蔡敏, 蔡郁, 徐影

輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology)助孕治療過(guò)程中，使用降調(diào)節(jié)藥物抑制垂體功能，使用促排卵藥物刺激卵巢或進(jìn)行取卵操作，均會(huì)導(dǎo)致內(nèi)源性黃體功能不全，從而影響胚胎著床及發(fā)育，因此需進(jìn)行黃體支持治療。黃體支持具有促進(jìn)胚胎著床及維持妊娠的重要作用[1]。在輔助生殖領(lǐng)域，國(guó)內(nèi)外的生殖專家在體外受精-胚胎移植(IVF/ICSI-ET)周期中常規(guī)使用黃體支持藥物改善臨床結(jié)局[2-3]。黃體酮針劑作為黃體支持藥一直被應(yīng)用于臨床，但若長(zhǎng)期使用，用藥局部會(huì)出現(xiàn)疼痛、硬結(jié)、包塊或過(guò)敏等，患者用藥不便，依從性差。黃體酮陰道緩釋凝膠是微?；烊稽S體酮陰道用制劑，陰道給藥因“子宮首過(guò)效應(yīng)”[4]，生物利用度較高，不良反應(yīng)較少。研究表明，黃體酮陰道緩釋凝膠作為陰道給藥進(jìn)行黃體支持，患者舒適、滿意度較高[5]。在黃體支持藥物領(lǐng)域陰道凝膠是肌內(nèi)注射劑的可替代選擇[6]。本研究通過(guò)對(duì)黃體酮針劑與黃體酮陰道制劑緩釋凝膠在黃體支持過(guò)程中的比較，探索黃體酮陰道緩釋凝膠在新鮮胚胎移植中的治療效果以及使用黃體酮陰道緩釋凝膠的應(yīng)用體會(huì)?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

采用便利抽樣法選取2017年1至12月在吉林大學(xué)第二醫(yī)院生殖中心接受體外受精，行新鮮胚胎移植的200例患者為研究對(duì)象?；颊吣挲g24～35(31.2±4.3)歲，不孕時(shí)間2～10(6.2±2.8)年。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≤35歲；②輸卵管或特發(fā)性不孕、男性因素造成的不孕；③子宮或至少一側(cè)卵巢功能正常；④治療使用促性腺激素激動(dòng)劑(GnRH)長(zhǎng)方案；⑤首次接受助孕治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①短方案、拮抗劑方案、微刺激方案、自然周期方案；②新鮮周期冷凍胚胎或其他原因取消移植；③染色體異常；④對(duì)卵巢刺激反應(yīng)低下(取卵數(shù)<5個(gè))；⑤黃體酮過(guò)敏者；⑥既往反復(fù)流產(chǎn)病史。按照不同的黃體支持方法分對(duì)照組(肌內(nèi)注射黃體酮針劑)和觀察組(使用黃體酮陰道緩釋凝膠)，每組各100例。兩組患者的基本資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性(見(jiàn)表1)。兩組患者促性腺激素(Gn)用量、 Gn天數(shù)、 獲卵數(shù)、 獲胚胎數(shù)、移植胚胎數(shù)、移植日內(nèi)膜厚度比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性(見(jiàn)表2)。

表1 兩組患者基本資料的比較

表2 兩種不同黃體支持方案助孕情況比較

1.2 治療方法

1.2.1 超促排卵方案 從月經(jīng)周期的黃體中期(16～18 天)開始皮下注射短效促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a) 0.05～0.1 mg/d，用藥14～16天后，啟用Gn，根據(jù)患者年齡、BMI、竇卵泡數(shù)(AFC)、激素水平等情況確定Gn起始啟動(dòng)劑量，一般為150～300 IU/d。嚴(yán)格行陰道超聲監(jiān)測(cè)卵泡生長(zhǎng)情況及測(cè)定血激素水平，根據(jù)卵泡數(shù)目、大小及血清黃體生成素、雌二醇、孕酮水平調(diào)整Gn用量。當(dāng)至少有2枚直徑≥18 mm 或3枚直徑≥17 mm 卵泡時(shí)停用Gn，當(dāng)晚給予重組人絨毛膜促性腺激素(recombinant human chorionic gonadotropin,r-HCG)250 μg皮下注射，34～36 h后在陰道B超引導(dǎo)下行陰道穿刺取卵術(shù)。取卵后根據(jù)男方精液情況行常規(guī)體外受精或單精子卵泡漿內(nèi)顯微注射，取卵72 h后行卵裂期胚胎移植。

1.2.2 黃體支持 于取卵當(dāng)天給予兩組患者黃體酮陰道緩釋凝膠和肌內(nèi)注射黃體酮針劑。對(duì)照組肌注黃體酮(廣州白云山制藥股份有限公司)40 mg/日，口服地屈孕酮(10 mg/片，達(dá)芙通，蘇威制藥廠，荷蘭)，20 mg/次，2次/日。觀察組陰道放置黃體酮陰道緩釋凝膠(90 mg/支，雪諾同，默克雪蘭諾公司，瑞士)，90 mg/次，1 次/日，口服地屈孕酮同對(duì)照組。

1.2.3 妊娠診斷 于胚胎移植后14 天測(cè)血人絨毛膜促性腺激素(HCG)，若血HCG>7 mIU/ml為生化妊娠，繼續(xù)給予黃體支持。于移植后3～4周，陰道超聲檢查宮腔內(nèi)見(jiàn)妊娠囊為宮內(nèi)臨床妊娠，則繼續(xù)原量黃體支持至孕8～10周后逐漸減量。

1.3 黃體酮陰道緩釋凝膠的給藥護(hù)理

醫(yī)護(hù)人員向患者做好健康宣教，指導(dǎo)患者正確的給藥方法，為患者提供輔助生殖專業(yè)化信息，減輕其治療過(guò)程中的焦慮與困惑。指導(dǎo)患者在使用黃體酮陰道緩釋凝膠前，先用手機(jī)掃描Merck Serono 黃體酮陰道緩釋凝膠操作視頻的二維碼，觀看正確的給藥步驟與方法。陰道塞藥前應(yīng)清潔雙手，取屈膝臥位，輕柔地將給藥器的細(xì)端插入陰道，插入陰道的深度須達(dá)到給藥器的2/3。用藥后5分鐘可自由活動(dòng)無(wú)需臥床。指導(dǎo)患者早上用藥，適量活動(dòng)，利于藥物局部分布吸收，減少陰道凝膠積聚，黃體酮陰道緩釋凝膠本身不影響性生活，但在早孕期(3個(gè)月內(nèi))不建議有性生活。告知患者在用藥過(guò)程中，黃體酮陰道緩釋凝膠除含孕酮有效成分外，還有賦形劑成分不能被陰道吸收而積存在陰道內(nèi)，常常有藥渣間斷排出，但這不會(huì)影響藥物的吸收，不會(huì)影響藥物療效。使用黃體酮陰道緩釋凝膠不需冷藏或其他特殊處理，置于25 ℃以下密閉保存即可，避免兒童接觸。使用黃體酮陰道緩釋凝膠主要觀察：①有無(wú)陰道出血。②陰道排出藥物介質(zhì)有無(wú)異味。③會(huì)陰部有無(wú)瘙癢。黃體酮陰道緩釋凝膠不會(huì)直接引起陰道出血，如用藥過(guò)程中出現(xiàn)少量點(diǎn)狀出血，可以繼續(xù)使用并注意觀察陰道出血情況，如出血量增多類似月經(jīng)量，遵醫(yī)囑是否繼續(xù)用藥或其他黃體支持方法。如陰道排出藥物介質(zhì)有異味，需及時(shí)去醫(yī)院行陰道清洗，避免感染。如出現(xiàn)瘙癢，需排除是否有感染，確定是否繼續(xù)用藥或更換其他藥物。

表3 兩組患者妊娠結(jié)局的比較[例(%)]

1.4 觀察指標(biāo)

觀察兩組臨床妊娠率、活產(chǎn)率、自然流產(chǎn)率、生化妊娠率、不良反應(yīng)率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

觀察組臨床妊娠率、活產(chǎn)率均顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。其中發(fā)生不良反應(yīng)情況，對(duì)照組使用黃體酮針劑有3例發(fā)生注射部位硬結(jié)，3例注射部位疼痛，1例陰道出血；觀察組使用黃體酮陰道緩釋凝膠，僅有1例發(fā)生陰道瘙癢不適，不良反應(yīng)率顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。兩組自然流產(chǎn)率、生化妊娠率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

3 討論

輔助生殖技術(shù)助孕過(guò)程中，通過(guò)藥物刺激卵巢，促使多個(gè)卵泡發(fā)育，達(dá)到助孕目的。然而，在IVF治療過(guò)程中，藥物的應(yīng)用及手術(shù)損傷可能導(dǎo)致黃體功能不足，在 IVF 周期中應(yīng)用黃體酮進(jìn)行黃體支持可改善患者黃體功能缺陷，能顯著提高種植率和妊娠率[7]。黃體酮針劑為油劑，半衰期長(zhǎng)，肌內(nèi)注射后可迅速吸收，有效避免肝臟首過(guò)效應(yīng)，生物利用度高，注射后血中孕酮濃度明顯增高，但長(zhǎng)期大量注射可致注射部位疼痛、瘙癢、過(guò)敏及無(wú)菌膿腫形成。臨床上嘗試采用新的黃體支持方法，黃體酮陰道緩釋凝膠為天然黃體酮，無(wú)肝臟首過(guò)效應(yīng)，直接作用于子宮局部，抑制子宮收縮，增加宮頸黏液栓，殺傷因子 Th1、Th2，具有保胎及預(yù)防早產(chǎn)的作用[8]，無(wú)疼痛及胃腸道反應(yīng)。黃體酮陰道緩釋凝膠還具有一定的抗感染性，不增加陰道炎風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果顯示，觀察組的臨床妊娠率、活產(chǎn)率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，不良反應(yīng)率顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。盡管觀察組有1例患者發(fā)生陰道瘙癢不適，但并未影響最終結(jié)局。Silverbery等[9]對(duì)黃體酮陰道緩釋凝膠與黃體酮針劑進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，比較兩種不同黃體支持方案的妊娠結(jié)局，發(fā)現(xiàn)35歲以下的患者，其臨床妊娠率與活產(chǎn)率在黃體酮陰道緩釋凝膠組顯著升高。黃體酮陰道緩釋凝膠內(nèi)含有生物黏附性的多聚碳基質(zhì)，每日陰道放置90 mg，陰道黏膜與凝膠吸附在一起，使得黃體酮持續(xù)作用，活產(chǎn)率更高，流產(chǎn)率更低[10]。Wang、龔斐等[11-12]研究發(fā)現(xiàn)，與肌注黃體酮相比，陰塞黃體酮陰道緩釋凝膠進(jìn)行黃體支持可獲得更高臨床妊娠率，與本研究結(jié)果相似。柏海燕等[13]研究建議在胚胎移植測(cè)孕成功后對(duì)經(jīng)濟(jì)尚可的婦女加強(qiáng)宣教，改用陰道制劑黃體酮以獲取更好的遠(yuǎn)期妊娠結(jié)局。

綜上所述，黃體酮陰道緩釋凝膠具有局部作用濃度高、無(wú)顯著副作用、給藥方便快捷等優(yōu)勢(shì)，給 IVF-ET 患者帶來(lái)了新的選擇。陰道給藥無(wú)黃體酮針劑的注射痛苦，可自行操作完成，患者依從性、舒適度、順應(yīng)性高。從經(jīng)濟(jì)角度考慮，黃體酮陰道緩釋凝膠用藥成本高于肌注黃體酮，但對(duì)持續(xù)用藥患者，每日僅使用1次極為方便，因此，從臨床療效、經(jīng)濟(jì)性、便攜性角度考慮，黃體酮陰道緩釋凝膠不失為臨床黃體支持用藥選擇途徑之一。但作為體外受精-胚胎移植術(shù)后進(jìn)行黃體支持安全、有效方法之一，替代黃體酮針劑治療，還需多中心、大樣本數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)。