王志 劉野 滕樂 孟醒

[摘要] 目的 探討前列地爾對感染性休克并急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）患者的臨床效果。 方法 選取2015年2月～2018年11月解放軍第九六四醫(yī)院收治的81例感染性休克并ARDS患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組（n = 40）和研究組（n = 41），對照組給予常規(guī)治療，研究組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合前列地爾治療。比較兩組患者臨床指標(biāo)、呼吸功能指標(biāo)、炎性因子指標(biāo)情況，記錄兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。 結(jié)果 研究組機(jī)械通氣時(shí)間、ICU住院時(shí)間、總住院時(shí)間均短于對照組（P < 0.05），而兩組病死率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。兩組患者治療2、3 d后氧合指數(shù)（OI）、動(dòng)脈氧分壓（PaO2）呈升高趨勢，呼吸頻率（RR）呈下降趨勢（P < 0.05），研究組治療2、3 d后RR低于對照組，PaO2、OI高于對照組（P < 0.05）。兩組患者治療3 d后白介素-6、降鈣素原、C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子-α水平均下降，且研究組低于對照組（P < 0.05）。兩組患者不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 前列地爾治療感染性休克并ARDS患者，可有效改善機(jī)械通氣時(shí)間、ICU住院時(shí)間、總住院時(shí)間，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率，這可能與其改善呼吸功能、炎性反應(yīng)有關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 前列地爾;感染性休克;急性呼吸窘迫綜合征;臨床療效

[中圖分類號] R722.19? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）09（c）-0118-04

Clinical effect of Alprostadil on ARDS patients with septic shock

WANG Zhi? ?LIU Ye? ?TENG Le? ?MENG Xing

Department of Critical Care Medicine， PLA 964th Hospital， Jilin Province， Changchun? ?130062， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical effect of Alprostadil on septic shock with acute respiratory distress syndrome （ARDS）. Methods From February 2015 to November 2018， 81 cases of ARDS with infectious shock in PLA 964th Hospital were selected， patients were randomly divided into control group （n = 40） and study group （n = 41） by random numerber table method. The control group was given conventional treatment， and the study group was treated with Alprostadil on the basis of the control group. Clinical indicators， respiratory function indicators and inflammatory factor indicators of the two groups were compared， and adverse reactions in the two groups during treatment were recorded. Results Mechanical ventilation duration， length of stay in ICU and total length of stay in the study group were shorter than those in the control group （P < 0.05）. However， there was no statistically significant difference in mortality between the two groups （P > 0.05）. OI and PaO2 showed a trend of increase and RR showed a trend of decrease after 2 and 3 days of treatment （P < 0.05）. RR in the study group was lower than that in the control group after treatment for 2 and 3 d， while PaO2 and OI were higher than that in the control group （P < 0.05）. The levels of interleukin-6， procalcitonin， C-reactive protein and tumor necrosis factor-α in both groups decreased after 3 d of treatment， and the levels in the study group were lower than those in the control group （P < 0.05）. The difference in adverse reactions between the two groups was no statistically significant （P > 0.05）. Conclusion Alprostadil can effectively improve mechanical ventilation time， length of ICU stay， and total length of stay in ARDS patients with septic shock without increasing the incidence of adverse reactions， which may be related to the improvement of respiratory function and inflammatory response.

[Key words] Alprostadil; Septic shock; Acute respiratory distress syndrome; Clinical efficacy

感染性休克是指由微生物或病毒等引起的全身免疫和炎性反應(yīng)，常伴有多器官功能障礙，進(jìn)而誘發(fā)休克[1]。急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）是感染性休克的常見并發(fā)癥之一，是目前重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）患者死亡的主要原因，病死率高達(dá)48%～75%[2]?，F(xiàn)臨床上治療該病主要采用抗休克、抗感染、對癥支持治療等方式，但患者整體預(yù)后不佳。由于全身免疫、炎性反應(yīng)以及微循環(huán)障礙是感染性休克并ARDS患者的主要病理基礎(chǔ)，而前列地爾作為前列腺素類藥物，可有效擴(kuò)張血管、保護(hù)細(xì)胞、抑制血小板聚集等，其在腦血管疾病、呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)等多方面藥效作用顯著[3-4]。現(xiàn)臨床有關(guān)前列地爾用于治療感染性休克并ARDS患者的相關(guān)報(bào)道尚不多見，本研究通過探討前列地爾對該病的療效及可能作用機(jī)制，以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年2月～2018年11月解放軍第九六四醫(yī)院（以下簡稱“我院”）收治的81例感染性休克并ARDS患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南（2014）》[5]中有關(guān)感染性休克的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn);②符合急性呼吸窘迫綜合征診斷新標(biāo)準(zhǔn)（柏林定義）[6]中有關(guān)ARDS的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn);③患者及其家屬知情本研究并已簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近期使用過免疫抑制劑或免疫調(diào)節(jié)類藥物;②合并嚴(yán)重心腦血管疾病;③合并惡性腫瘤;④伴有嚴(yán)重凝血障礙疾病或出血傾向;⑤妊娠或哺乳期婦女;⑥存在治療禁忌證。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組（n = 40）和研究組（n = 41），兩組患者性別、年齡、感染部位、急性生理學(xué)與慢性健康狀況評價(jià)系統(tǒng)Ⅱ（APACHEⅡ）評分[7]和序貫器官衰竭評估（SOFA）評分[8]比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性，見表1。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

對照組患者入院后給予常規(guī)治療，包括經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用抗生素、抗感染、低潮氣量通氣、營養(yǎng)及對癥支持治療。并在Vigileo監(jiān)測儀（Edwards公司，美國）監(jiān)測下指導(dǎo)液體復(fù)蘇，同時(shí)給予重酒石酸去甲腎上腺素注射液（上海禾豐制藥有限公司，生產(chǎn)批號：20150119，規(guī)格：1 mL∶2 mg）靜脈泵注，由微量泵以0.1 μg/（kg·min）的速度持續(xù)泵入，當(dāng)患者平均動(dòng)脈壓>65 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）時(shí)逐漸停藥。研究組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合前列地爾（重慶藥友制藥有限責(zé)任公司，生產(chǎn)批號：20140930，規(guī)格：5 μg）治療，靜脈泵注，泵注速度2.5 μg/h，10 μg/次，1次/d。兩組患者均治療10 d。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察兩組患者機(jī)械通氣時(shí)間、ICU住院時(shí)間、總住院時(shí)間及28 d病死率。采用丹麥雷度公司生產(chǎn)的ABL800血?dú)夥治鰞x監(jiān)測兩組患者治療前、治療1、2、3 d后的呼吸功能指標(biāo)，包括呼吸頻率（RR）、氧合指數(shù)（OI）、動(dòng)脈氧分壓（PaO2）。于治療前、治療3 d后采集患者清晨空腹靜脈血4 mL，2900 r/min離心10 min，離心半徑8 cm，取上清液，置于-30℃冰箱中待測。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測炎性因子指標(biāo)白細(xì)胞介素-6（IL-6）、降鈣素原（PCT）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α），試劑盒源自南京建成生物科技有限公司，嚴(yán)格遵守試劑盒說明書進(jìn)行。記錄兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

通過SPSS 21.0對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床指標(biāo)情況比較

研究組機(jī)械通氣時(shí)間、ICU住院時(shí)間、總住院時(shí)間均短于對照組（P < 0.05），而兩組病死率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表2。

2.2 兩組呼吸功能指標(biāo)比較

兩組患者治療前、治療1 d后RR、PaO2、OI比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），兩組患者治療2、3 d后PaO2、OI呈升高趨勢，RR呈下降趨勢（P < 0.05），研究組治療2、3 d后RR低于對照組，PaO2、OI高于對照組（P < 0.05）。見表3。

2.3 炎性因子指標(biāo)比較

兩組患者治療前IL-6、PCT、CRP、TNF-α比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），兩組患者治療3 d后上述炎癥因子水平均下降，且研究組低于對照組（P < 0.05）。見表4。

2.4 不良反應(yīng)比較

治療過程中，對照組發(fā)生1例頭痛、3例血壓驟降、3例心動(dòng)過緩，不良反應(yīng)發(fā)生率為17.50%（7/40）;研究組發(fā)生1例頭痛、4例血壓驟降、3例心動(dòng)過緩、1例胃腸道反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為21.95%（9/41）;兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2 = 0.253，P = 0.615）。

3 討論

ARDS的基本病理生理性改變?yōu)榉闻萆掀ぜ?xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，毛細(xì)血管通透性導(dǎo)致的肺水，血管內(nèi)皮細(xì)胞受損后，膠原組織暴露，刺激血小板黏附聚集，活化凝血反應(yīng)鏈，最終導(dǎo)致血栓形成，引發(fā)微循環(huán)障礙[9]。感染性休克患者在發(fā)病過程中免疫功能顯著下降，釋放大量炎癥因子，易導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能受損，從而引發(fā)ARDS[10]。以往報(bào)道[11]指出，感染性休克患者中有25%～50%的患者可并發(fā)ARDS。為了滿足組織灌注需求，該類患者治療時(shí)要求有充足的容量補(bǔ)充，然而過度的補(bǔ)液又將加重感染性休克并ARDS患者肺間質(zhì)及肺泡水腫，降低生存率[12]。因此，尋找一種新的治療方法對于改善感染性休克并ARDS患者的預(yù)后具有積極的臨床意義。前列地爾是一種血管活性藥物，具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，包括抗血小板聚集、擴(kuò)張血管、細(xì)胞保護(hù)以及妊娠子宮平滑肌收縮作用等[13-14]。由于微循環(huán)障礙、炎性反應(yīng)是感染性休克并ARDS患者的主要特征，且臨床現(xiàn)如今的治療多集中于液體管理、呼吸支持，而關(guān)于改善微循環(huán)障礙、炎性反應(yīng)的相關(guān)報(bào)道尚不多見，鑒于前列地爾的藥理特性，筆者認(rèn)為其用于治療感染性休克并ARDS患者，可能進(jìn)一步提高治療效果，就此展開分析。

本研究結(jié)果提示，研究組機(jī)械通氣時(shí)間、ICU住院時(shí)間、總住院時(shí)間均短于對照組，可見在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用前列地爾，可有效促進(jìn)患者康復(fù)，內(nèi)源性前列地爾在體內(nèi)分布廣，含量極少，在局部發(fā)揮生物學(xué)作用即可馬上消失。而補(bǔ)充的前列地爾進(jìn)入人體后，可通過抑制神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素，進(jìn)而舒張血管床，有效改善患者預(yù)后[15-16]。兩組病死率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），朱勇等[17]研究結(jié)果顯示，感染性休克并ARDS患者采用前列地爾治療后，其病死率有所降低。這與本研究結(jié)果不一致，可能與本次納入樣本量過少或樣本量存在個(gè)體性差異有關(guān)，導(dǎo)致結(jié)果存在一定的偏倚，后續(xù)報(bào)道將擴(kuò)大樣本量，嚴(yán)格制訂入排標(biāo)準(zhǔn)以獲取更為準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)。同時(shí)本研究結(jié)果顯示，前列地爾可有效改善患者氧合狀態(tài)及呼吸功能，減輕機(jī)體低氧血癥，分析其具體作用機(jī)制：前列地爾通過擴(kuò)張血管，可有效改善患者自身存在的或因液體復(fù)蘇過度造成的心肺功能不全，減輕機(jī)體肺水腫程度，提高肺對氧的通透性，進(jìn)而改善呼吸參數(shù)[18]。同時(shí)，由于代謝前列地爾的酶主要分布于肝腎肺等部位，因此這幾處部位血管擴(kuò)張尤為明顯，有效改善肺部微循環(huán)[19]。IL-6是一種多功能促炎因子，CRP是一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，TNF-α為Th1細(xì)胞的主要免疫因子，IL-6可刺激血管活性物質(zhì)的釋放，誘導(dǎo)CRP、TNF-α等分泌生成，擴(kuò)大炎癥級聯(lián)反應(yīng)。PCT是近年發(fā)現(xiàn)新的感染指標(biāo)，在正常人體中水平較低，當(dāng)機(jī)體發(fā)生感染時(shí)，其水平急劇升高。研究中兩組患者治療3 d后IL-6、PCT、CRP、TNF-α水平均下降，且研究組低于對照組，可見前列地爾可有效改善機(jī)體炎性因子水平，其主要機(jī)制可能是通過血管細(xì)胞黏附分子、鈣黏蛋白途徑而抑制炎癥細(xì)胞浸潤、組織細(xì)胞腫脹及血栓調(diào)節(jié)蛋白介導(dǎo)的炎性反應(yīng)[20-22]。此外，兩組患者不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），可見前列地爾治療安全有效，不會增加副作用。

綜上所述，前列地爾治療感染性休克并ARDS患者，可有效改善患者臨床指標(biāo)情況，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生，安全性較好，這可能與其改善呼吸功能及炎性反應(yīng)有關(guān)。

[參考文獻(xiàn)]

[1]? 胡甜甜，趙光舉，洪廣亮，等.心肌肌鈣蛋白Ⅰ獨(dú)立預(yù)測嚴(yán)重膿毒癥及感染性休克患者死亡率的價(jià)值研究[J].中國急救醫(yī)學(xué)，2016，36（4）：294-298.

[2]? 萬林駿，廖庚進(jìn)，萬曉紅，等.嚴(yán)重膿毒癥和感染性休克患者早期復(fù)蘇時(shí)器官功能障礙的回顧性分析[J].中華危重病急救醫(yī)學(xué)，2016，28（5）：418-422.

[3]? 劉麗平，胡生文，帥佃奎，等.前列地爾對感染性休克合并急性呼吸窘迫綜合征患者的臨床療效觀察[J].解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2017，42（9）：805-809.

[4]? Zhang L，Zhang Y，Yu X，et al. Alprostadil attenuates myocardial ischemia/reperfusion injury by promoting antioxidant activity and eNOS activation in rats [J]. Acta Cir Bras，2018，33（12）：1067-1077.

[5]? 中華醫(yī)學(xué)會重癥醫(yī)學(xué)分會.中國嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南（2014）[J].中華內(nèi)科雜志，2015，54（6）：557-581.

[6]? 俞森洋.對急性呼吸窘迫綜合征診斷新標(biāo)準(zhǔn)（柏林定義）的解讀和探討[J].中國呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志，2013，12（1）：1-4.

[7]? 張曉琴.急性生理學(xué)及慢性健康狀況評價(jià)系統(tǒng)Ⅱ評分與慢性阻塞性肺疾病和支氣管哮喘生理評分對慢性阻塞性肺疾病并Ⅱ型呼吸衰竭患者預(yù)后的預(yù)測價(jià)值分析[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2016，24（12）：84-87.

[8]? 董科奇，鄧杰，潘景業(yè)，等.急性胃腸損傷分級聯(lián)合序貫器官衰竭評估對嚴(yán)重膿毒癥預(yù)后評估的價(jià)值[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2017，20（5）：526-532.

[9]? Reddy R，Asante I，Liu S，et al. Circulating angiotensin peptides levels in Acute Respiratory Distress Syndrome correlate with clinical outcomes：A pilot study [J]. PLoS One，2019，14（3）：e0213096.

[10]? 江穩(wěn)強(qiáng)，曾文新，朱高峰，等.C反應(yīng)蛋白白蛋白比值在預(yù)測尿感染性休克患者急性呼吸窘迫綜合征中的意義[J].中國急救醫(yī)學(xué)，2014，34（7）：577-580.

[11]? 高延秋，張根生，張華，等.PICCO在重癥肺炎ARDS合并感染性休克患者治療中的應(yīng)用研究[J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2018，27（6）：663-667.

[12]? Shein SL，Rotta AT，Piva JP. What Is Weighing Us Down From Elucidating Ideal Ventilation Strategies in Pediatric Acute Respiratory Distress Syndrome？ [J]. Pediatr Crit Care Med，2019，20（3）：303-305.

[13]? 孫榮沁.前列地爾對膿毒癥外周血內(nèi)皮細(xì)胞微粒的影響及意義[D].大連：大連醫(yī)科大學(xué)，2015.

[14]? 向紹通，徐書雯，楊帆，等.前列地爾注射液聯(lián)合奧拉西坦注射液對血管性癡呆患者的臨床效果[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2017，14（8）：139-142.

[15]? Han K，Liu C，Shi X，et al. Effects of alprostadil combined with calcium dobesilate in patients with diabetic peripheral neuropathy [J]. Neuro Endocrinol Lett，2018，39（2）：143-147.

[16]? 孫龍春，張冬梅，汪廣鳳.前列地爾聯(lián)合雷公藤多苷治療慢性腎炎的臨床研究[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2017，14（28）：124-126.

[17]? 朱勇，李吉明，高冉冉，等.前列地爾對感染性休克并急性呼吸窘迫綜合征患者呼吸功能、炎性反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)及近期預(yù)后的影響[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2018， 26（10）：41-46.

[18]? 許慶林，劉曉峰.前列地爾與硝普鈉改善感染性休克患者氧代謝的療效對比[J].中外健康文摘，2012，9（27）：292-293.

[19]? Moncada I，Martinez-Salamanca J，Ruiz-Casta？觡e E，et al. Combination therapy for erectile dysfunction involving a PDE5 inhibitor and alprostadil [J]. Int J Impot Res，2018， 30（5）：203-208.

[20]? ？覶evirme D，Adademir T，Kafal？覦Ba■aran E，et al. Comparison between iloprost and alprostadil for protection against ischemia/reperfusion injury in a rat model [J]. Turk J Med Sci，2018，48（3）：661-669.

[21]? 勞永光，黃慶，宋小娟，等.前列地爾對重度肺挫傷并發(fā)急性呼吸窘迫綜合征患者肺動(dòng)脈壓和右心功能的影響[J].廣東醫(yī)學(xué)，2012，33（4）：532-534.

[22]? 閆秀娟.前列地爾對油酸所致急性呼吸窘迫綜合征大鼠的治療作用及機(jī)制研究[D].延吉：延邊大學(xué)，2018.

（收稿日期：2019-04-12? 本文編輯：封? ?華）