韓翠蘭 陳壽 林龔堅

[摘要] 目的 探討他汀類藥物對奧氮平治療精神分裂癥患者所致血脂異常的療效及安全性。 方法 以兩精神?？漆t(yī)院門診及住院單用奧氮平治療、符合《國際疾病與健康問題統(tǒng)計與分類-第10版》（International statistical classification of diseases and related health problems-10th revision，ICD-10）診斷標(biāo)準(zhǔn)的精神分裂癥患者120例為研究對象。在奧氮平治療前（基線時）、第4周末、第12周末分別測定患者總膽固醇（Total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白-膽固醇（Low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）濃度。治療第4周末將其中符合奧氮平所致血脂異?；颊?2例，按奇偶數(shù)抽簽法隨機分成兩組，各36例。研究組給予他汀類藥物治療血脂異常，對照組不用他汀類藥物治療。基線時及治療第4周、第12周末對所有患者用陽性陰性癥狀量表（Positive and negative symptom scalez，PANSS）、不良反應(yīng)癥狀量表（Treatment emergent symptom scale，TESS）分別評定療效及安全性。并比較他汀類藥物治療血脂（TC、LDL-C）異常的療效與奧氮平治療精神癥狀的療效（PANSS減分率）的相關(guān)性。 結(jié)果 PANSS評分：12周末研究組低于對照組（P<0.05）;研究組、對照組12周末均低于4周末、低于基線時（F=4.82，P<0.05;F=8.75，P<0.05）。TESS評分：4周末兩組無差異;研究組12周末低于4周末;對照組12周末高于4周末;12周末研究組低于對照組（P<0.05）。TC、LDL-C濃度：基線時、4周末兩組無差異;12周末研究組均低于對照組;研究組12周末低于4周末，4周末高于基線時，12周末低于基線時（F=16.65，P<0.05）;對照組12周末高于4周末，4周末高于基線時，12周末高于基線時（F=24.42，P<0.05）。PANSS、TESS評分與TC、LDL-C濃度均呈正相關(guān)（P<0.05）。結(jié)論 他汀類藥物治療奧氮平所致血脂異常安全有效，并與奧氮平治療精神分裂癥的療效密切相關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 奧氮平;精神分裂癥;他汀類藥物;血脂異常

[中圖分類號] R598.2 ? ? ? ? ?[文獻標(biāo)識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-9701（2019）30-0005-05

Effect of statins on dyslipidemia in schizophrenic patients treated with olanzapine

HAN Cuilan1 ? CHEN Shoulin1 ? GONG Jian1 ? WU Xiangping1 ? BIAN Guolin1 ? QIN Wengang1 ? TAN Songtao2

CAO Jianwei2 ? HUANG Jinhuan2 ? SONG Laiyun2

1.Department of Psychiatry，Ningbo Kangning Hospital，Ningbo ? 315201，China; 2.Jiangmen Third Peoples Hospital in Guangdong Province，Jiangmen ? 529000，China

[Abstract] Objective To investigate the efficacy and safety of statins on dyslipidemia in schizophrenic patients treated with olanzapine. Methods 120 patients with schizophrenia were included in the study，who were given olanzapine alone in the outpatient and inpatient departments of the two psychiatric hospitals and who were in accordance with the diagnosis standard of the International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems-10th Revision（ICD-10）. The concentrations of total cholesterol（TC） and low density lipoprotein cholesterol（LDL-C） were determined before olanzapine treatment（at baseline），at the end of week 4，and at the end of week 12. At the end of week 4，72 patients who were in accordance with the dyslipidemia induced by olanzapine were randomly divided into two groups according to the odd and even drawing method，with 36 cases in each group. The study group was given statins in the treatment of dyslipidemia，and the control group was not given statins. All patients were evaluated for efficacy and safety at baseline and at the end of week 4 and week 12 of treatment with positive and negative symptom scales（PANSS） and treatment emergent symptom scale（TESS） respectively. The correlation between the efficacy of statins in the treatment of abnormal blood lipids（TC，LDL-C） and the efficacy of olanzapine in the treatment of psychiatric symptoms （PANSS reduction rate） was compared. Results PANSS score：The study group was lower than the control group at the end of week 12（P<0.05）; the study group and the control group at the end of week 12 were lower than the end of week 4 and at baseline（F=4.82，P<0.05;F=8.75，P<0.05）. TESS score：there was no difference between the two groups at the end of week 4; the study group at the end of week 12 was lower than the end of week 4; the control group at the end of week 12 was higher than the end of week 4; The study group was lower than the control group at the end of week 12（P<0.05）. TC， LDL-C concentrations：There was no difference between the two groups at baseline and at the end of week 4; the study group was lower than the control group at the end of week 12;in the study group， the end of week 12 was lower than the end of week 4， the end of week 4 was higher than the baseline，and the end of week 12 was lower than the baseline（F=16.65，P<0.05）; in the control group，the end of week 12 was higher than the end of week 4， the end of week 4 was higher than the baseline， and the end of week 12 was higher than the baseline（F=24.42，P<0.05）. PANSS and TESS scores were positively correlated with TC and LDL-C concentrations（P<0.05）. Conclusion Statins are safe and effective in the treatment of dyslipidemia induced by olanzapine， and are closely related to the efficacy of olanzapine in the treatment of schizophrenia.

[Key words] Olanzapine; Schizophrenia; Statins; Blood lipids

奧氮平治療精神分裂癥有良好的療效及安全性[1]，但近年漸漸發(fā)現(xiàn)奧氮平可能引起包括血糖升高、血脂異常、泌乳素升高等內(nèi)分泌代謝障礙[2-4]，很大程度上影響了奧氮平的臨床應(yīng)用。雖然高血糖、高泌乳素血癥[4-6]已經(jīng)引起精神科臨床醫(yī)生的高度重視，并達成共識，且已有相應(yīng)成熟的處理措施，然而，血脂異常通常因缺乏臨床癥狀，體檢或因心腦血管疾病就診時才被發(fā)現(xiàn);故血脂異常很難引起精神科醫(yī)生的注意，甚至基層精神科醫(yī)院沒有測血脂的相應(yīng)檢查項目。血脂異常屬于代謝性疾病，容易引起肥胖、動脈粥樣硬化、心肌梗死、腦卒中等心腦血管疾病，嚴(yán)重影響患者的心身健康[5-6]，如何處理血脂異常對奧氮平的臨床應(yīng)用至關(guān)重要。他汀類藥物通過競爭性抑制內(nèi)源性膽固醇合成酶HMG-CoA還原酶，阻斷細胞內(nèi)羥甲戊酸代謝，使細胞內(nèi)膽固醇合成減少，從而反饋性刺激細胞膜表面LDL受體數(shù)量和活性增加，使血清膽固醇降低尤其降低LDL-C，治療動脈粥樣硬化、冠心病、心肌梗死、腦卒中，是治療血脂異常的有效藥物[7-9]。本研究通過觀察他汀類藥物治療奧氮平所致血脂異常的療效，并比較血脂濃度的變化與奧氮平治療精神癥狀療效的相關(guān)性，以尋求處理奧氮平所致血脂異常的有效途徑，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ?選擇2018年6月～2019年6月期間寧波市康寧醫(yī)院、江門市第三人民醫(yī)院門診及住院單用奧氮平治療的符合ICD-10診斷標(biāo)準(zhǔn)的精神分裂癥患者120例作為研究對象。在奧氮平治療前（基線時）與治療第4周、第12周末分別測定患者總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白-膽固醇（LDL-C）水平。治療第4周末將其中符合奧氮平所致血脂異?；颊?2例再按奇偶數(shù)抽簽法隨機分為兩組，各36例。研究組給予他汀類藥物治療血脂異常，對照組不用他汀類藥物治療。血脂異常診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]：TC臨界值200～239 mg/dL，異常值≥240 mg/dL;LDL-C臨界值130～159 mg/dL，異常值≥160 mg/dL。研究組中，男19例，女17例，年齡16～65歲，平均（25.0±12.5）歲，體質(zhì)量35～60 kg，平均（35.0±10.5）kg。對照組中，男18例，女18例，年齡16～65歲，平均（35.0±11.5）歲，體質(zhì)量35～60 kg，平均（45.0±12.5）kg。兩組患者的性別、年齡、平均體重的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。本研究經(jīng)寧波市康寧醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會論證批準(zhǔn);開展前及進行過程中均獲得患者本人或其法律監(jiān)護人簽署知情同意書。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ?（1）伴有嚴(yán)重或不穩(wěn)定的心、肝、腎、內(nèi)分泌、血液等軀體疾病者;有癲癇病史者;（2）既往及入組前有代謝指標(biāo)異常，高血壓、高血糖及血脂異常（包括臨界異常值）;（3）有肝功能結(jié)果異常（ALT、AST超過正常值上限1.5倍），且具有臨床意義者;（4）入選前4周內(nèi)曾服用過奧氮平或降脂藥物治療者;（5）無監(jiān)護人或不能按醫(yī)囑服藥者。

1.1.3 終止標(biāo)準(zhǔn) ?不遵守試驗方案服藥（依從性<80%）;失訪者;撤回知情同意書，不愿繼續(xù)接受試驗治療者（注明原因）;患者因奧氮平療效不佳或產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，不適宜繼續(xù)應(yīng)用該藥治療者。

1.2 方法

1.2.1 量表測量 ?對所有受試者在基線時、4周末、12周末均采用PANSS評定療效;4周末、12周末用TESS評定治療中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，TESS包括奧氮平的不良反應(yīng)和他汀類藥物的不良反應(yīng)。其中他汀類藥物不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、肌痛、肌炎、橫紋肌溶解、肝酶（ALT、AST）一過性升高[10]，本研究未發(fā)現(xiàn)類似不良反應(yīng)。兩單位醫(yī)療組間量表評分一致性Kappa值0.83～0.91（P>0.05）。

1.2.2 血脂濃度測定 ?所有入組對象在應(yīng)用奧氮平（治療劑量為5～25 mg/d）治療前及治療4周、12周末，分3次采集其晨起空腹外周血樣本（采血前1 d 20∶00開始禁食，于次日早上8∶00采靜脈血）送檢驗科。應(yīng)用日本奧林巴斯2700全自動生化分析儀，酶法測血清TC，勻相測定法測血清LDL-C水平（相關(guān)試劑盒由奧林巴斯公司提供）。

1.2.3 體質(zhì)量測量 ?對所有受試者在基線時、4周末、12周末測量體質(zhì)量和身高，并計算體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI），同時進行相同內(nèi)容的健康飲食宣教。

1.2.4 治療干預(yù) ?奧氮平治療：所有精神分裂癥患者均單用國產(chǎn)奧氮平治療，開始劑量5 mg/d，根據(jù)療效和反應(yīng)調(diào)整劑量5～25 mg/d。血脂異常治療：針對奧氮平治療4周后出現(xiàn)血脂異常（TC≥240 mg/dL、LDL-C≥160 mg/dL）患者，采用阿托伐他汀，瑞舒伐他汀治療，起始劑量10 mg/d，根據(jù)療效和反應(yīng)調(diào)整劑量10～40 mg/d。

1.2.5 量表評分與血脂濃度之間的相關(guān)性分析 ?4周、12周末將兩組量表（PANSS、TESS）減分與血脂（TC、LDL-C）濃度的變化進行相關(guān)性檢驗分析。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS16.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料采用χ2檢驗，計量資料比較采用t或F檢驗，指標(biāo)間的相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組量表評分比較

基線時兩組PANSS評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;4周末兩組PANSS評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;12周末PANSS評分研究組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。組內(nèi)比較，研究組12周末低于4周末，4周末低于基線時，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（F=4.82，P<0.05）;對照組12周末低于4周末，4周末低于基線時，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（F=8.75，P<0.05）。

TESS評分比較，4周末兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。研究組12周末低于4周末，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;對照組12周末高于4周末，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;12周末研究組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組體質(zhì)量指數(shù)（BMI）比較

組間比較，基線時，研究組與對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;4周末，研究組與對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;12周末研究組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。組內(nèi)比較，研究組12周末低于4周末，4周末高于基線時，12周末低于基線時，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（F=20.76，P<0.05）;對照組12周末高于4周末，4周末高于基線時，12周末高于基線時，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（F=18.68，P<0.05）。見表1。

2.3 兩組血脂濃度比較

TC、LDL-C濃度：組間比較，治療前兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;4周末兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;12周末研究組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。組內(nèi)比較，研究組12周末低于4周末，4周末高于基線時，12周末高于基線時，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（F=16.65，P<0.05）;對照組12周末高于4周末，4周末高于基線時，12周末高于基線時，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（F=24.42，P<0.05）。見表1。

2.4 兩組量表評分與血脂濃度之間相關(guān)性分析比較

PANSS評分與TC、LDL-C濃度呈正相關(guān)，TESS評分與TC、LDL-C濃度呈正相關(guān)。見圖1、表2。

3 討論

精神分裂癥是一種多因素導(dǎo)致的高致殘性重度精神疾病，社會功能明顯受損，給社會和家庭帶來沉重負擔(dān)[8]。目前藥物治療仍是治療該病的主要途徑[1，8]。新型抗精神病藥奧氮平有較好的療效與安全性[1]，然而，眾多研究已經(jīng)證明奧氮平所引起的糖脂代謝障礙及激素內(nèi)分泌紊亂，極大地影響了患者的生活質(zhì)量和治療的依從性[7，16]。其中奧氮平治療所繼發(fā)性的血脂異常可導(dǎo)致動脈粥樣硬化、心肌梗死、腦梗死等心腦血管疾病的發(fā)病率顯著升高[13-16]，給患者身心健康帶來嚴(yán)重影響[12，17]。探索合理有效的處理奧氮平治療精神分裂癥所致血脂異常的治療方案，成為當(dāng)務(wù)之急。本研究做了采用他汀類藥物治療奧氮平所致血脂異常的療效和安全性方面的嘗試。

研究發(fā)現(xiàn)，奧氮平所致血脂異常患病率高達60%，比正常人群血脂異常整體患病率40.4%[10]高20個百分點，與吳延海[2]研究結(jié)果接近。

研究發(fā)現(xiàn)采用他汀類藥物治療至12周末，血脂（TC、LDL-C濃度）降低到正常水平，同時不良反應(yīng)分最低;而對照組不用他汀類藥物治療，12周末血脂值高于4周時的最高值，同時不良反應(yīng)分最高。他汀類藥物的不良反應(yīng)主要有胃腸道反應(yīng)、肌痛、肌炎、橫紋肌溶解、肝酶（ALT、AST）一過性升高[10-13]，本研究未發(fā)現(xiàn)類似不良反應(yīng)。對照組的不良反應(yīng)分主要因肥胖等體象和體重改變、活動量的減少及食欲增加而加分。故他汀類藥物治療奧氮平所致血脂異常療效肯定、安全有效[11-14]。

研究發(fā)現(xiàn)，體質(zhì)量指數(shù)的變化與血脂（TC、LDL-C濃度）值相平衡，呈正相關(guān);即不用他汀類藥物治療的奧氮平所致血脂異常的精神分裂癥患者出現(xiàn)明顯的體重增加與肥胖，與以往研究部分相同[15-17]。

量表評分發(fā)現(xiàn)，奧氮平治療開始到4周末，兩組PANSS、TESS評分比較無差異。從4周末到12周末，研究組PANSS比對照組降低更明顯，TESS評分研究組降低而對照組反升高;表明他汀類藥物治療的奧氮平所致血脂異常的精神分裂癥患者，血脂降低，不良反應(yīng)減少，精神癥狀改善更明顯。

量表評分與血脂濃度相關(guān)性研究更進一步證實，他汀類藥物治療的患者，血脂（TC、LDL-C濃度）降低，不良反應(yīng)（TESS）減少，精神癥狀改善（PANSS減分）更突出。此研究中他汀類藥物劑量不大，自身的不良反應(yīng)很少，對TESS評分沒有影響;而是因為對照組沒有用他汀類藥物治療，患者的血脂值升高，出現(xiàn)明顯的體重增加與肥胖，出現(xiàn)體象和體重改變、活動量的減少及食欲增加，使TESS評分增高，從而使患者的服藥依從性降低，導(dǎo)致奧氮平治療精神癥狀的療效降低。

綜上所述，奧氮平可使精神分裂癥患者血脂濃度升高，用他汀類藥物治療可使其血脂濃度恢復(fù)到正常水平，療效佳;他汀類藥物本身不良反應(yīng)很少，相對安全[18，19]。同時因其降低了因體重增加與肥胖、體象改變、活動量減少及食欲增加等不良反應(yīng)，使患者的服藥依從性增加，導(dǎo)致奧氮平治療精神分裂癥的療效進一步提高。

此研究并未將與之密切相關(guān)的血糖[20-22]、泌乳素等代謝內(nèi)分泌因素一起綜合比較，是為不足，將在以后的研究設(shè)計中進一步完善。

[參考文獻]

[1] Komossa K，Rummel-Kluge C，Hunger H，et al. Olanzapine versus other atypical antipsychotics for schizophrenia[J].Cochrane Database Syst Rev，2010，（3）：CD006654.

[2] 吳延海. 精神分裂癥相關(guān)代謝綜合征[J]. 國際精神病學(xué)雜志，2012，39（1）：33-35.

[3] Masoura C，Pitsavos C，Aznaouridis K，et al. Arterial endothelial function and wall thickness in familial hypercholesterolemia and familial combined hyperlipidemia and the effect of statins. A systematic review and meta-analysis[J]. Atherosclerosis，2011，214（1）：129-138.

[4] Liu MZ，He HY，Luo JQ，et al. Drug-inducedb hyperglycaenmia and diabetes：Pharmacogenomics perspectives[J]. Arch Pharm Res，2018，41（7）：725-736.

[5] 龍彬，易正輝，朱麗萍，等.四種非典型抗精神病藥對血清催乳素和血脂的影響[J].精神醫(yī)學(xué)雜志，2009，22（6）：405-408.

[6] 張蓓蓓.奧氮平對精神分裂癥患者β膠原特殊序列代謝的影響[D].中南大學(xué)，2014.

[7] Camnitz W，Burdick MD，Strieter RM，et al. Dose-dependent effect of statin therapy on circulating CXCL12 levels in patients with hyperlipidemia[J]. Clin Transl Med，2012， 1（1）：23.

[8] 曹宏波，劉忠純，付艷梅，等.奧氮平、辛伐他汀聯(lián)合用藥對精神分裂癥患者血脂代謝的影響[J].國際精神病學(xué)雜志，2016，43（6）：985-988.

[9] 劉一，張春燕，陳月，等.辛伐他汀對比普伐他汀治療高脂血癥療效和安全性的Meta分析[J].中國藥房，2015， 22（18）：2513-2517.

[10] 陳濠珠，林果為，王吉耀.實用內(nèi)科學(xué)[M].第14版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：1045-1055.

[11] Gao S，Hu Z，Cheng J，et al. Impact of catechol-o-methyltransferase polymorphisms on risperidone treatment for schizophrenia and its potential clinical significance[J]. Clin Biochem，2012，45（10-11）：787-792.

[12] 陳昌云.奧氮平服用后對肝功能、血糖及血膽固醇水平的影響[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘，2018，51：168，170.

[13] 程德君.奧氮平聯(lián)用利培酮對精神分裂癥患者糖脂代謝的影響[J].江蘇醫(yī)藥，2014，40（5）：583-585.

[14] Baigent C，Blackwell L，Emberson J，et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol：A meta-analysis of data from 170000 participants in 26 randomised trials[J]. Lancet，2010，376（9753）：1670-1681.

[15] 王章元，賈小玲，張青青，等.齊拉西酮和奧氮平對老年精神分裂癥患者糖脂代謝的影響[J].中國老年學(xué)雜志，2016，36（9）：2242-2244.

[16] 趙晶媛，李文強，顧小靜，等.低劑量阿立哌唑?qū)Ψ脢W氮平的精神分裂癥患者代謝及生活質(zhì)量的影響[J].中國新藥與臨床雜志，2015，25（12）：929-934.

[17] 侯云躍，陳黎明，范林鈺，等.不同抗精神病藥物對精神分裂癥患者臨床療效和糖脂代謝的影響[J].西部醫(yī)學(xué)，2015，27（6）：843-846.

[18] 紀(jì)家武，蔣昕，陳家華，等.奧氮平與利培酮對住院精神分裂癥患者體重和脂代謝影響的比較[J].中國新藥與臨床雜志，2013，25（12）：997-1000.

[19] 鄧旭瑤，卓愷明.齊拉西酮和奧氮平對首發(fā)精神分裂癥患者療效及對血糖血脂的影響[J].山西醫(yī)藥雜志，2016， 45（13）：1580-1582.

[20] 朱文標(biāo)，朱弈璇，陳策，等.首發(fā)精神分裂癥患者血糖和血脂代謝情況及奧氮平治療的影響[J].中華全科醫(yī)學(xué)，2016，14（11）：1832-1834.

[21] 趙芬，杜哲一，陸惠潔.精神分裂癥罹患藥源性代謝綜合征患者護理干預(yù)及對患者消化功能的影響[J].現(xiàn)代消化及介入診療，2018，23（2）：297.

[22] 蔡麗莉，鐘遠惠，王昭.三種抗精神藥物治療精神分裂癥的療效及對代謝指標(biāo)的影響[J].中國醫(yī)藥科學(xué)，2017， 7（4）：96-98.

（收稿日期：2019-07-26）