李建廣 王 姮

1)中國人民解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)外科，北京 100048 2)首都醫(yī)科大學(xué)三博腦科醫(yī)院癲癇中心，北京 100089

甲基丙二酸尿癥(methylmalonic acidemia，MMA)是一種常見的遺傳代謝性疾病，多為常染色體隱性遺傳病，由于甲基丙二酰輔酶A變位酶(methylmalonyl-coamutase，MUT)或其輔酶腺苷鈷胺(維生素B12)代謝缺陷，導(dǎo)致體內(nèi)甲基丙二酸蓄積，從而導(dǎo)致系統(tǒng)性損害，也是先天有機(jī)酸代謝障礙中最常見的一類病種[1]。此病多見于兒童，嬰幼兒期發(fā)病常見，多表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，而隨著質(zhì)譜分析技術(shù)和基因檢測的逐漸普及，以精神癥狀為主要表現(xiàn)的晚發(fā)型病例在臨床上也逐年增多，但由于臨床對此類疾病認(rèn)識不足，常被誤診為其他各類疾病，尤其精神疾病。本組患者均在起初按"精神疾病"診斷治療多年。本文報道此組患者資料，以供神經(jīng)內(nèi)外科醫(yī)生及精神科醫(yī)生參考，以免臨床醫(yī)生再遇此類病例誤診誤治，延誤病情。

1 臨床資料

1．1一般資料收集2010-2019年經(jīng)歷的青春期甲基丙二酸尿癥患者5例，其中女2例，男3例；年齡13～19歲，平均16.6歲；全部患者均自幼厭食肉類及高蛋白食物；1例單純精神異常，表現(xiàn)為興奮、言語增多、言辭夸大等，4例精神異常合并癲癇發(fā)作；除神經(jīng)系統(tǒng)受累外均無其他系統(tǒng)癥狀。

1．2入院檢查血常規(guī)、肝腎功能、ESR、抗ENA抗體譜、甲狀腺功能，免疫球蛋白A、G、M、E，感染免疫、風(fēng)濕三項均正常。尿液有機(jī)酸譜檢查均提示甲基丙二酸及其代謝產(chǎn)物濃度增高。腦電圖檢查合并癲癇者均提示異常腦電圖。

1．3診療經(jīng)過及預(yù)后1例單純精神異常者起初考慮“躁狂發(fā)作”給予“奧氮平、丙戊酸鎂”有所緩解，但停藥后復(fù)發(fā)，恢復(fù)“奧氮平、丙戊酸鎂”治療效果不佳，并加用“舍曲林”仍效果不佳，考慮“甲基丙二酸尿癥”查尿液有機(jī)酸譜發(fā)現(xiàn)甲基丙二酸及其代謝產(chǎn)物濃度異常，給予“維生素B12、葉酸、左卡尼汀”等對癥治療，精神異常癥狀逐漸改善；另外4例患者合并癲癇發(fā)作，起初考慮“癲癇”常規(guī)抗癲癇治療多年均效果不佳，給予尿液有機(jī)酸譜分析和遺傳代謝篩查及基因分析明確診斷為“甲基丙二酸尿癥”，行維生素B12、葉酸、甲鈷胺等對癥處理，精神癥狀明顯緩解，癲癇未再發(fā)作。

2 典型病例

患者 女，17歲，以“幻聽3.5 a，發(fā)作性抽搐3 a”為代主訴入院。患者3.5 a前出現(xiàn)幻聽，聽見有人說話，當(dāng)時未在意；3 a前首次出現(xiàn)抽搐，清醒期發(fā)作，下頜抖動，發(fā)紺，肢體僵硬，持續(xù)2～3 min；1個月后再次發(fā)作，頭、眼右轉(zhuǎn)，右手抽搐，持續(xù)5～6 min。另外，患者經(jīng)常出現(xiàn)愣神，幾秒緩解，每天均有發(fā)作，幻聽較前加重，訴有人說話，出現(xiàn)幻視，思維紊亂，說話詞不達(dá)意，思維跳躍，答非所問，重復(fù)性語言，有時大笑。在當(dāng)?shù)亟o予“細(xì)辛腦膠囊、苯巴比妥片、桂勺鎮(zhèn)癇片”口服，期間出現(xiàn)大小便失禁，后停苯巴比妥片，患者愣神、幻覺均較前好轉(zhuǎn)，持續(xù)1.5 a左右，自行停藥，于4個月前復(fù)發(fā)。既往史無特殊，但自幼不喜肉食。體格檢查：一般狀況可，心肺肝脾未見異常。神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見明顯神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征。16 h視頻腦電監(jiān)測間歇期：慢波活動增多，彌漫性。頭顱MRI示雙側(cè)大腦半球腦溝裂增寬，雙側(cè)腦室稍擴(kuò)大。入院診斷“癲癇合并精神行為異常”。對癥給予阿立哌唑片5 mg，1次/d；維生素B1片10 mg，3次/d；維生素E 0.1 g，3次/d；艾地苯醌片30 mg，3次/d；甲鈷胺0.5 g，3次/d；吡拉西坦0.8 g，3次/d。但遺傳代謝及基因病不能排除，因此完善血、尿代謝篩查。1周后遺傳代謝篩查：甲基丙二酸尿癥。尿代謝篩查：MMA響應(yīng)值18.03(正常值0.50)，甲基枸櫞酸Mc-Citratc響應(yīng)值0.98(正常值0.30)。血代謝篩查：丙酰肉堿C 36.62 μmol/L(<5.2 μmol/L)，C3/游離肉堿C0比值 0.34(<0.26)，C3/乙酰肉堿C2比值0.68(<0.28)。隨即完善血清同型半胱氨酸63.6 μmol/L(參考值0～15)。血清B1213 296 pmol/L，血?dú)夥治?、血清葉酸均正常，最終根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、尿有機(jī)酸譜、血液酯酰肉堿譜及同型半胱氨酸檢測結(jié)果診斷為甲基丙二酸尿癥合并同型半胱氨酸血癥。隨后行亞全外基因分析：MMACHC基因外顯子c.482G>A雜合突變(父源)，導(dǎo)致氨基酸改變p.R161Q(精氨酸>谷氨酰胺)(圖1～2)。另有MMACHC基因1號外顯子存在雜合缺失(母源)(圖3)。給予維生素B12片1 mg/次，1次/d，連用3 d后改口服甲鈷胺0.5 g，3次/d；葉酸5 mg，1次/d；左卡尼汀口服液10 mL，3次/d；輔酶Q10片10 mg，3次/d?；颊哂盟幤陂g曾出現(xiàn)一過性煩躁、失眠，后逐漸好轉(zhuǎn)，9 d后復(fù)查，患者尿有機(jī)酸分析顯示尿液甲基丙二酸仍高于正常水平，較前無明顯變化。出院后患者于外院加服甜菜堿，精神癥狀3個月后基本正常，期間未再出現(xiàn)癲癇發(fā)作。

圖1 袁某某(SH17089305)，chr1：45974520存在c.482G>A 的雜合突變Figure 1 YUAN (SH17089305)，chr1：45974520 has a heterozygous mutation of c．482G>A

圖2 袁某某之父(SH170810023)，chr1：45974520存在c.482G>A 的雜合突變Figure 2 YUAN’s father (SH170810023)，chr1：45974520 has a heterozygous mutation of c．482G>A

圖3 袁某某之母(SH17089306)，chr1：45974520無突變Figure 3 YUAN’s mother (SH17089306)，chr1：45974520 without mutation

3 討論

甲基丙二酸尿癥由OBERHOLZER等[2]于1967年首次報道，是一種罕見的以常染色體隱性遺傳的代謝障礙性疾病，包括甲基丙二酰輔酶A變位酶缺陷和維生素B12代謝缺陷。MMACHC基因突變導(dǎo)致的cblC型是我國最常見的類型[3]，在MMACHC基因中已發(fā)現(xiàn)50多個引起cblC的突變，其中最常見的是c.271 dupA (p.R91kfsx14)突變，占40%，c.271dupA或c.331 C>T (p.R111X)突變導(dǎo)致疾病早發(fā)且癥狀重，而c.482G>A (p.R161Q)突變多導(dǎo)致遲發(fā)癥狀。cblC的廣泛臨床異質(zhì)性可能取決于不同的MMACHC突變的性質(zhì)，從產(chǎn)前到成年期均有涉及。早發(fā)癥狀有發(fā)育遲緩、黃斑變性、溶血尿毒綜合征、代謝性酸中毒和感染性休克等[4]，遲發(fā)癥狀主要表現(xiàn)為運(yùn)動障礙、癲癇發(fā)作、智力損害、精神癥狀等，也可出現(xiàn)脫發(fā)、銀屑病、復(fù)發(fā)性軟疣等多種皮膚癥狀，還有血栓栓塞等[5-6]?？傊l(fā)病年齡越大，臨床表現(xiàn)越輕，某些良性MMA患者甚至可終身不發(fā)病[7]。

由于MMA可以在青少年及成年患者才被新診斷出來，因此對于此類疾病，診斷尤為重要。若臨床醫(yī)生認(rèn)識不足，則非常容易造成誤診，延誤病情。本組患者自幼厭食肉類及高蛋白食物，可能是早期表現(xiàn)。本組患者發(fā)育良好，均在青春期起病，曾患“精神障礙、癲癇”多年，癲癇發(fā)作少，但精神障礙表現(xiàn)明顯且易反復(fù)。該類患者頭MRI往往顯示廣泛性腦萎縮，結(jié)合其精神癥狀，不能排除一種全身性疾病原因所致，代謝病及基因病是首先需要考慮的病因。

MMA的治療主要是飲食和藥物，需低蛋白飲食0.5～1.5 mg/(kg·d)，包括生長發(fā)育所必需的天然蛋白質(zhì)。對于維生素B12反應(yīng)型，可定期給予維生素B12注射，左旋肉堿用促進(jìn)甲基丙二酸的排出[8]。也有報道肝腎移植可治療MMA，但目前仍存在爭議[9]，病毒基因療法可能是未來的治療方向[10]。

遺傳代謝缺陷是導(dǎo)致神經(jīng)精神疾病的一組重要病因，對于不明原因的或不能解釋的神經(jīng)精神系統(tǒng)退行性改變、癲癇及進(jìn)展性腦病患者，需高度重視遺傳代謝病的篩查，及早明確診斷，有助于及早正確治療，有益于改善預(yù)后。