許曉東 曹俊杰 裴仁治

[摘要] 目的 探討硼替佐米聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，auto-HSCT）治療多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）臨床療效及預(yù)后影響因素。 方法 自2011年1月～2018年2月，我院對53例MM患者行硼替佐米為基礎(chǔ)誘導(dǎo)化療，應(yīng)用大劑量馬法蘭（MEL200）±硼替佐米（BOR）方案預(yù)處理，隨訪分析移植后反應(yīng)率及長期生存情況，并對預(yù)后相關(guān)因素進(jìn)行分析。 結(jié)果 誘導(dǎo)治療后18例（34.0%）患者達(dá)到完全緩解（complete remission，CR）（預(yù)處理方案：均為MEL200方案），35例（66.0%）患者未達(dá)CR（預(yù)處理方案：MEL 200方案17例，MEL200+BOR方案18例）。對誘導(dǎo)治療后未達(dá)CR患者，移植后MEL200+BOR組CR率高于MEL200組（55.6% vs 17.6%，P<0.05）。單因素分析顯示，移植前獲得CR、mSMART分期高危、初診時(shí)ECOG評分≥2分為影響患者無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）的因素。移植前獲得CR、mSMART分期高危、初診時(shí)β2微球蛋白≥3.5 mg/L、初診時(shí)體重指數(shù)（Body Mass Index，BMI）<20 kg/m2為影響患者總生存期（overall survival，OS）的因素。多因素分析顯示，移植前獲得CR為影響患者PFS的獨(dú)立預(yù)測因素，mSMART高危、移植前未獲得CR為影響患者OS的獨(dú)立預(yù)測因素。 結(jié)論 硼替佐米聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植治療MM的療效良好，預(yù)處理方案中加入硼替佐米可進(jìn)一步提高CR率，移植前的狀態(tài)、初診時(shí)ECOG評分、初診時(shí)β2微球蛋白濃度、mSMART分期與移植患者的預(yù)后密切相關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 多發(fā)性骨髓瘤;硼替佐米;造血干細(xì)胞移植;預(yù)后因素

[中圖分類號(hào)] R733.3 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-9701（2019）30-0014-05

Clinical efficacy and prognostic factors of bortezomib combined with autologous hematopoietic stem cell transplantation in the treatment of multiple myeloma

XU Xiaodong1 ? CAO Junjie2 ? PEI Renzhi1， 2 ? LU Ying2

1.Ningbo University Medical College， Ningbo ? 315000， China; 2.Yinzhou People's Hospital Affiliated to Medical College of Ningbo University， Ningbo ? 315000， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical efficacy and prognostic factors of multiple myeloma（MM） in the treatment of multiple myeloma（MM） with bortezomib combined with autologous hematopoietic stem cell transplantation（auto-HSCT）. Methods 53 patients with MM underwent bortezomib-based induction chemotherapy from January 2011 to February 2018， and given pretreatment with high-dose melphalan（MEL200）±bortezomib（BOR） protocol. Response rate and long-term survival were followed up and analyzed. And the prognostic factors were analyzed. Results 18 patients（34.0%） achieved complete remission（complete remission， CR） after induction therapy（pretreatment protocol： all were MEL200 regimen）， and 35 patients（66.0%） did not reach CR（pretreatment protocol： 17 cases of MEL200 regimen， 18 cases of MEL200+BOR program）. For patients who did not reach CR after induction therapy， the CR rate in the MEL200+BOR group after transplantation was higher than that in the MEL200 group（55.6% vs 17.6%， P<0.05）. Univariate analysis showed that gaining CR before transplantation and high risk of mSMART staging was high before transplantation， and the ECOG score ≥2 at the time of initial diagnosis were factors affecting progression free survival（PFS）. The CR before transplantation and high risk of mSMART staging， β2 microglobulin ≥3.5 mg/L at the time of initial diagnosis， and BMI（Body Mass Index） <20 kg/m2 at the time of initial diagnosis were factors affecting the overall survival（OS）. Multivariate analysis showed that CR before transplantation was an independent predictor of PFS in patients， and high risk of mSMART， and no CR before transplantation were independent predictors of OS. Conclusion Bortezomib combined with autologous hematopoietic stem cell transplantation is effective in the treatment of MM. The addition of bortezomib in the pretreatment regimen can further increase the CR rate. The pre-transplant status， the ECOG score at the initial diagnosis， the β2 microglobulin concentration at the initial diagnosis， and the mSMART staging are closely related with the prognosis of transplant patients.

[Key words] Multiple myeloma; Bortezomib; Hematopoietic stem cell transplantation; Prognostic factors

多發(fā)性骨髓瘤是一種漿細(xì)胞惡性增殖性疾病，在傳統(tǒng)化療年代，患者中位生存時(shí)間不超過3年[1]，大劑量化療聯(lián)合自體干細(xì)胞移植（auto-HSCT）治療能改善MM患者預(yù)后，是年輕患者的一線治療方案[2]，新型藥物如硼替佐米、卡非佐米、來那度胺的出現(xiàn)，使MM患者移植前誘導(dǎo)治療、預(yù)處理方案等發(fā)生了改變。本研究回顧性分析接受auto-HSCT治療的53例MM患者的臨床資料，評價(jià)硼替佐米聯(lián)合auto-HSCT治療MM的療效，并探討影響MM患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2011年1月～2018年2月在我院行auto-HSCT的MM患者53例，其中男30例，女23例，中位年齡59歲（36～70歲）。所有患者均符合 2017年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南[3]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中IgG型20例，IgA型13例，κ輕鏈型7例，λ輕鏈型13例，采用DS（Durie-Salmon）分期：Ⅱ期 5 例，Ⅲ期 48 例。采用國際分期體系（international staging system，ISS）分期：Ⅰ期14例，Ⅱ期20例，Ⅲ期19例。采用梅奧骨髓瘤分層與風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整治療（Mayo stratification for myeloma and risk-adapted therapy，mSMART）分期分危險(xiǎn)度，高危組14例，中危組19例，標(biāo)危組20例。含硼替佐米化療的誘導(dǎo)治療患者53例。53例患者初診時(shí)實(shí)驗(yàn)室相關(guān)資料， BMI 22.6（17.0～31.1）kg/m2，血清乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）158（117～304）U/L，血紅蛋白（hemoglobin，Hb）98（53～145）g/L，β2微球蛋白 4.4（0.1～12.2）mg/L，血鈣2.34（1.78～2.98）mmol/L，血小板（platelet，PLT）227（87～430）×109/L，血白蛋白35.1（21.0～47.1）g/L，C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）3.09（0.53～27.3）mg/L，骨髓漿細(xì)胞數(shù)30%（12.0%～76.0%）。

1.2 治療方案

給予含硼替佐米的方案，如PD方案（硼替佐米+地塞米松）、PAD方案（硼替佐米+阿霉素+地塞米松）、PCD方案（硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松）等化療方案。

移植患者采用環(huán)磷酰胺2 g/m2×2 d化療動(dòng)員外周血造血干細(xì)胞。連續(xù)采集1～3次外周血自體干細(xì)胞，獲得CD34+細(xì)胞數(shù)>2×106/kg。

預(yù)處理采用大劑量馬法蘭（Melphalan 200，MEL 200）±硼替佐米（Bortezomib，BOR）的方案。

9例患者未接受維持治療，44例患者接受維持治療。其中28例接受沙利度胺維持治療，16例接受含硼替佐米或來那度胺維持治療。

1.3 療效觀察

移植后每3個(gè)月行骨髓穿刺、免疫球蛋白+血尿輕鏈、免疫固定電泳、微小殘留病灶檢查，經(jīng)濟(jì)許可患者行PET-CT檢查，評估患者治療療效;療效評價(jià)參照2017年NCCN制定的MM 療效評價(jià)國際統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[3]。將療效分為：完全緩解（CR）、非常好的部分緩解（very good partial response，VGPR）、部分緩解（partial response，PR）、病情穩(wěn)定（stable disease，SD）、疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）。

1.4 隨訪

OS定義為患者確診之日起至死亡或隨訪截止時(shí)間，PFS定義為誘導(dǎo)治療開始時(shí)至隨訪截止時(shí)間或復(fù)發(fā)或進(jìn)展時(shí)間;所有患者隨訪至2018年12月，中位隨訪時(shí)間為56（10～93）個(gè)月。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較采用 Fisher確切概率法檢驗(yàn);生存分析比較采用Kaplan-Meierqu法，單因素生存比較采用Log-rank檢驗(yàn)，多因素分析采用Cox回歸模型，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 移植治療療效

53例患者移植前接受4個(gè)療程硼替佐米為基礎(chǔ)化療，18例（34.0%）患者達(dá)到CR，auto-HSCT后3個(gè)月復(fù)查骨髓及血液生化指標(biāo)，31例（58.5%）患者達(dá)到CR（包括18例移植前為CR和13例移植前為PR的患者），另有22例（41.5%）達(dá)PR。移植后的CR率較移植前明顯增高（P<0.05）。

2.2 預(yù)處理方案對移植療效的影響

18例誘導(dǎo)化療后獲得CR的患者在MEL200方案預(yù)處理化療后維持CR。35例移植前未獲得CR的患者，17例患者采用MEL200方案預(yù)處理，其中3例（17.6%）患者在移植后獲得CR，18例采用MEL200+BOR方案預(yù)處理方案，其中10例（55.6%）患者在移植后獲得CR。對于誘導(dǎo)治療后未獲得CR的患者，預(yù)處理方案中加入硼替佐米可進(jìn)一步明顯提高CR率（P<0.05）（表1）。

2.3 移植前狀態(tài)對生存的影響

移植前18例患者獲得CR，35例患者未獲得CR。移植前獲得CR組的平均PFS和平均OS分別為38.9個(gè)月和76.1個(gè)月。移植前未獲得CR的平均PFS和平均OS分別為26.1個(gè)月和64.3個(gè)月。移植前獲得CR組患者的平均PFS和平均OS均優(yōu)于移植前未獲得CR組（P<0.05）（圖1、2）。

2.4 BMI對生存的影響

初診時(shí)7例患者BMI<20 kg/m2、46例患者BMI≥20 kg/m2。BMI<20 kg/m2組的平均PFS和平均OS分別為24.9個(gè)月和52.3個(gè)月。BMI≥20 kg/m2組的平均PFS和平均OS分別為38.7個(gè)月和70.8個(gè)月。兩組PFS時(shí)間無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，BMI<20 kg/m2組OS短于BMI≥20 kg/m2組（P<0.05）（圖3、4）。

2.5 相關(guān)預(yù)后因素分析

對53例患者的PFS、OS相關(guān)預(yù)后因素進(jìn)行單因素分析。PFS相關(guān)預(yù)后因素分析顯示：①mSMART高危組患者的PFS時(shí)間縮短（P<0.05）。②移植前獲得CR的患者的PFS延長（P<0.05）。③初診時(shí)東部腫瘤協(xié)助組（eastern cooperative oncology group，ECOG）評分≥2分的患者的PFS時(shí)間縮短（P<0.05）。OS相關(guān)預(yù)后因素分析顯示，①mSMART高危組患者的OS時(shí)間縮短（P<0.05）。②初診時(shí)β2微球蛋白≥3.5 mg/L的患者OS時(shí)間縮短（P<0.05）。③移植前獲得CR的患者的OS時(shí)間延長（P<0.05）。④初診時(shí)BMI<20 kg/m2的OS時(shí)間縮短（P<0.05）。其他臨床一般指標(biāo)如性別、ISS分期、DS分期等與PFS及OS無相關(guān)性。對53例患者的PFS、OS相關(guān)預(yù)后因素進(jìn)行多因素分析顯示：移植前未獲得CR為影響患者PFS的獨(dú)立預(yù)測因素，mSMART高危、移植前未獲得CR為影響患者OS的獨(dú)立預(yù)測因素（表2、3）。

3 討論

MM被認(rèn)為是一種難以治愈的血液系統(tǒng)腫瘤，由于該類患者大多年齡大，在傳統(tǒng)化療年代，單純化療的緩解率低，緩解質(zhì)量差，療效并不盡人意。隨著新藥如硼替佐米、來那度胺、伊沙佐米[4]等應(yīng)用于多發(fā)性骨髓瘤的治療，使MM患者的病情得到了有效的控制，中位生存時(shí)間明顯延長[5-6]，但離長期無病生存甚至徹底治愈仍有一定距離，造血干細(xì)胞移植治療可在化療基礎(chǔ)上顯著提高M(jìn)M患者的治療反應(yīng)率，延長其生存期，提高生活質(zhì)量[7-8]。

移植前的疾病狀態(tài)影響移植后的療效，移植前獲得CR的患者在PFS及OS上要優(yōu)于移植前未達(dá)到CR的患者。目前研究表明，治療的反應(yīng)程度及治療后的緩解情況與患者的生存密切相關(guān)，高質(zhì)量的治療反應(yīng)可以顯著延長PFS甚至OS時(shí)間[9-11]。特別是移植后獲得CR的患者能夠獲得更長的無病生存，且被治愈的可能性很大。本研究發(fā)現(xiàn)移植前獲得CR的患者的平均PFS及平均OS明顯優(yōu)于移植前未獲得CR組，并且移植前獲得CR為OS及PFS的獨(dú)立預(yù)測因素，進(jìn)一步驗(yàn)證了移植前緩解程度的提升能改善患者預(yù)后。

auto-HSCT治療可在誘導(dǎo)化療的基礎(chǔ)上進(jìn)一步提高CR率。隋偉薇等[12]分析144例行auto-HSCT治療的MM患者，CR率auto-HSCT前為36%，移植后再次評估療效CR率升高至63%，auto-HSCT治療后CR率明顯增高。本研究53例MM患者年齡較小，對化療較為敏感，34.0%患者在auto-HSCT前就達(dá)到了CR，auto-HSCT后58.5%患者達(dá)到CR，說明auto-HSCT可在傳統(tǒng)化療的基礎(chǔ)上進(jìn)一步提高緩解率和緩解程度。

初診時(shí)的BMI是一個(gè)預(yù)測MM患者預(yù)后的指標(biāo)。Jung等[13]納入193例MM患者，根據(jù)初診時(shí)的BMI，分為BMI<20、20～24.9和≥25 kg/m2三組，三組中位生存時(shí)間分別為25.5、56.8、76.8個(gè)月（P=0.001），并且BMI<20 kg/m2組體能狀況更差、血紅蛋白水平更低，更易合并腎功能衰竭。本研究發(fā)現(xiàn)初診時(shí)BMI<20 kg/m2的患者PFS及OS明顯短于BMI≥20 kg/m2的患者，這些患者體能狀態(tài)差，對化療耐受性差，白蛋白水平低下，更易感染，導(dǎo)致患者生存時(shí)間下降，本研究中BMI<20 kg/m2的患者有相當(dāng)一部分存在p53基因缺失等遺傳學(xué)高危因素，這也是導(dǎo)致這部分患者OS縮短的原因。預(yù)處理方案的選擇與治療效果密切相關(guān)。目前MEL200方案是應(yīng)用最廣的 MM 患者 auto-HSCT的預(yù)處理方案[14]。隨著新藥硼替佐米[15]、卡非佐米[16]等在臨床的廣泛應(yīng)用，經(jīng)典的MEL200方案也開始被改良。在眾多新的預(yù)處理方案中研究較多的是大劑量馬法蘭聯(lián)合硼替佐米。Palma 等[17]納入48例患者，患者預(yù)先接受3個(gè)療程VTD（硼替佐米+沙利度胺+地塞米松）方案誘導(dǎo)治療，其中28例患者接受MEL 200+BOR預(yù)處理化療，20例患者接受大劑量馬法蘭（MEL200）預(yù)處理化療。結(jié)果自體造血干細(xì)胞移植后，聯(lián)合組及MEL200組的CR率分別為56%及17%（P=0.0075），MEL200+BOR 組患者耐受性良好，神經(jīng)病變發(fā)生率無增加。硼替佐米加馬法蘭的預(yù)處理方案可進(jìn)一步提高auto-HSCT的療效。本研究發(fā)現(xiàn)對于誘導(dǎo)化療后未獲得CR的患者，預(yù)處理方案中加入硼替佐米能進(jìn)一步提高這一部分患者的CR率，進(jìn)一步證實(shí)了硼替佐米應(yīng)用于MM患者自體干細(xì)胞移植的預(yù)處理是可行且有效的，值得臨床應(yīng)用。關(guān)于影響自體移植預(yù)后的因素，Nemec等[18]對納入自體干細(xì)胞移植的MM患者運(yùn)用多因素分析，結(jié)果顯示復(fù)雜核型、t（4;14）和高β2微球蛋白是影響移植治療MM后的不良預(yù)后因素;Mayo診所提出的MM危險(xiǎn)分層（mSMART分期）[19]提出高危患者包括17p缺失、t（14;20）、t（14;16）和基因表達(dá)譜（gene-expression profiling，GEP）確定的高?；颉hah等[20]薈萃分析了數(shù)個(gè)Ⅳ期臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了t（14;16）、t（14;20）、17p缺失是多發(fā)性骨髓瘤預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，本研究發(fā)現(xiàn)，mSMART分期高?；颊逴S、PFS均縮短，并且是影響OS的獨(dú)立預(yù)測因素。本研究發(fā)現(xiàn)移植前獲得CR、mSMART分期高危、初診時(shí)ECOG評分≥2分為影響患者的PFS的因素。移植前獲得CR、mSMART分期高危、初診時(shí)β2微球蛋白≥3.5 mg/L、初診時(shí)BMI<20 kg/m2為影響患者OS的因素。按DS、ISS分期分層的PFS、OS無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，ISS、DS分期對預(yù)后無顯著相關(guān)性，這在一定程度上驗(yàn)證了mSMART分期對預(yù)后分層的意義優(yōu)于DS分期和ISS分期，并且適用于中國人群。因此，對于初診MM患者，完善骨髓熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）和染色體分型等遺傳學(xué)檢查是十分必要的。

結(jié)合我院單中心、小樣本結(jié)果，在新藥時(shí)代，auto-HSCT的一線治療地位不可動(dòng)搖，是治療MM安全有效的方法，移植能提高患者的CR率，移植前獲得CR的患者預(yù)后更佳，含有硼替佐米的預(yù)處理方案能進(jìn)一步提高患者的CR率。mSMART分期在預(yù)后分層及治療指導(dǎo)中的意義上優(yōu)于 DS 分期及 ISS分期， 值得在臨床上進(jìn)一步推廣應(yīng)用。BMI對MM患者的預(yù)后也有一定的指導(dǎo)意義。關(guān)于其他影響多發(fā)性骨髓瘤的預(yù)后因素仍需進(jìn)一步研究。

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