戴炳譯 杜曉東 關(guān)兵 王茂華 胡林 何緣

鼻腔鼻竇內(nèi)翻性乳頭狀瘤（sinonasal inverted papillomas，SNIP）是一種良性腫瘤，具有易復(fù)發(fā)、惡變傾向等臨床特征，惡變率約為10%。隨著分子生物學(xué)發(fā)展，SNIP惡變過程中相關(guān)細(xì)胞因子的研究對于判斷腫瘤的惡性程度及手術(shù)方式的選擇具有重要的指導(dǎo)意義[1]。國內(nèi)外有許多研究證明P53表達(dá)與SNIP的惡變有關(guān)。本文通過收集該類研究，用meta分析對P53表達(dá)與SNIP惡變的關(guān)系進(jìn)行全面系統(tǒng)的評價。

資料與方法

1 檢索策略

通過計算機檢索1998～2017年P(guān)ubmed、Web of science、Embase、Cochrane Library、CNKI、維普、中國知網(wǎng)及萬方等數(shù)據(jù)庫上發(fā)表的P53表達(dá)與SNIP惡變相關(guān)的研究報道，檢索詞為“鼻腔鼻竇內(nèi)翻性乳頭狀瘤”、“P53”、“sinonasal inverted papilloma”。

2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①必須是病例對照研究，研究對象為人；②采用免疫組化的方法檢測P53表達(dá)。

排除標(biāo)準(zhǔn)

剔除無對照組、檢驗方法非免疫組化、論文質(zhì)量差、重復(fù)報告、樣本量少（n＜20）的文獻(xiàn)。

3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用Rev Man5.3統(tǒng)計軟件對原始研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。對各研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，若無異質(zhì)性（P＞0.05），采用固定效應(yīng)模型，若有異質(zhì)性（P＜0.05），則采用隨機效應(yīng)模型。當(dāng)I2=0%時，表示無異質(zhì)性；I2=25%時，表示有輕度異質(zhì)性；I2=50%時，表示存在中度異質(zhì)性；I2=75%時，表示存在較大的異質(zhì)性。異質(zhì)性較大時需要進(jìn)行敏感性分析，尋找異質(zhì)性來源。

結(jié)果

1 文獻(xiàn)概括

參照上述的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，共有24篇[2-25]符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)被納入本研究。其中22篇文獻(xiàn)對惡變組和SNIP組進(jìn)行了比較，6篇文獻(xiàn)對SNIP組和對照組進(jìn)行了比較，4篇文獻(xiàn)對SNIP復(fù)發(fā)組與非復(fù)發(fā)組進(jìn)行了比較。

2 文獻(xiàn)異質(zhì)性檢驗

對各文獻(xiàn)的結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，惡變組與SNIP組（P=0.09＞0.05，I2=30%），提示文獻(xiàn)無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。SNIP組與對照組（P＜0.00001，I2=86%），提示文獻(xiàn)存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型。復(fù)發(fā)組與非復(fù)發(fā)組（P=0.73＞0.05，I2=0%），提示文獻(xiàn)無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。

3 惡變組與SNIP組P53表達(dá)的關(guān)系

惡變組247例中檢出P53表達(dá)陽性142例，SNIP組771例中檢出P53表達(dá)陽性148例，合并OR=8.59，95%CI為 5.77～12.78，合并效應(yīng)量的檢驗結(jié)果Z=10.59，P＜0.00001，惡變組P53陽性率明顯高于SNIP組，P53的異常表達(dá)與SNIP的惡變密切相關(guān)（圖 1）。

圖1 惡變組與SNIP組P53陽性率對比森林圖

4 SNIP組與對照組P53表達(dá)的關(guān)系

SNIP組204例中檢出P53表達(dá)陽性99例，對照組（鼻正常黏膜、息肉）133例中檢出P53表達(dá)陽性 24 例，合并 OR=5.32，95%CI為 0.78～36.39，合并效應(yīng)量的檢驗結(jié)果Z=1.70，P=0.09＞0.05，SNIP 組P53陽性率與對照組無明顯差異，P53表達(dá)與SNIP的發(fā)生無關(guān)（圖2）。

圖2 SNIP組與對照組P53陽性率對比森林圖

5 復(fù)發(fā)組與非復(fù)發(fā)組P53表達(dá)的關(guān)系

SNIP復(fù)發(fā)組51例中檢出P53表達(dá)陽性16例，非復(fù)發(fā)組84例中檢出P53表達(dá)陽性23例，合并OR=1.37，95%CI為 0.59～3.20。合并效應(yīng)量的檢驗結(jié)果Z=0.72，P=0.47＞0.05，復(fù)發(fā)組 P53陽性率與非復(fù)發(fā)組無明顯差異，P53表達(dá)與SNIP的復(fù)發(fā)無關(guān)（圖3）。

圖3 復(fù)發(fā)組與非復(fù)發(fā)組P53陽性率對比森林圖

6 敏感性分析

我們采用去除比重最高、比重最低項及改變效應(yīng)模型3種方法對上述結(jié)果進(jìn)行敏感性分析。重新進(jìn)行meta分析后，惡變組與SNIP組、復(fù)發(fā)組與非復(fù)發(fā)組的meta分析結(jié)論未發(fā)生改變，提示Meta分析穩(wěn)定性好（表1、3）；SNIP組與對照組的meta分析結(jié)論在去除比重最高項后發(fā)生改變，異質(zhì)性消失，說明該剔除研究為異質(zhì)性來源（表2）。

表1 敏感性分析：惡變組與SNIP組P53表達(dá)相關(guān)的meta分析

表2 敏感性分析：SNIP組與對照組P53表達(dá)相關(guān)的meta分析

表3 敏感性分析：復(fù)發(fā)組與非復(fù)發(fā)組P53表達(dá)相關(guān)的meta分析

7 發(fā)表偏倚的評估

我們用倒漏斗圖對meta分析文獻(xiàn)潛在的發(fā)表偏倚進(jìn)行分析（圖4）。漏斗圖兩側(cè)圖形不完全對稱，說明入選文獻(xiàn)存在一定的潛在發(fā)表偏倚，可能是由于資料搜集不全，部分陰性結(jié)果尚未公布造成。

圖4 惡變組與SNIP組P53表達(dá)相關(guān)的倒漏斗圖

討論

SNIP雖然是良性增生性腫瘤，但是它具有多中心生長及惡變的趨勢，且多惡變?yōu)轺[癌，內(nèi)翻性乳頭狀瘤可與癌組織同時存在。SNIP的發(fā)生、復(fù)發(fā)及惡變的機制尚不清楚，對影響SNIP復(fù)發(fā)及惡變因素的探索仍是目前研究的熱點。

P53基因是近期研究較多的一種腫瘤抑制基因，其正常表達(dá)產(chǎn)物野生型P53蛋白具有抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡及調(diào)控DNA損傷修復(fù)的作用[26]，當(dāng)P53突變時，則失去相應(yīng)的作用。研究[2，4]表明P53在伴有不典型增生的SNIP及癌變的SNIP中陽性表達(dá)明顯增高，而在正常鼻黏膜及單純SNIP中則無明顯陽性表達(dá)，表明P53的異常表達(dá)可能與SNIP的惡變相關(guān)，可以用作SNIP惡變的早期檢測指標(biāo)[27]。

Meta分析是通過增大樣本量和檢驗效能，對有相同研究目的的多個研究進(jìn)行匯總的一種統(tǒng)計學(xué)方法。本研究利用meta分析的方法對P53表達(dá)在SNlP惡變過程中的作用進(jìn)行系統(tǒng)評價。Meta分析結(jié)果表明：P53的表達(dá)與SNIP的惡變顯著相關(guān)，合并OR 為 8.59，95%CI為 5.77～12.78；P53 的表達(dá)與SNIP的發(fā)生無關(guān)，合并OR為5.32，95%CI為0.78～36.39；P53的表達(dá)與SNIP的復(fù)發(fā)無關(guān)，合并OR為1.37，95%CI為0.59～3.20。倒漏斗圖的兩側(cè)不完全對稱，提示meta分析文獻(xiàn)存在一定潛在的發(fā)表偏倚，可能是由于語言限制，搜集的資料不全所致。同時上述結(jié)果中存在或多或少的異質(zhì)性，因此我們進(jìn)行了敏感性分析，通過去除最高比重、最低比重項及改變效應(yīng)模型后重新進(jìn)行meta分析，惡變組與SNIP組、復(fù)發(fā)組與非復(fù)發(fā)組的meta分析結(jié)論并未發(fā)生改變，提示meta分析穩(wěn)定性好，結(jié)論較可靠；而對存在較大異質(zhì)性的SINP組與對照組，在去除比重最高項后，其meta分析結(jié)論發(fā)生改變，異質(zhì)性消失，說明該剔除研究為異質(zhì)性來源。

本研究納入的是病例對照研究，因此可能受到多種偏倚的作用。正常鼻腔鼻竇黏膜組織來源相對比較困難，部分研究則采用鼻息肉作為對照，可能導(dǎo)致對照基線不同，從而產(chǎn)生偏倚。檢測技術(shù)的問題，也可能會對P53的陽性率產(chǎn)生影響。本研究中對于一些不同程度的非典型增生SNIP病例沒有進(jìn)行亞組分析，因為大多數(shù)文獻(xiàn)并沒有提供相關(guān)數(shù)據(jù)或進(jìn)行此類的研究，同時包括一些其他的影響因素如地域、吸煙、職業(yè)等也可能會對結(jié)果造成偏倚。另外，通過分析本研究納入文獻(xiàn)存在一定潛在的發(fā)表偏倚，文獻(xiàn)證明水平相對局限，因此仍需通過更多的高質(zhì)量病例對照研究來進(jìn)行更大規(guī)模的meta分析，從而減少偏倚，進(jìn)一步證實上述結(jié)論的可靠性。

SNIP的惡變是一個多因素參與的過程，細(xì)胞因子在腫瘤惡變的過程中具有重要的作用。雖然國內(nèi)外許多研究采用不同方法，從不同的角度對SNIP的惡變機制進(jìn)行了研究，但仍然缺乏判斷SNIP惡變傾向的可靠依據(jù)。雖然我們通過meta分析對P53基因與SNIP的相關(guān)性進(jìn)行了系統(tǒng)評價，從循證醫(yī)學(xué)的角度證明了P53基因的表達(dá)與SNIP的惡變密切相關(guān)，可作為檢測SNIP惡變的指標(biāo)。但SNIP惡變的機制尚不完全清楚，仍然需要繼續(xù)深入研究其他細(xì)胞因子與SNIP惡變的關(guān)系，從而幫助我們找到判斷SNIP惡變的可靠依據(jù)，進(jìn)而指導(dǎo)臨床治療，降低SINP的惡變率。