韋麗秋，辛洪杰，白楊 ，曹鳳華

幽門螺桿菌(Helicobacterpylori,H.pylori)感染是一種常見的全球性感染疾病，尤其是在發(fā)展中國(guó)家[1-2]。據(jù)報(bào)道，發(fā)達(dá)國(guó)家的H.pylori感染率為34.7%，而發(fā)展中國(guó)家的H.pylori感染率為50.2%[3-4]。這種差異可能是由于種族、年齡、地區(qū)、個(gè)人衛(wèi)生和社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素所造成的[5-7]。幽門螺桿菌與胃、十二指腸疾病的關(guān)系密切，大量研究結(jié)果表明,H.pylori在消化性潰瘍(PU)，萎縮性胃炎，黏膜相關(guān)淋巴組織(MALT)淋巴瘤和胃癌等疾病的發(fā)生和發(fā)展中扮演著關(guān)鍵性的角色[8-9]。根除H.pylori可以帶來明顯的獲益,故而被強(qiáng)烈推薦[10-13]。以鉍劑為基礎(chǔ)的四聯(lián)療法H.pylori根除率高，可達(dá)90% 以上[14-16],但是因?yàn)榭股胤N類較多、劑量較大所帶來的抗生素耐藥問題，加之毒副作用大、依從性也較低，在一定程度上限制了這種療法的應(yīng)用。本研究采取改良二聯(lián)七天療法根治H.pylori感染初治患者，力求找到一種更安全、經(jīng)濟(jì)效益比更高的方案，具體結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年6月至2019年7月紅河州第三人民醫(yī)院門診、住院部經(jīng)13C-尿素呼氣試驗(yàn)檢查,明確診斷為H.pylori感染的初治患者作為研究對(duì)象，以隨機(jī)對(duì)照分組的方法將其分成觀察組和對(duì)照組，各85例。觀察組男性 40 例、女性 45 例；年齡 18～70 歲，平均年齡(43.87±9.08)歲。對(duì)照組男性 38 例、女性 47 例；年齡 18～70歲，平均年齡(46.99±11.64)歲。兩組的一般資料性別、年齡等比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡18～70歲，男女均可；②明確診斷為H.pylori的初治患者；③無出血等并發(fā)癥的胃十二指腸潰瘍以及有癥狀的慢性胃炎者；④13C-尿素呼氣試驗(yàn)陽(yáng)性，有根除欲望的體檢者；⑤本研究獲紅河州第三人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①治療前4周服用抗生素的或者前2周服用抑酸藥；②對(duì)呋喃唑酮片、阿莫西林膠囊、枸櫞酸鉍鉀以艾司奧美拉唑過敏者；③計(jì)劃懷孕、妊娠或處于哺乳期的患者；④3月內(nèi)參加過其他藥物試驗(yàn)者；⑤患有嚴(yán)重肝功、腎功不全等影響本試驗(yàn)的疾病的患者；⑥有精神病或者不能夠正確表達(dá)主訴、不能合作或不能配合隨訪者。

1.2.3 退出標(biāo)準(zhǔn)

(1)研究者決定的退出 患者服藥后，癥狀加重，為了保護(hù)受試者，讓該受試者退出試驗(yàn)，接受其他有效治療；試驗(yàn)中受試者發(fā)生了某些合并癥、并發(fā)癥或特殊生理變化，不適宜繼續(xù)接受試驗(yàn)；試驗(yàn)中使用了方案規(guī)定的禁用藥品或治療方法。

(2)受試者自行退出試驗(yàn) 根據(jù)知情同意書的規(guī)定，受試者有權(quán)中途退出試驗(yàn)，或受試者雖未明確提出退出試驗(yàn)，但不再接受治療及檢測(cè)而失訪，也屬于“退出” (或稱“脫落”)。應(yīng)盡可能了解其退出的原因，并加以記錄。如：自覺療效不佳；對(duì)某些不良反應(yīng)感到難以耐受；有事不能繼續(xù)接受臨床研究；經(jīng)濟(jì)因素；或未說明原因而失訪等。

(3)無論何種原因，對(duì)退出試驗(yàn)的病例，應(yīng)保留其病例記錄表，并以其最后一次的檢測(cè)結(jié)果為最終結(jié)果，對(duì)其療效和不良反應(yīng)進(jìn)行全數(shù)據(jù)集分析。

1.3 治療方法

1.3.1 試驗(yàn)組 試驗(yàn)組患者采用二聯(lián)七天療法：艾司奧美拉唑腸溶片(阿斯利康制藥有限公司 商品名耐信;國(guó)藥準(zhǔn)字H20046379)，20 mg/片，7片每盒，76元1盒，服用方法：1片/次，4次/d，3餐前半小時(shí)以及睡前服用。呋喃唑酮片(上海玉瑞生物科技藥業(yè)有限公司;國(guó)藥準(zhǔn)字H41020023)，100 mg/片，100片每瓶，9.7元1瓶,服用方法:1片/次，每日4次，3餐后半小時(shí)以及睡前服用。共服藥1周。

1.3.2 對(duì)照組 對(duì)照組患者采取鉍劑四聯(lián)療法：艾司奧美拉唑腸溶片，1片/次，2次/d，早晚餐前半小時(shí)服用。呋喃唑酮片1片/次，2次/d，早晚餐后半小時(shí)服用。阿莫西林膠囊(成都錦華藥業(yè)有限公司;國(guó)藥準(zhǔn)字H51022376)，0.25/片，每盒40片，18元1盒，服藥方法:4片/次，2次/d，早晚餐前半小時(shí)服用。枸櫞酸鉍鉀顆粒(麗珠集團(tuán)麗珠制藥產(chǎn);國(guó)藥準(zhǔn)字H10900086)，每盒56袋，每袋1.0 g：110 mg鉍，38元1盒，服用方法:2袋/次，2次/d，早晚餐前半小時(shí)服用。共服藥2周。

1.4 H.pylori檢測(cè)

經(jīng)13C-尿素呼氣試驗(yàn)檢查為陽(yáng)性即可診斷為H.pylori感染。所用的膠囊、呼氣試驗(yàn)藥盒(深圳市中核海得威生物科技有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字 H20110130)。部分體檢患者初次檢查血H.pylori抗體為陽(yáng)性且既往無H.pylori根除史亦可認(rèn)為H.pylori現(xiàn)癥感染。

1.5 隨訪觀察

給每位患者發(fā)放一張服藥詳細(xì)清單以及服藥期間的注意事項(xiàng)、負(fù)責(zé)醫(yī)生的聯(lián)系方式，囑咐患者在服藥期間以及等待復(fù)查的停藥期間，如有不適或者疑問隨時(shí)和負(fù)責(zé)的醫(yī)生聯(lián)系，對(duì)每一位患者服藥結(jié)束后進(jìn)行電話隨訪，詢問患者是否規(guī)律服藥、服藥期間有無頭昏、頭痛、乏力、惡心等不良反應(yīng)以及服藥結(jié)束后臨床癥狀的緩解情況，并做好記錄。

1.6 觀察組根治失敗患者的補(bǔ)救治療

給予傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)鉍劑四聯(lián)療法方案補(bǔ)救,療程為14 d；部分患者給予延長(zhǎng)二聯(lián)療法的治療時(shí)間(10～14 d)。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1H.pylori根除情況 所有參與研究的患者在服藥結(jié)束4周后，早晨空腹至醫(yī)院復(fù)查13C-尿素呼氣試驗(yàn)，結(jié)果若為陰性則表示H.pylori根除成功，結(jié)果若為陽(yáng)性則表示H.pylori根除失敗。H.pylori的根除率計(jì)算采用意向性分析(ITT分析)和符合方案數(shù)據(jù)分析(PP分析)，ITT分析的分子為根除成功的總?cè)藬?shù)，失訪脫落或中途退出的患者視為根除失敗者，分母為至少服用一次藥物的患者的總?cè)藬?shù)。PP分析的分子為根除成功的總?cè)藬?shù)，分母為依從性良好、按方案完成治療并接受隨訪的人數(shù)。根除率=根除病例數(shù)/n×100%。

1.7.2 不良反應(yīng) 不良反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)間和服藥時(shí)間相對(duì)應(yīng)，停藥后消失，再次服藥后出現(xiàn),和方案所用藥物已知的不良反應(yīng)有關(guān)?；颊咴诟委熃Y(jié)束后隨訪，詳細(xì)登記好患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)，囑咐患者治療期間如有不適，可隨時(shí)聯(lián)系負(fù)責(zé)醫(yī)生，以使醫(yī)生及時(shí)記錄并處理。

1.7.3 依從性 療程結(jié)束時(shí)隨訪服藥情況 、癥狀,依從性根據(jù)患者的藥片剩余數(shù)確定, 分為完成全療程者和未完成全療程者(少服一次及一次以上)。

1.8 統(tǒng)計(jì)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組H.pylori根除率比較

試驗(yàn)組85例患者中，完成試驗(yàn)的有75例，未完成試驗(yàn)的有10例，其中有2例因無法耐受頭昏、乏力而退出，有8例拒絕復(fù)查而退出，根除率為PP分析為86.7%，ITT分析為76.5%，依從性為97.6%。對(duì)照組85例患者中，完成試驗(yàn)的有78例，未完成試驗(yàn)的有7例，均為拒絕復(fù)查而退出，根除率為PP分析為89.7%，ITT分析為82.4%，依從性為95.3%。兩組H.pylori根除率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見圖1。

圖1兩組H.pylori根除率比較

2.2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為8.2%，不良反應(yīng)癥狀主要有惡心、頭暈、乏力、全身無力、全身酸痛、頭痛等。出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者大多為輕度,停藥后即緩解至消失，無需特殊治療，其中有2名患者在服藥的第2天即出現(xiàn)明顯的全身無力、全身酸痛、頭痛而停止服藥。對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為3.5%，不良反應(yīng)癥狀主要有惡心、頭暈、乏力、口苦等。對(duì)照組患者大部分出現(xiàn)的不良反應(yīng)均較輕，不良反應(yīng)癥狀可在停藥后自行緩解而無需特殊治療,無患者因不良反應(yīng)而退出試驗(yàn)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見圖2。

2.3 兩組依從性、成本比較

觀察組依從性為97.6%(83/85),對(duì)照組為95.3%(81/85),兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見圖2。觀察組每例成本為人民幣306.7元，顯著少于對(duì)照組的395.1元。

圖2兩組依從性、不良反應(yīng)發(fā)生率比較

3 討論

抗生素耐藥性現(xiàn)已成為H.pylori治療方案選擇過程中必須要考慮的關(guān)鍵因素。大量研究表明，H.pylori對(duì)克拉霉素，甲硝唑和左氧氟沙星等抗生素的耐藥率不斷增加，在全球范圍內(nèi)達(dá)到了一個(gè)驚人的水平[17-21]。到目前為止，H.pylori對(duì)阿莫西林、呋喃唑酮的耐藥率仍然較低[18, 22]，也成為了各大指南和共識(shí)所推薦的治療方案中不可或缺的組成部分，尤其以雙藥聯(lián)合使用廣受歡迎。已有研究報(bào)道PAFB(PPI+阿莫西林+呋喃唑酮+鉍劑)方案為中國(guó)推薦根除率最高的方案[22-23]，然而伴隨高根除率一起出現(xiàn)的還有抗生素相關(guān)不良反應(yīng)較多的問題，這個(gè)問題也嚴(yán)重困擾著根除治療中的患者，大大降低了患者依從性。近些年來，以阿莫西林單藥聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑為主的14 d二聯(lián)療法相關(guān)研究層出不窮[24-27]，通過減少抗生素種類，提高給藥頻率、給藥劑量，二聯(lián)療法在H.pylori根除率、不良反應(yīng)發(fā)生率、依從性等方面都取得了令人滿意的效果。相較于傳統(tǒng)的鉍劑四聯(lián)療法，14 d二聯(lián)療法更安全、依從性更好，經(jīng)濟(jì)效益比更高[28-30]。

本研究也有一些新的發(fā)現(xiàn)。首先，本研究是第一例評(píng)價(jià)呋喃唑酮單藥聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑為主的改良二聯(lián)方案根治H.pylori感染療效和安全性的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。其次，本研究通過提高給藥頻率、給藥劑量，縮短治療時(shí)間，減少抗生素種類，同樣取得了和傳統(tǒng)鉍劑四聯(lián)方案相當(dāng)?shù)腍.pylori根除治療效果，也再次證明了我國(guó)專家學(xué)者蘭春等[31]提出的改良二聯(lián)七天方案的實(shí)效性。最后，通過分析與治療相關(guān)的經(jīng)濟(jì)效益，我們認(rèn)為呋喃唑酮聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑為主的改良二聯(lián)方案經(jīng)濟(jì)效益比更高，更值得在中國(guó)推廣使用。

通過提高給藥頻率，使胃內(nèi)24 h pH值持續(xù)保持在6～7水平是二聯(lián)方案成功的基礎(chǔ)[32]。H.pylori通常定植于人體胃黏膜表面，大部分位于黏膜表面的黏液層，所以胃內(nèi)環(huán)境對(duì)H.pylori的生長(zhǎng)繁殖有著重要的影響[33-34]。一般情況下，胃內(nèi)存在一部分H.pylori處于休眠狀態(tài)或者是一個(gè)增殖緩慢的狀態(tài)，這對(duì)于抗生素來說確實(shí)是一個(gè)挑戰(zhàn)。因?yàn)榭股貎H對(duì)病原體增殖活躍狀態(tài)高度敏感，對(duì)于靜息狀態(tài)或休眠狀態(tài)下的病原體反應(yīng)相對(duì)遲鈍，療效不佳。研究表明，當(dāng)胃內(nèi)pH大于3且小于6時(shí)，H.pylori趨向于增殖停止的一個(gè)靜息狀態(tài)，這種現(xiàn)象在黏液層定植的H.pylori中尤為明顯。當(dāng)胃內(nèi)pH上升到6～7時(shí)，H.pylori趨向于增殖活躍狀態(tài)，此時(shí)抗生素的敏感性以及除菌效能都將大大加強(qiáng)，這也構(gòu)成了二聯(lián)方案治療H.pylori感染的理論基礎(chǔ)[35]。相較于通過延長(zhǎng)給藥時(shí)間來達(dá)到高根除率的鉍劑四聯(lián)方案，通過提高給藥頻率的二聯(lián)方案根除率更高，副作用更少，依從性更好。一篇薈萃分析指出，當(dāng)質(zhì)子泵抑制劑的給藥頻率由每天兩次調(diào)整為每日四次時(shí)，根除率較前提高了27%[32]。呋喃唑酮是一種硝基呋喃類抗生素，屬于廣譜抗菌藥，對(duì)常見的革蘭氏陰性菌和陽(yáng)性菌有抑制作用，可用于治療細(xì)菌和原蟲引起的痢疾、腸炎、胃潰瘍等胃腸道疾患[36]。在中國(guó)，H.pylori對(duì)呋喃唑酮的耐藥率仍較低，僅為1.7%[22]，通過與高劑量質(zhì)子泵抑制劑的配合使用，這也很好的解釋了本研究中所取得和鉍劑四聯(lián)方案相當(dāng)?shù)寞熜?86.7%vs89.7%，P=0.621，PP；76.5%vs82.4%，P=0.448，ITT)。然而，呋喃唑酮相關(guān)的藥物不良反應(yīng)也是治療方案選擇中不能忽視的一個(gè)重要因素。其表現(xiàn)主要以胃腸道癥狀為主，輕癥者可表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉、食欲減退，重癥者可有多發(fā)性神經(jīng)炎、溶血性貧血、黃疸[37-38]。改良二聯(lián)方案中呋喃唑酮單日累積用量為0.4 g，已達(dá)單日推薦累積用量臨界值。但我們觀察到本研究中二聯(lián)組不良反應(yīng)率稍高于四聯(lián)組(8.2%vs3.5%，P=0.329),但沒有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且大多為輕至中度,停藥后即緩解或癥狀消失，無需特殊處理。大部分癥狀的出現(xiàn)與其抑制單胺氧化酶的作用是密不可分的，為了減少藥物副作用，可能最好要求患者在治療過程中不要吃奶酪和其他含有酪胺的飲食。兩組均無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，這也說明了改良二聯(lián)方案中呋喃唑酮的用法用量是可行的，改良二聯(lián)方案的安全性值得被認(rèn)可。目前認(rèn)為呋喃唑酮起效機(jī)制為時(shí)間依賴型而不是濃度依賴型，故而縮短療程的改良二聯(lián)方案在降低不良反應(yīng)發(fā)生率方面有何影響仍不明確，尚需后續(xù)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)來評(píng)價(jià)。

本研究仍存在一些缺陷。首先，試驗(yàn)設(shè)計(jì)為隨機(jī)對(duì)照，并未設(shè)盲，所以可能在一定程度上造成一些選擇偏倚。其次，參試患者未進(jìn)行CYP2C19基因型檢測(cè)[35,39]，無法排除不同基因表型對(duì)艾司奧美拉唑抑酸作用的影響。

改良二聯(lián)七天療法取得了令人滿意的療效和安全性，和傳統(tǒng)鉍劑四聯(lián)療法相當(dāng)，而且較傳統(tǒng)的四聯(lián)療法成本更低。中國(guó)人口基數(shù)較大，H.pylori感染率達(dá)到40%～60%[4]，在未來推行全國(guó)H.pylori根除計(jì)劃時(shí)，改良二聯(lián)七天方案不失為一種選擇。