唐雨辰 楊 健

蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院普通外科 蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院胰腺疾病研究中心，江蘇蘇州 215006

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pancreatic neuroendocrine neoplasms，pNENs）是一種起源于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的少見腫瘤，僅占原發(fā)性胰腺腫瘤的1% ～2%，但近年來由于檢測手段的提高，生活方式的改變，其發(fā)病率呈逐漸增加的趨勢[1]。pNENs按照是否產(chǎn)生臨床癥狀，可分為無功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和有功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，包括胰島素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、血管活性腸肽瘤、生長抑素瘤等[2]。由此可見，pNENs 種類繁多，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變并且病理特征、惡性程度和預(yù)后差異程度較大，給疾病的診斷及治療帶來了極大的難度。因此對于pNENs 的研究迫在眉睫，而國內(nèi)關(guān)于pNENs 的臨床研究尚不夠全面透徹。本研究回顧性分析了我院2013 年1 月～2018 年7 月間收治的37 例pNENs 患者的臨床資料，對其外科診治方法進(jìn)行總結(jié)分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2013 年1 月～2018 年7 月蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的37 例pNENs 患者納入研究范圍，所有病例均經(jīng)手術(shù)及病理證實(shí)。其中男21 例，女16 例；年齡19 ～73 歲，平均46 歲。其中無功能性腫瘤28 例及功能性腫瘤9 例（均為胰島細(xì)胞瘤）。本研究通過我院倫理委員會審批?；颊呒凹覍傩g(shù)前均簽署手術(shù)知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)2013 年中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理診斷共識[3]和2017 年世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分類[4]對pNENs 患者的臨床資料和病理診斷進(jìn)行分類、分級。根據(jù)2017 年美國癌癥研究聯(lián)合會（AJCC）第8 版指南[5]進(jìn)行pNENs 的腫瘤分期。

1.3 研究方法

回顧性分析本研究中37 例pNENs 患者的臨床特征、腫瘤大小及部位、腫瘤標(biāo)志物檢測、影像學(xué)特征、手術(shù)方式、病理特點(diǎn)等，總結(jié)pNENs 的臨床特點(diǎn)及病理特征，分析診治pNENs 的關(guān)鍵因素。

1.4 隨訪

采用門診復(fù)查和電話方式進(jìn)行隨訪，隨訪頻率每3 個月一次，隨訪時(shí)間截止至2019 年1 月1 日。術(shù)后生活質(zhì)量使用EORTC QLQ-C30 量表（歐洲癌癥患者生活質(zhì)量評估量表）[6]，指標(biāo)包括軀體功能，角色功能，情緒功能，認(rèn)知功能，社會功能，總體健康，采用100 分制評分。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS25.0 和Prism 7 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析作圖。正態(tài)分布的計(jì)量資料用（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；生存分析及單因素分析采用Kaplan-Meier分析及Log-Rank檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)

本研究中37 例pNENs 患者功能性腫瘤9 例（24.32%），無功能性腫瘤28 例（75.68%），均行根治手術(shù)治療。根據(jù)AJCC 第8 版TNM 腫瘤分期，I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者分別為19 例（51.35%）、13 例（35.14%）、3 例（8.11%）、2 例（5.41%）。根據(jù)WHO2017 版分級標(biāo)準(zhǔn)，G1、G2、G3 級腫瘤患者分別為19 例（51.35%）、12 例（32.43%）、6 例（16.22%）。病理類型：胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤27 例，神經(jīng)內(nèi)分泌癌10 例。

28 例無功能pNENs 患者主要臨床表現(xiàn)為中上腹腹脹伴或不伴腹痛（14 例）、腰背部疼痛（6 例）、腹部包塊（5 例）、食欲下降（7 例）、體重下降伴乏力（6 例）等；9 例胰島細(xì)胞瘤主要癥狀為反復(fù)出現(xiàn)的心悸、暈厥及大汗等低血糖反應(yīng)，可通過對癥處理緩解癥狀。本研究腫瘤指標(biāo)中CA199 有5 例升高，CEA 升高者僅2 例，而CA125 均未超過正常值。

2.2 影像學(xué)檢查

目前對于pNENs 主要影像學(xué)診斷包括腹部B超、超聲內(nèi)鏡以及CT/MRI。本研究中有13 例行B超檢查均提示胰腺局部增大或腫物，回聲不均勻。34 例行增強(qiáng)CT 檢查，其中有29 例發(fā)現(xiàn)胰腺占位，提示增強(qiáng)后強(qiáng)化不均勻（見圖1）。18 例行增強(qiáng)MR檢查，呈長T1 長T2 信號影，DWI 呈高信號，動脈期病灶強(qiáng)化稍高于正常胰腺組織，門脈期及延遲期病灶強(qiáng)化減低，可發(fā)現(xiàn)＜2cm 的腫瘤（見圖2）。有2例CT 未能發(fā)現(xiàn)的，經(jīng)過超聲內(nèi)鏡檢查后均發(fā)現(xiàn)了胰腺腫瘤。

圖1 術(shù)前CT 檢查增強(qiáng)CT 可見胰頭部腫瘤，邊界清，強(qiáng)化不均勻，胰頭增大

圖2 術(shù)前MR 檢查增強(qiáng)MR 可見胰頭部腫瘤包膜不均質(zhì)強(qiáng)化，胰頭體積增大

2.3 手術(shù)治療

37 例pNENs 患者均行胰腺根治術(shù)，包括10 例胰體尾切除術(shù)，2 例胰腺腫瘤剜除術(shù)，1 例腹腔鏡下保留脾臟的胰體尾切除術(shù)，2 例胰腺中段切除術(shù)，21 例胰十二指腸切除術(shù)，1 例保留幽門的胰十二指腸切除術(shù)。術(shù)后出現(xiàn)腹腔內(nèi)出血4 例，其中2 例經(jīng)保守治療后好轉(zhuǎn)，另2 例經(jīng)手術(shù)治療后好轉(zhuǎn)，胰瘺8 例（A 級5 例，B 級2 例，C 級1 例），膽瘺1 例，腹腔感染2 例，胃排空障礙3 例，血糖控制差6 例，二次手術(shù)2 例。

2.4 病理檢查

本組腫瘤位于胰腺頭部11 例，中段5 例，體尾部19 例，壺腹部2 例。直徑≤20mm 者13 例，直徑＞20mm 者24 例。術(shù)后病理均診斷為胰腺內(nèi)分泌腫瘤（圖3）。NSE（+）者31 例，Syn（+）者35 例，CgA（+）29 例。

圖3 術(shù)后病理組織學(xué)檢查（HE，×100）腫瘤細(xì)胞染色均勻，腫瘤排列呈梁索狀、假菊團(tuán)狀

2.5 隨訪結(jié)果

患者術(shù)后每3 個月至門診復(fù)查胸腹部CT 及腫瘤指標(biāo)。37 例患者均獲得隨訪數(shù)據(jù)，隨訪時(shí)間6 ～68 個月，平均隨訪時(shí)間36 個月。其中32 例存活，另3例因腫瘤肝轉(zhuǎn)移死亡，1例因肺部疾患死亡，2 例死因不明。對隨訪患者進(jìn)行生存相關(guān)單因素分析，發(fā)現(xiàn)腫瘤分級、TNM 分期、有無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與患者預(yù)后有關(guān)（P＜0.05）（見表1）。腫瘤分級和TNM 分期相關(guān)生存曲線分別（見圖4 ～ 5）。對有功能pNENs 與無功能pNENs 患者行遠(yuǎn)期生活質(zhì)量評估對比，發(fā)現(xiàn)其差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但平均得分較高，術(shù)后生活質(zhì)量尚可（見表2）。

3 討論

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pNENs）起源于彌漫性神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，是胰腺的臨床罕見疾病。pNENs僅占所有胰腺腫瘤的1% ～ 2%，盡管這種腫瘤很罕見，但其在過去幾十年中發(fā)病率增加了兩倍多，這可能與影像診斷技術(shù)的提升有很大關(guān)系[7]。根據(jù)是否存在內(nèi)分泌激素產(chǎn)生的臨床癥狀，pNENs被分類為功能性和無功能性兩大類。其中功能性pNENs 會產(chǎn)生不同的特定激素包括胃泌素、胰島素、胰高血糖素、生長抑素、血管活性腸肽（VIP）、生長激素因子和促腎上腺皮質(zhì)激素等而產(chǎn)生一系列相應(yīng)的綜合征，因而功能性pNENs 患者的診斷時(shí)間（平均年齡55 歲）早于非功能性pNENs 患者（平均年齡59 歲）[8]。此外，無功能性pNENs 大約占pNENs 的40% ～ 90%[9]。因此，對于pNENs 的診斷和治療對于臨床醫(yī)生是一項(xiàng)巨大的挑戰(zhàn)。

表1 37例患者術(shù)后生存相關(guān)單因素分析

圖4 腫瘤分級的相關(guān)生存曲線

圖5 TNM 分期的相關(guān)生存曲線

表2 無功能與有功能pNEN患者遠(yuǎn)期生活質(zhì)量評估比較（，分）

表2 無功能與有功能pNEN患者遠(yuǎn)期生活質(zhì)量評估比較（，分）

組別 軀體功能 角色功能 情緒功能 認(rèn)知功能 社會功能 總體健康無功能組 92.72 ± 2.08 96.3 ± 1.62 95.06 ± 1.73 93.58 ± 1.90 95.06 ± 1.49 93.46 ± 2.14有功能組 93.67 ± 2.60 96.67 ± 2.22 95.33 ± 2.39 91 ± 4.97 94.17 ± 2.50 93.33 ± 2.72 t-0.25 -0.12 -0.09 0.60 0.31 0.03 P 0.80 0.90 0.93 0.55 0.76 0.98

pNENs 的分類和分期并不統(tǒng)一，并且經(jīng)歷了大量的變化。到目前為止，pNENs 有三個指南被廣泛使用，包括世界衛(wèi)生組織（WHO）分級方案，歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會（ENETS）分類[10]和美國癌癥聯(lián)合會（AJCC）分期系統(tǒng)。

本組研究中有28 例無功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和9 例胰島細(xì)胞瘤。胰島細(xì)胞瘤也是最常見的功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤[11]，大多會產(chǎn)生Whipple 三聯(lián)征。而無功能性的pNENs 在早期缺乏特異性癥狀和體征，腫瘤不易被發(fā)現(xiàn)，多是偶然體檢發(fā)現(xiàn)或觸及腹部包塊和局部壓迫周圍器官引起相應(yīng)癥狀，如皮膚黃染、腹部脹痛、納差乏力等[12]。

此外，影像學(xué)檢查對于pNENs 的診斷極其重要。目前用于檢測pNENs 的成像技術(shù)包括形態(tài)學(xué)和功能成像技術(shù)，例如多普勒超聲成像（B 超）、計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI）、超聲內(nèi)鏡（EUS）、生長抑素受體閃爍掃描（SRS）和正電子發(fā)射斷層掃描（PET）。B 超是最常用的檢測技術(shù)，但多用于疾病的篩查。而CT/MRI 是用于診斷pNENs的首選技術(shù)，CT 的平均靈敏度和特異性分別為73%和96%。但對于肝轉(zhuǎn)移瘤，MRI 具有更高的平均檢出率（82%）[13]。一般來說，由于改善的組織對比度，放射學(xué)專家傾向于使用MRI 而不是CT 來對肝臟和胰腺進(jìn)行成像[14]。此外，CT/MRI 在直徑＜2cm的小腫瘤中靈敏度會有所降低[15]。超聲內(nèi)鏡（EUS）因?yàn)榭梢援a(chǎn)生高分辨率成像，適用于檢測小尺寸（2 ～ 5mm）pNENs，平均檢出率超過90%，并且對于局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也有獨(dú)特的優(yōu)勢[16]。本研究中就有2 例病例因直徑較小未能被CT 發(fā)現(xiàn)，而通過超聲內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)。大多數(shù)pNENs 表達(dá)高水平的生長抑素受體，主要是生長抑素受體2 型（SSTR2），因此可以用放射性標(biāo)記形式的生長抑素類似物奧曲肽（SRS）成像。用于PET/CT 成像的用正電子發(fā)射放射性核素68Ga 標(biāo)記的一類新的生長抑素類似物已成為NETs 目前的黃金標(biāo)準(zhǔn)[17]。

除了影像學(xué)檢查，某些腫瘤標(biāo)志物，包括血清腫瘤標(biāo)志物和免疫組織化學(xué)腫瘤標(biāo)志物，可用于診斷和預(yù)后，特別是對于非功能性pNENs。其中血漿嗜鉻粒蛋白A（CgA）是最廣泛使用的血清標(biāo)記物，其在88% ～ 100%的pNENs 中升高。其他血清標(biāo)志物還包括血漿神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE），胰多肽（PP），胰蛋白酶抑制劑和人絨毛膜促性腺激素亞基[18]。本研究中NSE（+）者31 例（83.78%），Syn（+）者35 例（94.59%），CgA（+）29 例（78.38%）。而常用的腫瘤指標(biāo)CEA、CA199、CA125 等多無明顯增高，對于pNENs 無特異性。此外，對于功能性pNENs，特定肽可以用作診斷pNENs 的標(biāo)志物，例如胰島素和胰高血糖素、胃泌素等。

對于確診pNENs 的患者，手術(shù)仍是當(dāng)前的首選治療方案。手術(shù)方案的選擇主要根據(jù)病灶的位置、大小、有無局部浸潤、有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等。對于可切除的局部復(fù)發(fā)病灶、孤立遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶、或發(fā)病時(shí)不可切除的pNENs，經(jīng)綜合治療后轉(zhuǎn)化為可切除的病灶時(shí)，如果患者一般情況允許，均考慮手術(shù)治療。本研究中所有病人均行根治性手術(shù)治療，包括10例胰體尾切除術(shù)，2 例胰腺腫瘤剜除術(shù)，1 例腹腔鏡下保留脾臟的胰體尾切除術(shù)，2 例胰腺中段切除術(shù)，21 例胰十二指腸切除術(shù)，1 例保留幽門的胰十二指腸切除術(shù)。對腫瘤直徑＞2.0cm 且伴淋巴結(jié)及相鄰臟器浸潤轉(zhuǎn)移者，無論有無功能，均應(yīng)常規(guī)行淋巴結(jié)清掃[19]。pNENs 患者有半數(shù)以上存在肝轉(zhuǎn)移，如肝轉(zhuǎn)移患者不進(jìn)行治療，5 年生存率僅30% ～ 40%。對于無法手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性pNENs，可選擇使用生長抑素類似物治療，例如包括奧曲肽和蘭瑞肽等，其疾病控制率可達(dá)50% ～60%[20]。

我們對于患者的遠(yuǎn)期生活質(zhì)量進(jìn)行評估，并分為有功能組和無功能組進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)在軀體功能、角色功能、情緒功能、認(rèn)知功能、社會功能和總體健康6 個方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但患者平均得分均較高，這可能與腫瘤良惡性程度及患者均行根治術(shù)有關(guān)。對于遠(yuǎn)期生活質(zhì)量的評估還需要更多的病例進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

綜上所述，pNENs 患者的臨床表現(xiàn)多樣，大多無特異性，診斷方法復(fù)雜，易被誤診和漏診。因此，應(yīng)尋找更多特異性指標(biāo)，提高早期診斷率，并進(jìn)行多學(xué)科綜合診療，個體化地制定手術(shù)治療方案，改善預(yù)后，提高患者的遠(yuǎn)期生活質(zhì)量。