文振華，姚芳玲，凌 青，李敬揚(yáng)

原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）是一種表現(xiàn)為慢性膽汁淤積的器官特異性自身免疫病。PBC可以合并多種自身免疫病，文獻(xiàn)報(bào)道，高達(dá)35.3%的PBC患者合并干燥綜合征（SS）[1]。SS是一種多系統(tǒng)受累的免疫性疾病，合并SS的PBC在治療上較單純的PBC復(fù)雜，前者預(yù)后更差[1]，但更早的文獻(xiàn)認(rèn)為，在兩種疾病共存的情況下，PBC和SS的病情均相對(duì)較輕[2]。這些尚未達(dá)成共識(shí)的臨床問(wèn)題值得人們進(jìn)一步探索。

1 資料與方法

1.1 病例資料 選擇2008年12月～2018年11月株洲市中心醫(yī)院住院和門(mén)診治療的112例成年初治的PBC患者（住院69例，門(mén)診43例），將其中PBC合并SS患者作為PBC-SS組，單純PBC患者作為PBC組。入組標(biāo)準(zhǔn)：符合PBC國(guó)際診斷分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)（美國(guó)肝臟病學(xué)會(huì)2000年版）[3]，并除外肝外膽管梗阻及其他肝病，如各種急慢性病毒性肝炎、藥物性肝炎、酒精性肝病、α-抗胰蛋白酶缺乏癥及其他自身免疫性肝病等；合并SS的診斷同時(shí)滿足SS的國(guó)際診斷分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)（2002年美國(guó)歐洲共識(shí)小組修訂版）[4]，并除外其他結(jié)締組織病繼發(fā)的SS，只納入原發(fā)性SS患者。

1.2 評(píng)價(jià)指標(biāo) 收集患者初次確診時(shí)下列指標(biāo)檢測(cè)或評(píng)價(jià)結(jié)果：（1）生化和免疫學(xué)指標(biāo)：肝功能、類(lèi)風(fēng)濕因子（RF）、凝血酶原時(shí)間（PT）和免疫球蛋白（Ig）等生化指標(biāo)均由本院臨床檢驗(yàn)中心完成；抗核抗體譜（ANA）、抗SSA和抗SSB抗體采用歐盟試劑公司試劑盒通過(guò)免疫印記法檢測(cè)；抗gp210、抗AMA和抗sp100抗體采用德國(guó)胡曼公司試劑盒通過(guò)免疫印記法檢測(cè)，以上抗體檢測(cè)均由醫(yī)院風(fēng)濕免疫科實(shí)驗(yàn)室完成。（2）肝功能：根據(jù)患者臨床表現(xiàn)和肝功能檢測(cè)結(jié)果，按照Child-Pugh分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[5]進(jìn)行肝功能評(píng)分。（3）肺間質(zhì)病變：對(duì)胸部X片可疑雙下肺間質(zhì)病變或有相關(guān)呼吸道癥狀或體征（如慢性干咳、氣促和雙下肺Velcro啰音等）的患者，進(jìn)行肺部高分辨CT檢查確診。（4）SS的客觀檢查：對(duì)于有口干眼干主觀癥狀的患者進(jìn)行專(zhuān)科檢查。眼科檢查：包括角膜染色和Schirmer試驗(yàn)；口腔科檢查包括唾液流率和唇腺活檢。陽(yáng)性結(jié)果參照2002年干燥綜合征國(guó)際診斷分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)判定[4]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件分析，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以x±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 PBC-SS組共49例，PBC合并SS的發(fā)病率為43.8%，病程平均為（18.71±8.72）個(gè)月，平均年齡（48.71±9.22）歲，其中男 2 例（4.1%）；PBC組共 63例，平均病程（16.59±9.83）個(gè)月，平均年齡（50.12±10.59）歲，其中男 3 例（4.8%）。 合并癥：高血壓病15例 （13.4%，其中PBC-SS組7例、PBC組8例），糖尿病 6例（5.4%，其中 PBC-SS組 4例、PBC組2例）；家族史：一級(jí)親屬患有SS者2例（1.8%，均在PBC-SS組）。兩組性別、年齡、病程及合并疾病等比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

2.2 臨床資料比較 相比于PBC組，PBC-SS組的口干、眼干癥狀更常見(jiàn)（P＜0.05），肺間質(zhì)病變更多見(jiàn)（P＜0.01），肝功能的 Child-Pugh評(píng)分更低（P＜0.05），見(jiàn)表 1。

2.3 免疫學(xué)指標(biāo)比較 相比于PBC組，PBC-SS組的抗SSA/SSB抗體陽(yáng)性率更高，免疫球蛋白IgG升高更多見(jiàn)，RF的滴度更高（P＜0.05，表 2）。

表1 兩組臨床資料比較

表2 兩組免疫學(xué)指標(biāo)比較

3 討論

PBC和SS均為自身免疫病，PBC和SS有類(lèi)似的發(fā)病機(jī)理，兩者都是典型的自身免疫性上皮炎，靶組織中CD4+T細(xì)胞的浸潤(rùn)凋亡、分泌性IgA的作用十分類(lèi)似[6-7]，因此，兩者常常合并出現(xiàn)，國(guó)內(nèi)外的文獻(xiàn)報(bào)道，PBC合并SS的發(fā)生率從21%到81%不等[8]。本組PBC合并SS的發(fā)病率為43.8%，與我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)報(bào)道的35.3%發(fā)病率最接近[1]，提示人種或地區(qū)差異在發(fā)病中的作用不同。

PBC和SS還有類(lèi)似的臨床表現(xiàn)，如單純PBC可以出現(xiàn)類(lèi)似SS的口干眼干癥狀，但唾液流率和角膜染色等客觀指標(biāo)往往達(dá)不到SS的診斷標(biāo)準(zhǔn)；單純SS也可以出現(xiàn)肝損傷，少數(shù)患者甚至可以出現(xiàn)類(lèi)似PBC明顯升高的ALP和GGT，但一般同時(shí)合并轉(zhuǎn)氨酶的升高，把SS合并PBC與SS原發(fā)病導(dǎo)致的肝損傷進(jìn)行鑒別診斷的意義重大，因?yàn)镾S的肝損傷激素治療療效佳，且極少發(fā)展為肝硬化，但PBC的肝損傷對(duì)激素的反應(yīng)差，易進(jìn)展為肝硬化，熊去氧膽酸才能延緩或阻止其發(fā)展為肝硬化。這類(lèi)患者若能檢出PBC的特異性抗體則鑒別診斷不難，但部分抗體陰性的病人可能需要肝活檢才能確診。本文PBC-SS組就有2例沒(méi)有PBC的特異性抗體，因?yàn)镚GT、ALP明顯升高且對(duì)激素反應(yīng)差，行肝活檢后確診為PBC。Matsumoto等[9]報(bào)道，PBC-SS比單純PBC更容易出現(xiàn)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)性非化膿性膽管炎。

PBC和SS又有不同，從易感基因、免疫學(xué)、臨床表征到治療均有很大差異。PBC具有器官和組織特異性，常隱匿起病，主要累及肝內(nèi)小膽管，導(dǎo)致慢性膽汁淤積，早期往往無(wú)臨床癥狀，甚至直到肝硬化才就診。而SS的免疫損傷相對(duì)廣泛，其中外分泌腺為主要靶器官，患者常因淚腺和涎腺的功能受損而出現(xiàn)眼干、口干。本研究也發(fā)現(xiàn)，PBC-SS組的眼干口干明顯更多見(jiàn)（客觀專(zhuān)科檢查也證實(shí)了這一點(diǎn)），這些不適往往促使患者及時(shí)求醫(yī)，這也解釋了為什么本研究中PBC-SS組的Child-Pugh評(píng)分更低，肝硬化更少見(jiàn)。Uddenfeldt等[2]也報(bào)道，合并SS的PBC肝臟病理多在早期階段（肝臟組織學(xué)的Ⅰ～Ⅱ期）。這種現(xiàn)象并不意味著合并SS的PBC更輕，而是SS相關(guān)的臨床癥狀會(huì)讓PBC患者更早就醫(yī)、更早確診。在更長(zhǎng)隨訪時(shí)間的研究中，合并SS的PBC與單純PBC患者的肝硬化發(fā)生率類(lèi)似，但長(zhǎng)期預(yù)后更差，其中SS導(dǎo)致的肺間質(zhì)病變可能是兩者生存期差異的重要原因[1]。本研究中PBC-SS組肺間質(zhì)病變的發(fā)生率明顯升高（30.6%vs 3.2%），這是否會(huì)成為影響患者長(zhǎng)期預(yù)后的決定性因素，尚需要進(jìn)一步觀察。值得一提的是，雖然與文獻(xiàn)報(bào)道一樣，單純PBC也可以出現(xiàn)肺間質(zhì)病變[10]，但PBC繼發(fā)的肺間質(zhì)病變臨床罕見(jiàn)，故首先應(yīng)該明確是否因?yàn)楹喜⒘薙S。

自身免疫病大多有相對(duì)特異的自身抗體，如抗AMA抗體是PBC的特異性抗體，而抗SSA抗體與SS密切相關(guān)。因此，本研究中PBC-SS組抗SSA抗體自然更常見(jiàn)。抗SSB抗體陽(yáng)性率低，一般只伴隨抗SSA抗體出現(xiàn)，它們均屬于抗核抗體譜，檢測(cè)價(jià)格較為昂貴，且檢驗(yàn)流程復(fù)雜，不宜作為初篩。本研究還發(fā)現(xiàn)，RF和IgG在PBC-SS組明顯更高，尤其是高IgG在PBC-SS組多見(jiàn)（83.7%），而單純PBC組極少見(jiàn)（3.2%），提示IgG有成為PBC是否合并SS初篩指標(biāo)的潛質(zhì)。Selmi等[6]指出，PBC可以引起免疫球蛋白IgM升高，但I(xiàn)gG的明顯升高多見(jiàn)于合并SS的患者。值得注意的是，針對(duì)SS的激素和免疫抑制劑治療可以降低IgG水平，因此，IgG檢測(cè)在初治病人中更有價(jià)值。

在治療方面，張烜等[11]指，出糖皮質(zhì)激素和（或）免疫抑制劑可以改善合并SS或IgG升高的PBC的生化指標(biāo)。在IgG和（或）ALT明顯升高的PBC患者中，除了考慮合并SS，還要注意有無(wú)合并自身免疫性肝炎，糖皮質(zhì)激素和（或）免疫抑制劑改善的是這兩種合并疾病的肝損傷，而對(duì)單純PBC的療效缺乏足夠證據(jù)（布地奈德除外）[12]。此外，PBC-SS患者還要兼顧肝外臟器的治療，尤其是肺間質(zhì)病變的療效可能決定患者的長(zhǎng)期預(yù)后。

綜上所述，PBC有無(wú)合并SS在臨床和免疫學(xué)上均有很大不同，使得治療和臨床結(jié)局上也有不同。應(yīng)充分掌握這些異同，熟悉SS的臨床表現(xiàn)，可以使隱匿的PBC患者更早確診，而早期識(shí)別合并SS的PBC才能更全面的治療。