閆繼鋒 于運福 閆 萌 陳小貞 閆 瑞

(阜外華中心血管病醫(yī)院/河南省人民醫(yī)院心臟中心心血管內科，鄭州451450)

冠心病心絞痛是冠心病最常見類型，由冠狀動脈血流灌注不足引起，若處理不當，可誘發(fā)急性心肌梗死，威脅患者生命健康[1-3]。經皮冠狀動脈介入術是治療冠心病心絞痛的有效方法，但其具有嚴格介入治療指征，且費用較高，臨床應用受限。目前藥物仍是治療冠心病心絞痛的一種重要方法。尼可地爾為硝酸鹽煙酰胺衍生物，系鈣通道激活劑，能舒張靜脈與動脈血管，改善血流灌注，適用于各種類型心絞痛[4]；注射用血塞通凍干粉針劑是應用三七制成的中成藥，可活絡通脈、活血祛瘀，適用于中風、瘀血阻絡等心腦血管疾病[5]。目前尼可地爾、注射用血塞通凍干粉針劑單一應用研究較多，但關于兩者聯合應用尚缺乏大量資料。本研究選取98例冠心病心絞痛患者，分析注射用血塞通凍干粉針劑聯合尼可地爾對患者心功能及CD4+/CD8+水平的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1一般資料 選取2016年1月～2018年3月我院收治的98例冠心病心絞痛患者，隨機數字表法分為對照組(n=49)、觀察組(n=49)，兩組年齡、病程、體質量、冠狀動脈病變數量、性別、飲酒、吸煙、美國紐約心臟病學會心功能分級(NYHA)、合并疾病、心絞痛類型等資料均衡可比(P>0.05)，見表1。本研究經我院倫理委員會審核批準。

1.1.2納入標準及排除標準 (1)納入標準：符合《內科學(8版)》[6]中冠心病心絞痛診斷標準：伴有心絞痛癥狀；心電圖檢查提示存在心肌缺血；冠脈造影提示存在至少1支冠脈病變；對本研究知情，自愿簽署知情同意書；無自身免疫類疾??；未伴活動性出血。(2)排除標準：存在相關藥物禁忌癥及過敏史者；入組前兩周服用過調脂、非甾體抗炎等相關藥物者；合并或既往存在急性心肌梗死者；正在參與其他臨床試驗者；伴有藥物無法控制高血壓者；合并惡性心律失常者；服藥依從性較差者。

1.2方法

1.2.1對照組 對于合并基礎疾病患者，予以基礎疾病對癥治療，同時予以常規(guī)綜合治療：美托洛爾(石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H2006 5355)25 mg/次，2次/d；阿司匹林(通化白山藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H22021377)100 mg/次，1次/d；阿托伐他汀(石藥集團歐意藥業(yè)有限公司，國藥準字H20103151)20 mg/次，1次/d；硝酸異山梨酯片(三才石岐制藥股份有限公司，國藥準字H44023866)10 mg/次，3次/d，均為口服給藥。心絞痛發(fā)作時予以硝酸甘油(哈藥集團制藥六廠，國藥準字H23021574)0.5 mg/次舌下含服。7 d為1個療程。

表1 兩組臨床資料對比

Tab.1 Comparison of clinical data between two groups

DataControl group(n=49)Observation group(n=49)t/χ2/uPAge55-82(69.55±6.19)54-83(70.14±6.31)0.4670.641Course of disease (year)1-7(3.02±0.92)1-7(3.23±1.01)1.0760.285Body mass (kg)50-81(64.99±7.35)50-80(65.31±7.21)0.2180.828Number of coronary lesions(n)1-3(1.25±0.10)1-3(1.28±0.11)1.4130.161Gender(Male/Female)20/2924/250.6600.417Drinking6(12.24)8(16.33)0.3330.564Smoking5(10.20)3(6.12)0.1360.712NYHA heart function classificationClass Ⅰ19(38.78)20(40.82)0.0570.954Class Ⅱ27(55.10)25(51.02)Class Ⅲ3(6.12)4(8.16)Combined diseaseHypertension6(12.24)4(8.16)0.4460.505Hyperlipidemia5(10.20)7(14.29)0.3800.538Angina pectoris typeLabor angina16(32.65)14(28.57)0.1920.661Spontaneous angina15(30.61)16(32.65)0.0470.828Mixed angina18(36.73)19(38.78)0.0001.000

1.2.2觀察組 在對照組基礎上予以注射用血塞通凍干粉針劑(昆藥集團股份有限公司，國藥準字Z20026438)聯合尼可地爾(江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司，國藥準字H32025656)治療：注射用血塞通凍干粉針劑臨用前加專用溶劑溶解，400 mg/次，以10% 250 ml葡萄糖注射液稀釋后緩慢滴注，1次/d，7 d為1個療程；尼可地爾5 mg/次，3次/d，口服，7 d為1個療程。兩組均治療2個療程。

1.2.3標本采集及檢測方法 采集空腹靜脈血5 ml 離心處理(10 min，3 000 r/min)分離血清、血漿后，應用流式細胞儀測定CD3+、CD4+/CD8+水平，應用凝固法測定血漿纖維蛋白原(FIB)水平，應用酶聯免疫吸附法測定血漿血管性血友病因子(vWF)、D二聚體(D-D)水平，應用發(fā)色底物法測定血漿纖溶酶原抑制物-1(PAI-1)、組織型纖溶酶原激活劑(tPA)水平。試劑盒均購于上海超研生物科技，所有操作均嚴格按照說明書進行。

1.2.4療效評定 (1)臨床癥狀療效：根據心絞痛發(fā)生情況劃分為顯效(心絞痛發(fā)作頻率及持續(xù)時間降低>90%)、有效(心絞痛發(fā)作頻率及持續(xù)時間降低60%～90%)、無效(心絞痛發(fā)作頻率及持續(xù)時間降低<60%)，總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。(2)心電圖療效：根據心電圖檢查結果劃分療效為顯效(靜息心電圖恢復正常)、有效(T波轉為直立、ST段改善≥1/2或倒置T波變淺≥1/2)、無效(與顯效、有效標準不相符者)，總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。

1.2.5觀察指標 (1)臨床癥狀療效、心電圖療效。(2)心功能：治療前后以超聲心動圖進行檢測，包含心排血指數(CI)、每搏量(SV)、左室射血分數(LVEF)、心房收縮期二尖瓣血流速度比值(E/A)、心排血量(CO)。(3)T細胞亞群CD3+、CD4+/CD8+水平。(4)血栓相關指標：FIB、vWF、D-D、PAI-1、tPA水平。(5)血管內皮功能指標：肱動脈血流介導的內皮依賴性血管舒張功能(FMD)水平。FMD應用超聲技術檢測，檢測前囑患者安靜休息15 min，暴露左上臂，仰臥位，探頭頻率7.5 MHz，經肘橫紋上2～15 cm位置探查肱動脈，測量3次血管舒張末期肱動脈內徑，取平均值記為D0，肘關節(jié)以止血帶加壓4 min，放氣15～60 s后于同位置相同方法再次測量血管舒張末期肱動脈內徑，記為D1，FMD=(D1-D0)/D0×100%。

2 結果

2.1臨床癥狀療效與心電圖療效 觀察組臨床癥狀療效與心電圖療效總有效率分別為95.92%、79.59%，高于對照組77.55%、57.14%(P<0.05)。見表2。

2.2心功能 觀察組治療后CI、LVEF、SV、CO、E/A高于治療前，且高于對照組(P<0.05)。見表3、圖1。

2.3T細胞亞群水平 對照組治療前后CD3+、CD4+/CD8+水平比較無顯著差異(P>0.05)；觀察組治療后CD3+、CD4+/CD8+水平高于治療前，且高于對照組(P<0.05)。見表4。

2.4血栓相關指標 觀察組治療后FIB、vWF、D-D、PAI-1低于治療前，tPA高于治療前，且各指標優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表5。

表2 兩組臨床癥狀療效與心電圖療效比較[n(%)]

Tab.2 Comparison of clinical symptoms and electrocardiogram between two groups[n(%)]

GroupsnClinical symptomatic effectSignificant effectEffectiveInvalidTotal efficiencyElectrocardiogram efficacySignificant effectEffectiveEnvalidTotal efficiencyObservation group4931(63.27)16(32.65)2(4.08)47(95.92)16(32.65)23(46.94)10(20.41)39(79.59)Control group4912(24.49)26(53.06)11(22.45)38(77.55)8(16.33)20(40.82)21(42.86)28(57.14)χ27.1845.709P0.0070.017

圖1 超聲心動圖測定心功能Fig.1 Cardiac function measured by echocardiography

圖2 舒張末期肱動脈內徑Fig.2 End-diastolic brachial artery diameter

TimeGroupsnCI(L/min·m2)LVEF(%)SV(ml)CO(L/min)E/ABefore treatmentObservation group492.56±0.4252.45±6.1268.17±6.814.29±0.450.87±0.09Control group492.51±0.3951.48±5.1467.84±5.734.27±0.510.88±0.08t0.6110.8500.2600.2060.581P0.5430.3980.7960.8370.562After treatmentObservation group493.05±0.4457.61±5.0974.41±5.294.98±0.361.11±0.08Control group492.88±0.3253.50±5.1570.09±5.084.61±0.321.02±0.06t2.1873.9734.1235.3776.300P0.0310.0000.0000.0000.000

GroupnCD3+(%)Before treatmentAfter treatmenttPCD4+/CD8+Before treatmentAfter treatmenttPObservation group4959.16±7.4762.89±6.752.5930.0111.13±0.221.30±0.194.0940.000Control group4958.97±7.8559.01±5.290.0290.9771.11±0.241.15±0.210.8780.382t0.1233.1671.0753.708P0.9030.0020.2850.000

TimeGroupsnFIB(g/L)vWF(%)D-D(mg/L)PAI-1(kU/L)tPA(kU/L)Before treatmentObservation group492.97±0.14210.02±21.222.63±1.298.29±0.870.38±0.04Control group492.95±0.15208.49±16.412.66±1.308.31±0.850.37±0.03t0.6820.3990.1150.1151.400P0.4970.6910.9090.9090.165After treatmentObservation group492.42±0.11181.12±19.881.23±0.894.31±0.970.51±0.03Control group492.69±0.13201.14±16.591.75±0.755.85±1.020.42±0.05t11.0995.4123.1287.65910.804P0.0000.0000.0020.0000.000

GroupsnBefore treatmentAfter treatmenttPObservation group495.60±0.427.69±0.5122.1440.000Control group495.63±0.396.11±0.406.0140.000t0.36617.064P0.7150.000

2.5血管內皮功能 兩組治療后FMD均大于治療前，且觀察組升高幅度大于對照組(P<0.05)。見表6、圖2。

3 討論

目前冠心病心絞痛的治療原則是改善心肌血流灌注，緩解患者心絞痛癥狀，預防血栓形成及病情進展。常規(guī)治療如美托洛爾、阿司匹林、阿托伐他汀、硝酸異山梨酯片、硝酸甘油等能在一定程度上改善患者癥狀，但仍存在較大比例患者未取得理想效果。趙勇等[7]研究發(fā)現，以常規(guī)方法治療冠心病患者，治療期間存在10.4%患者發(fā)生急性心肌梗死與死亡事件。因此考慮采用其他藥物進行聯合治療。尼可地爾是首個用于臨床的腺苷三磷酸依賴性鉀離子通道開放劑，可促進鉀離子外流，通過調控細胞電位擴張小動脈與冠狀動脈，降低心臟前后負荷，改善心肌血供，且其分子式為C8H9N3O4，含有硝酸酯基，亦能舒張靜脈血管[8-10]。尼可地爾兼具舒張兩類血管這一特點使其成為缺血性疾病治療領域重要藥物，并成為臨床研究熱點。Hirose等[11]通過建立動物模型發(fā)現，尼可地爾可通過縮短QT間期、動作電位持續(xù)時間預防室性心律失常，并能改善冠狀動脈循環(huán)狀況。Zhang等[12]和Zhou等[13]動物學試驗表明，尼可地爾可通過打開線粒體ATP敏感性鉀通道抑制黃嘌呤氧化酶和上調Akt途徑發(fā)揮預防血管再狹窄作用。劉杲[14]報道以尼可地爾輔助治療不穩(wěn)定型心絞痛，發(fā)現患者心絞痛發(fā)作頻率與時間減少。尼可地爾另一作用是拮抗ADP介導血小板聚集，改善纖溶功能，預防血栓形成[15]。

尼可地爾輔助常規(guī)綜合方案治療冠心病心絞痛擴大了受益群體，但仍存在部分患者療效欠佳[16]。中醫(yī)學治療心腦血管疾病擁有獨特理論體系與優(yōu)勢，能實現全身性綜合調理，近年來受到臨床普遍關注。關于冠心病心絞痛中醫(yī)學早在《素問》中即有記載，“心病者、胸中痛、脅支滿脅下痛”，“有積氣在中，時害于食，名曰心痹”，《傷寒雜病論》載有，“陽微陰弦，即胸痹而痛”，《類證治裁》載有，“胸痹胸中陽微不運，久則陰乘陽位，而為痹結也”，可見氣滯、血瘀為其發(fā)病病機。注射用血塞通凍干粉針劑以中藥三七為主要原料，采用現代工藝制作而成，保留了三七活絡通脈、活血祛瘀優(yōu)點，與三七相比，應用方便，具有更大適用性。體外血管生成試驗表明，血塞通通過5′腺苷-磷酸激活蛋白激酶(AMPK)和內皮一氧化氮合酶(eNOS)依賴性途徑促進血管生成，這有助于改善心肌血流灌注[17]。Wang等[18]通過左前降支動脈結扎手術誘導大鼠冠心病模型，在手術后28 d通過超聲心動圖評估心臟功能，發(fā)現在缺血性心臟模型中，心臟功能受到嚴重損傷，但心肌受傷情況在血塞通治療后得到改善。袁旭毅等[19]以血塞通輔助治療冠心病合并高血脂，發(fā)現患者血脂水平降低。Liu等[20]和Yang等[21]以高效液相色譜法測定血塞通組成成分，發(fā)現三七總皂苷為重要成分。而三七總皂苷已證實具有抑制血小板聚集、降脂、調節(jié)與營養(yǎng)神經、改善血液供應的作用[22-24]。本研究首次聯合應用注射用血塞通凍干粉針劑與尼可地爾，結果顯示，觀察組臨床癥狀療效與心電圖療效總有效率高于對照組，治療后CI、LVEF、SV、CO、E/A、FMD高于對照組(P<0.05)，提示兩者聯合應用能提高冠心病心絞痛患者心功能與血管內皮功能，改善患者心絞痛癥狀，療效顯著。注射用血塞通凍干粉針劑與尼可地爾聯合一方面可通過擴張動靜脈血管直接改善心肌血液供應，另一方面可從根本上控制冠心病心絞痛發(fā)病危險因素如血脂代謝異常、血小板聚集等，預防病情進展，故療效較佳。

目前已公認動脈粥樣硬化是冠心病獨立危險因素，而血栓形成與動脈粥樣硬化相輔相成[25-27]。FIB、vWF、D-D、PAI-1、tPA是機體血栓相關指標，其中FIB可激活血小板，介導血栓形成；vWF可反映血管內皮功能；D-D為血栓形成敏感標志物；PAI-1t、tPA是兩個具有相反生物學功能的指標，前者可抑制纖溶蛋白溶解，后者可促進纖溶蛋白溶解[28-30]。本研究在以上研究基礎上發(fā)現，觀察組治療后FIB、vWF、D-D、PAI-1低于對照組，tPA高于對照組(P<0.05)，提示注射用血塞通凍干粉針劑與尼可地爾聯合可改善冠心病心絞痛患者血液循環(huán)狀態(tài)，預防血栓形成，有助于改善冠心病心絞痛患者預后。

一直以來人們對冠心病病理生理學變化進行大量研究，除高血脂、高血壓、高血糖等因素外，免疫功能紊亂及免疫損傷對病情進展作用日益受到重視。尹絹等[31]研究發(fā)現，CD4+、CD4+/CD8+與冠狀動脈Gensini評分均呈正相關。劉洋等[32]報道指出，冠心病外周血中性粒細胞/淋巴細胞比值與斑塊內脂質及纖維成分含量具有獨立的線性相關性(P<0.05)。本研究在既往研究基礎上發(fā)現，觀察組治療后CD3+、CD4+/CD8+水平高于治療前，且高于對照組(P<0.05)，提示注射用血塞通凍干粉針劑與尼可地爾聯合可改善冠心病心絞痛患者免疫功能，這有助于改善患者病情，但其作用機制有待深入探討。

綜上所述，冠心病心絞痛以注射用血塞通凍干粉針劑與尼可地爾聯合治療，可提高患者心功能與血管內皮功能，改善患者心絞痛癥狀，預防血栓形成，改善免疫功能，療效顯著。