘤發(fā)生發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)[15-19]，ALDH1A1由此成為研究熱點(diǎn)。本文對(duì)ALDH1A1在疾病中的改變、作用機(jī)制、結(jié)構(gòu)以及相關(guān)抑制劑的研發(fā)進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為ALDH1A1及其相關(guān)藥物的研究提供參考。

1 醛脫氫酶1A1在疾病中的變化及作用機(jī)制

1.1 代謝性疾病

在哺乳動(dòng)物中，胰島素信號(hào)通路異常直接介導(dǎo)包括肥胖、2型糖尿病在內(nèi)的代謝性疾病的發(fā)生。隨著對(duì)維生素A及其代謝物的深入研究，人們發(fā)現(xiàn)了維生素A類(lèi)物質(zhì)除了參與視覺(jué)調(diào)節(jié)、胚胎形成、組織分化和免疫等功能外，也參與糖和脂肪等物質(zhì)的代謝調(diào)控[12-13,20]。除視覺(jué)維持外，維生素A類(lèi)物質(zhì)生理功能被認(rèn)為主要是由視黃酸介導(dǎo)的。視黃酸通過(guò)激活核受體維甲類(lèi)受體（retinoid X receptor，RXR）和維甲酸受體（retinoic acid receptor，RAR）介導(dǎo)磷酸烯醇丙酮酸羧化激酶（phosphoenolpyruvate carboxykinase，PEPCK）、葡萄糖-6-磷酸酶（glucose-6-phosphatase，G-6-Pase）、葡萄糖激酶（glucokinase，GCK）和固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c（sterol-regulatory element binding proteins-1c，SREBP-1c）等關(guān)鍵酶的蛋白表達(dá)，參與糖和脂肪代謝的調(diào)控[21-23]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，高脂飼養(yǎng)大鼠和糖尿病大鼠體內(nèi)維生素A水平嚴(yán)重失衡，表現(xiàn)為血漿中視黃醇濃度顯著降低，而肝、脂肪、胰腺和腎等組織中視黃醇水平顯著增加。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，糖尿病鼠和高脂飼養(yǎng)鼠肝視黃醛濃度降低，而肝視黃酸濃度顯著增加，這種視黃醛和視黃酸濃度改變與肝ALDH活性和表達(dá)增加一致[24-25]。另有文獻(xiàn)報(bào)道視黃酸和RAR激動(dòng)劑可引起大鼠血漿三酰甘油水平增加[26-28]。臨床報(bào)道也顯示病人服用視黃酸往往伴隨高三酰甘油血癥等不良反應(yīng)[29-30]。ALDH1A1基因敲除（ALDH1A1-/-）小鼠也表現(xiàn)出較弱的肝糖異生和較低的空腹血糖水平，其脂肪和肝等組織中也呈現(xiàn)高濃度的視黃醛和低濃度的視黃酸，且高脂飼養(yǎng)也不易引起ALDH1A1-/-小鼠肥胖和胰島素抵抗[31-34]。此外，外源性視黃醛治療也能改善ob/ob小鼠糖耐量和降低脂肪沉積[31,34]。筆者所在課題組的研究也證實(shí)ALDH抑制劑檸檬醛能顯著改善2型糖尿病大鼠和高脂飼養(yǎng)小鼠口服糖耐量、胰島素耐量和丙酮酸耐量，同時(shí)檸檬醛治療也能夠逆轉(zhuǎn)2型糖尿病大鼠和高脂飼養(yǎng)小鼠肝臟中GCK蛋白表達(dá)水平下降和PCK蛋白表達(dá)水平升高，表現(xiàn)出對(duì)2型糖尿病大鼠和高脂飼養(yǎng)小鼠體內(nèi)糖代謝的改善作用[35]。這些結(jié)果說(shuō)明ALDH活性和表達(dá)增加可能參與肝胰島素抵抗和糖尿病發(fā)生發(fā)展，而ALDH的抑制劑可以改善糖尿病癥狀。血糖、胰島素、膽固醇和脂肪酸等濃度異常是糖尿病的重要特征，提示膽固醇、胰島素和脂肪酸等濃度異常變化可能是上調(diào)ALDH活性與表達(dá)的因素。在人肝癌HepG2細(xì)胞中，筆者所在課題組發(fā)現(xiàn)糖尿病動(dòng)物血清可誘導(dǎo)細(xì)胞ALDH活性，進(jìn)一步分析顯示膽固醇可以上調(diào)ALDH活性與表達(dá)水平。3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑普伐他汀可以濃度依賴(lài)性地下調(diào)ALDH活性與表達(dá)水平，進(jìn)一步佐證了膽固醇在上調(diào)ALDH活性與表達(dá)過(guò)程中的作用[24]。有文獻(xiàn)研究顯示膽固醇可通過(guò)其代謝產(chǎn)物氧化膽固醇激活肝X受體（liver X receptor，LXR）/SREBP-1c通路誘導(dǎo)ALDH表達(dá)[36]。膽固醇及其代謝產(chǎn)物氧化膽固醇，尤其是22-(R)-羥化膽固醇可以顯著上調(diào)肝臟中視黃醛脫氫酶的活性。22-(R)-羥化膽固醇是LXR的內(nèi)源性配體，體內(nèi)膽固醇及其代謝物增加，引起LXR的活化，使SREBP-1c的表達(dá)增加，成熟型的SREBP-1c可以進(jìn)入細(xì)胞核并與ALDH啟動(dòng)子序列SRE結(jié)合進(jìn)而上調(diào)ALDH的表達(dá)和活性[36]。膽固醇的主要代謝物膽汁酸類(lèi)物質(zhì)也可能參與了ALDH1A1的表達(dá)調(diào)控[37-40]。脫氧膽酸（deoxycholic acid，DCA）激動(dòng)法尼醇X受體（farnesoid X receptor，F(xiàn)XR），誘導(dǎo)成纖維生長(zhǎng)因子（ fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）分泌，激活成纖維生長(zhǎng)因子受體 4（fibroblast growth factor receptor 4，F(xiàn)GFR4），進(jìn)而使絲裂原活化的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（mitogenactivated extracellular signal-regulated kinase，MEK）磷酸化水平增加，MEK磷酸化上調(diào)CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白β（C/EBPβ），C/EBPβ結(jié)合在ALDH1A1啟動(dòng)子序列CCAAT區(qū)域，使得ALDH1A1表達(dá)和活性增加。

1.2 精神類(lèi)疾病

在正常人腦的黑質(zhì)和腹側(cè)被蓋區(qū)的多巴胺能神經(jīng)元細(xì)胞中高表達(dá)ALDH1A1[41]，將多巴胺經(jīng)單胺氧化生成的毒性代謝產(chǎn)物3，4-二羥基苯乙醛（3，4-dihydroxyphenylacetaldehyde，DOPAL）代謝生成無(wú)毒的3，4-二羥基苯乙酸（3，4-dihydroxyphenylacetic acid，DOPAC），因此ALDH1A1在維持腦的生理穩(wěn)態(tài)中同樣發(fā)揮了重要作用。在帕金森病患者腹側(cè)被蓋區(qū)的多巴胺能神經(jīng)元細(xì)胞中ALDH1A1的表達(dá)雖無(wú)變化，但在黑質(zhì)中的表達(dá)明顯減少[41-42]，ALDH1A1作為外周性生物標(biāo)志物被用于帕金森病的早期診斷[43]。Anderson等[44]在ALDH1A1-/-模型小鼠中發(fā)現(xiàn)，黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元的生長(zhǎng)和發(fā)育并未受到影響，酪氨酸羥化酶、多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體及單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)也沒(méi)有變化，但是基底細(xì)胞外的多巴胺水平顯著升高，黑質(zhì)中表達(dá)酪氨酸羥化酶的神經(jīng)元增多。在ALDH1A1和ALDH2基因雙敲除的小鼠中，紋狀體內(nèi)左旋多巴胺（L-DOPA）和多巴胺的比率同樣是升高的[45]，這與帕金森病患者的臨床表現(xiàn)是一致的。引起這種改變的機(jī)制尚不清楚，但以上研究證據(jù)表明ALDH活性和表達(dá)的降低，可能影響了多巴胺的重吸收和毒性產(chǎn)物DOPAL的代謝，也有越來(lái)越多研究表明，DOPAL參與了帕金森病的發(fā)生與發(fā)展[46-47]。

Nikhil等[48]發(fā)現(xiàn)在阿爾茨海默病早期患者的腦組織中，ALDH1A1活性和表達(dá)增加，而在晚期患者的腦組織中，ALDH1A1活性和表達(dá)降低。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病中ALDH1A1的表達(dá)和活性改變是由細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶5（cyclin-dependent kinase 5，Cdk5）介導(dǎo)的。在早期神經(jīng)毒性的環(huán)境中，Cdk5低表達(dá)引起的氧化應(yīng)激使得ALDH1A1的轉(zhuǎn)錄增加；同時(shí)Cdk5通過(guò)增加ALDH1A1磷酸化使得ALDH1A1的泛素化水平下降，磷酸化會(huì)改變ALDH1A1的四聚體狀態(tài)，形成高活性的單體形式，最終使體內(nèi)ALDH1A1的表達(dá)和活性均增加，這種ALDH1A1表達(dá)和活性的增加作用是機(jī)體自身的一種保護(hù)機(jī)制并由此降低某些神經(jīng)毒素[如4-羥基壬烯酸（4-hydroxynonenal）和丙烯醛（acrolein）等]的水平。但持續(xù)性的氧化應(yīng)激最終會(huì)抑制ALDH1A1的活性，最終導(dǎo)致神經(jīng)毒性的增加[14,48]。

1.3 腫瘤

ALDH1A1在多種腫瘤干細(xì)胞（cancer stem cell，CSC）中均有表達(dá)，可與其他標(biāo)志物一起，用于多種實(shí)體瘤如肺癌、乳腺癌和結(jié)腸直腸癌等和非實(shí)體瘤如白血病等CSC的分離和鑒定[16,18,49-50]，ALDH1A1也可作為腫瘤預(yù)后的標(biāo)志物[15,17,19]。在多數(shù)腫瘤如肺癌、乳腺癌和結(jié)腸直腸癌等患者中，ALDH1A1高表達(dá)與不良預(yù)后相關(guān)。在結(jié)腸癌患者中，ALDH1A1高表達(dá)與原發(fā)性腫瘤低組織學(xué)分化、右半結(jié)腸定位和低總體生存率相關(guān)[17]。在大概1/4的白血病患者中ALDH1A1低表達(dá)，這些患者表現(xiàn)出更好的預(yù)后和更高的總體生存率[49]。以下主要簡(jiǎn)述ALDH1A1在2種發(fā)病率較高的癌癥 —— 肺癌和乳腺癌中的作用。

1.3.1 肺癌 根據(jù)2018流行病學(xué)報(bào)告，肺癌是患病率較高的腫瘤之一，術(shù)后復(fù)發(fā)率高[51]。ALDH1A1和造血干細(xì)胞抗原CD133、造血干細(xì)胞抗原CD44、三磷酸腺苷結(jié)合盒亞家族G超家族第2個(gè)成員（ATP binding cassette subfamily G member 2，ABCG2）常被用于肺癌CSC的分離和鑒定，ALDH1A1過(guò)表達(dá)的肺癌細(xì)胞容易產(chǎn)生多藥耐藥和轉(zhuǎn)移[52-54]。在人肺癌順鉑耐藥株A549/DDP細(xì)胞中ALDH1A1過(guò)表達(dá)，將ALDH1A1敲除后，細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性增加[55]。這可能是因?yàn)樵诜伟┘?xì)胞中存在由活化T細(xì)胞核因子胞 漿 蛋 白 2（nuclear factor of activated T-cells，cytoplasmic 2，NFATc2）、性別決定區(qū)Y框蛋白2（sry-related HMG box2，SOX2） 和 ALDH1A1組成的NFATc2/SOX2/ALDH1A1功能軸[56]。異常的NFATc2水平上調(diào)了ALDH1A1的表達(dá)，減輕了氧雜磷類(lèi)、紫杉醇和鉑類(lèi)等化療藥物產(chǎn)生的活性氧類(lèi)（reactive oxygen species，ROS）導(dǎo)致的脂質(zhì)過(guò)氧化過(guò)程的醛毒性，對(duì)腫瘤細(xì)胞形成了一定程度上的保護(hù)[57-59]。將ALDH1A1敲除后，該保護(hù)作用消失，從而使腫瘤細(xì)胞恢復(fù)對(duì)順鉑等化療藥物的敏感性[55]。

1. 3. 2 乳腺癌 乳腺癌是女性患病率較高的癌癥之一[51]，在超過(guò)一半的乳腺癌患者中，乳腺腫瘤組織中ALDH1A1和ALDH1A3的表達(dá)高于正常乳腺組織，ALDH1A1和ALDH1A3同樣被用于乳腺癌CSC的分離和鑒定[60]。在正常的的乳腺組織，ALDH1A1和ALDH1A3的表達(dá)總體處于較低水平。細(xì)胞癌變后，ALDH1A1和ALDH1A3過(guò)表達(dá)的細(xì)胞具有更強(qiáng)的成瘤能力[61]。現(xiàn)有研究對(duì)于ALDH1A1和ALDH1A3中的哪一個(gè)在乳腺癌發(fā)生發(fā)展中占主導(dǎo)地位爭(zhēng)議較大，但對(duì)于ALDH1A1的機(jī)制研究相對(duì)更多。乳腺腫瘤細(xì)胞（MDA-MB-468細(xì)胞、MCF-7細(xì)胞和SKBR3細(xì)胞）中異常增加的黏蛋白（mucin1-c sub，MUC1-C），誘導(dǎo)細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）介導(dǎo)的C/EBPβ轉(zhuǎn)錄因子的磷酸化和激活，MUC1-C與C/EBPβ在ALDH1A1基因啟動(dòng)子上形成復(fù)合物，激活轉(zhuǎn)錄[38]。也有文獻(xiàn)報(bào)道異常增加的神經(jīng)元位點(diǎn)缺口同源蛋白1（neurogenic locus notch homolog protein 1，Notch1）間接調(diào)控了去乙?；?（sirtuin 2，SIRT2），使ALDH1A1第353位的賴(lài)氨酸去乙?；黾?，活性增加[62-63]。Ciccone等[64]在MCF-7細(xì)胞中的研究則發(fā)現(xiàn)，ALDH1A1又通過(guò)視黃酸信號(hào)通路誘導(dǎo)了低氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達(dá)，促進(jìn)了腫瘤微血管的形成，使腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和浸潤(rùn)能力增加。綜上，ALDH1A1和ALDH1A3與乳腺癌密切相關(guān)，可以與CD44、CD24等一起作為乳腺癌標(biāo)志物和預(yù)后指標(biāo)[65]。但到底是ALDH1A1還是ALDH1A3在乳腺癌發(fā)生發(fā)展中占主導(dǎo)地位，還是在特定的情況下其中之一更為重要，則需要更多的研究資料加以證實(shí)，這對(duì)于臨床上個(gè)體化給藥以提高療效或者避免嚴(yán)重不良反應(yīng)具有重要意義。

2 醛脫氫酶1A1的結(jié)構(gòu)與催化機(jī)制

ALDH1A1的相對(duì)分子質(zhì)量為55000，其氨基酸殘基 Gly125、Gly458、Thr129、Trp178、Tyr297、Phe171、Phe466、Val174、Val460、Met175、His293等是非常重要的結(jié)合位點(diǎn)[66]。酶以同源四聚體的形式存在，先形成二聚體，二聚體結(jié)合形成四聚體[67]（人ALDH1A1四聚體3D結(jié)構(gòu)可參考https://www.rcsb.org/3d-view/4WJ9/1，PDB ID: 4WJ9）。每個(gè)亞基都包含3個(gè)結(jié)構(gòu)域：N端的NAD+或NADP+結(jié)合域、催化域和寡聚化結(jié)構(gòu)域。ALDH1A1的催化機(jī)制與醛脫氫酶超家族中大多數(shù)酶（除ALDH6A1外）是一致的：輔因子NAD+（或NADP+）與N端的結(jié)合域結(jié)合，四聚體構(gòu)象發(fā)生改變；醛與催化活性位點(diǎn)結(jié)合形成中間體并借助Asn169維持相對(duì)的穩(wěn)定；隨后發(fā)生電子轉(zhuǎn)移，醛氧化成相應(yīng)的酸的同時(shí)將輔因子還原；然后酸和NADH（或NADPH）相繼被釋放。發(fā)生催化反應(yīng)時(shí)，僅一半的活性位點(diǎn)發(fā)揮作用，但是當(dāng)通過(guò)特殊方式降解成二聚體時(shí)，酶的催化活性會(huì)降低[68]。

ALDH1A1可催化視黃醛、丙醛和丙烯醛等生成相應(yīng)的酸，但是具有較高的底物特異性，這可能與其四維結(jié)構(gòu)相關(guān)。酶在催化位點(diǎn)有相對(duì)柔性的結(jié)構(gòu)，亞基結(jié)構(gòu)域相互作用形成一個(gè)漏斗狀的催化口袋，與視黃醛結(jié)構(gòu)相對(duì)契合，底物分子與之結(jié)合后構(gòu)型改變，且構(gòu)型改變是視黃醛氧化的限速步驟[69]。

3 醛脫氫酶1A1抑制劑研究現(xiàn)狀

基于ALDH1A1催化和非催化的多重作用，且在多種疾病中的表達(dá)發(fā)生改變，ALDH1A1是一個(gè)非常有潛力的藥物作用靶標(biāo)，其抑制劑和激動(dòng)劑均有很高的研究?jī)r(jià)值。由于在多數(shù)疾病中，酶的表達(dá)和功能是上調(diào)的，針對(duì)ALDH1A1的研發(fā)以抑制劑為主。研究者致力于ALDH1A1抑制劑的研發(fā)，隨著高通量技術(shù)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)了較多高選擇性的ALDH1A1抑制劑。表1總結(jié)了部分在研的ALDH1A1抑制劑（1～15）。

表1 在研的醛脫氫酶1A1抑制劑一覽Table 1 ALDH1A1 inhibitors under development

續(xù)表1

相較于早期使用的ALDH抑制劑檸檬醛，DEAB和NCT-501對(duì)ALDH1A1具有較高的選擇性和抑制作用，也是目前ALDH1A1活性研究中常用的陽(yáng)性對(duì)照藥。NCT-505和NCT-506目前正處于臨床前研究階段，具體研究情況可查詢https://integrity.clarivate.com/integrity/xmlxsl/。由于雙硫侖對(duì)醛脫氫酶有抑制作用，可以明顯影響乙醇的代謝，一直以來(lái)被用于治療酒精上癮。1971年，一名乳腺癌患者僅服用雙硫侖存活了10年（死于意外事件，并非疾病死亡）且其骨腫瘤幾乎消失的案例被報(bào)道，雙硫侖潛在的抗腫瘤活性也引起了研究者的注意。臨床前研究表明，雙硫侖可以增強(qiáng)細(xì)胞毒性抗腫瘤藥如順鉑、環(huán)磷酰胺等的作用，減少長(zhǎng)春堿和秋水仙堿的耐藥性[78-79]。此后，一項(xiàng)關(guān)于雙硫侖輔助治療乳腺癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)也表明雙硫侖可提高患者的總體生存率[80]，雙硫侖輔助治療非小細(xì)胞肺癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示雙硫侖可延長(zhǎng)患者生存期[81]，雙硫侖與含銅藥物、替莫唑胺聯(lián)合給藥，治療多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行（ClinicalTrials.gov，編號(hào)：NCT01777919）。此外，Zdenek等[82]對(duì)丹麥2000—2013年間超過(guò)240000名腫瘤患者的健康數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與僅在診斷前因酒精依賴(lài)使用雙硫侖的患者相比，在癌癥診斷前后持續(xù)服用雙硫侖的患者其總體癌癥以及結(jié)腸癌、前列腺癌和乳腺癌死亡率有所下降，并且在小鼠身上證實(shí)了雙硫侖的抗腫瘤活性。ALDH1A1作為腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物，其高表達(dá)往往意味著不良預(yù)后，有研究者提出了與ALDH1A1相關(guān)的抑制腫瘤干細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的抗腫瘤機(jī)制[83]，也有研究認(rèn)為，雙硫侖抗腫瘤作用可能與泛素蛋白酶復(fù)合體系統(tǒng)（ubiquitin-proteasome system，UPS）被抑制、細(xì)胞內(nèi)ROS改變、雙硫侖代謝產(chǎn)物與核蛋白定位因子（nuclear-protein localization-4，NPL4）結(jié)合從而影響AAA-ATP酶P97與NPL4的結(jié)合，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡相關(guān)[82,84-85]。目前尚無(wú)以ALDH1A1為靶點(diǎn)的藥物上市，雙硫侖與抗腫瘤藥物的合用也許是腫瘤治療的新策略。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

ALDH1A1作為一種十分重要的非P450酶系氧化酶，參與體內(nèi)維生素A類(lèi)物質(zhì)代謝，維持組織中視黃醛和視黃酸的穩(wěn)態(tài)。ALDH1A1參與多種疾病如糖尿病、阿爾茨海默病和腫瘤的發(fā)生發(fā)展。ALDH1A1在多種腫瘤干細(xì)胞中表達(dá)增加，與其他生物標(biāo)志物一起，可用于腫瘤的分離與鑒定。因此，ALDH1A1是一個(gè)非常有價(jià)值的藥物靶標(biāo)，針對(duì)ALDH1A1的抑制劑的研發(fā)也成為研究熱點(diǎn)，大量抑制劑被發(fā)現(xiàn)和合成，針對(duì)ALDH1A1的先導(dǎo)化合物的優(yōu)化和成藥性研究或許是未來(lái)研究的方向。ALDH1A1在疾病狀態(tài)下的改變以及如何參與疾病的進(jìn)程也值得更多的關(guān)注，筆者所在實(shí)驗(yàn)室正致力于研究ALDH1A1與糖尿病的關(guān)系，已發(fā)現(xiàn)糖尿病狀態(tài)下ALDH1A1功能和表達(dá)上調(diào)，維生素A類(lèi)物質(zhì)代謝紊亂，這種代謝失衡參與了糖尿病的發(fā)展，具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。此外，新藥開(kāi)發(fā)周期長(zhǎng)，成本高，雙硫侖與抗腫瘤藥物的合用也許是腫瘤治療的新策略，但相關(guān)研究基本上還處于Ⅱ期臨床階段，需要更多的臨床數(shù)據(jù)來(lái)支持。