袁建偉, 何小虎, 朱磊, 馬軍, 周潮平, 張亞銘

在中國(guó)，胃癌是除肺癌之外發(fā)病率最高的惡性腫瘤,2014年新發(fā)病例為41萬(wàn)[1],75歲以上高齡患者所占比例較前升高,因而老年患者胃切除手術(shù)量逐年增加。高齡老年患者的合并疾病較多,器官功能減退,手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大,術(shù)后并發(fā)癥較多,遠(yuǎn)期療效尚未明確。目前對(duì)于高齡胃癌患者行根治性切除術(shù)后僅有短期療效的報(bào)道[2-3],關(guān)于長(zhǎng)期療效及死亡原因的研究尚少。本研究對(duì)高齡老年胃癌患者行D2根治性切除術(shù)(切除范圍依照日本胃癌協(xié)會(huì)界定),通過分析其長(zhǎng)期生存率和圍手術(shù)期的安全性,以期評(píng)價(jià)其長(zhǎng)期預(yù)后,為臨床制定診療方案提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2010年9月至2015年6月在安慶市立醫(yī)院腫瘤外科行D2根治性胃切除術(shù)的188例胃癌患者的資料,其中高齡組(75歲及以上)61例,對(duì)照組(60～65歲)127例。

1.2 資料收集 從病歷數(shù)據(jù)庫(kù)中獲取患者的臨床資料,美國(guó)麻醉學(xué)會(huì)身體狀況評(píng)分(ASA-PS)取自術(shù)前麻醉學(xué)記錄。胃癌的病理診斷及分類采用日本胃癌學(xué)會(huì)制定的第14版胃癌處理規(guī)約[4],胃癌TNM分期采用美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)/國(guó)際抗癌聯(lián)盟(AJCC/UICC)第7版的標(biāo)準(zhǔn)[5]。所有患者均實(shí)施了胃癌D2淋巴結(jié)清掃,切除范圍由日本胃癌協(xié)會(huì)界定[6],全胃切除者常規(guī)行脾門淋巴結(jié)清掃。

1.3 術(shù)前合并癥評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 冠心病:被診斷為心絞痛或心肌梗死并且接受支架置入、旁路手術(shù)或藥物治療。心律失常:正在服用抗心律失常藥物或術(shù)前需心內(nèi)科干預(yù)。腦血管疾病:腦梗死或腦出血。糖尿病:正在接受降糖藥或胰島素治療。高血壓:正在服用抗高血壓藥物。肺部疾病:有慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺結(jié)核或肺切除病史。肝疾病:病毒性肝炎或肝硬化。腎疾病:腎功能異常需內(nèi)科干預(yù)或泌尿系梗阻。貧血:術(shù)前血紅蛋白低于90 g/L。

1.4 短期療效評(píng)價(jià) 主要是指圍手術(shù)期死亡率和并發(fā)癥發(fā)生情況。根據(jù)Clavien Dindo分類法[7],并參照中國(guó)胃腸腫瘤外科術(shù)后并發(fā)癥診斷登記規(guī)范專家共識(shí)(2018版)推薦,將本研究中術(shù)后并發(fā)癥定義為Clavien Dindo分類Ⅱ級(jí)或以上。圍手術(shù)期死亡定義為術(shù)后30 d內(nèi)死亡。

1.5 長(zhǎng)期療效評(píng)價(jià) 主要指5年總生存期(OS),患者出院后2年內(nèi)每3個(gè)月隨訪1次,以后每6個(gè)月隨訪1次。隨訪形式為門診復(fù)查、死亡登記系統(tǒng)和電話隨訪相結(jié)合,死亡為隨訪終點(diǎn),隨訪截至2018年5月,最長(zhǎng)隨訪時(shí)間90個(gè)月。死亡原因分為復(fù)發(fā)、其他疾病和其他癌癥。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 高齡組的冠心病、高血壓、肺疾病及總合并癥發(fā)生率高于對(duì)照組,ASA-PS評(píng)分2～3分的比例、合并多個(gè)合并癥的比例均高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),兩組的其他指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見表1。

2.2 兩組臨床病理資料比較 兩組的T分期、N分期、病理分期、手術(shù)方式、組織學(xué)分級(jí)等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見表2。

2.3 兩組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況比較 高齡組的術(shù)后并發(fā)癥為36.1%(22/61),與對(duì)照組的30.7%(34/127)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.192)。高齡組的術(shù)后肺炎、心衰發(fā)生率和術(shù)后轉(zhuǎn)重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)比例明顯高于對(duì)照組,高齡組的輔助化療率低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表3。

2.4 兩組患者生存率比較 高齡組死亡22例,對(duì)照組死亡39例。高齡組術(shù)后5年生存率與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(59.9%vs. 64.4%,P=0.390),Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期高齡組的死亡人數(shù)分別為1/4/17,對(duì)照組分別為4/6/29。高齡組Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者的5年生存率分別為87.5%(7/8)、57.0%(8/14)、55.4%(22/39),對(duì)照組為80.0%(16/20)、73.3%(24/34)、59.6%(44/73),差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖1、2)。在II、Ⅲ期高齡患者中,輔助化療組與非輔助化療組的5年總生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.861),見圖3。

表1 兩組的一般資料比較 [例(%)]

指標(biāo)高齡組(n=61)對(duì)照組(n=127)χ2值P值 性別0.5770.448 男45(73.7)100(78.7) 女16(26.3)27(21.3) 術(shù)前合并癥43(70.5)57(44.9)10.8550.001 貧血18(29.5)31(24.4)0.5560.456 冠心病7(11.4)1(0.8)11.5540.001 心律失常3(4.9)2(1.6)1.7760.182 腦血管疾病6(9.8)4(3.2)3.6580.056 糖尿病4(6.6)6(4.7)0.2750.600 高血壓14(23.0)14(11.0)4.6250.032 肺疾病14(23.0)12(9.5)6.3040.012 肝臟疾病5(8.2)4(3.2)2.3030.129 腎功能不全1(1.6)0(0)2.0930.148 其他惡性腫瘤1(1.6)2(1.6)0.0010.974 合并癥數(shù)量(個(gè))26.417<0.001 122(36.1)11(8.7) 213(18.0)23(18.1) ≥38(16.4)5(3.9) ASA-PS評(píng)分(分)13.4620.010 13(4.9)35(27.6) 252(85.2)85(66.9) 36(9.8)7(5.5)

注：ASA-PS評(píng)分為美國(guó)麻醉學(xué)會(huì)身體狀況評(píng)分

3 討論

胃癌的發(fā)生率在我國(guó)存在區(qū)域差異和年齡差異,40歲前發(fā)病率相對(duì)較低,之后迅速增加,至80歲達(dá)到高峰[1]。隨著人口的老齡化,高齡老年胃癌患者正逐年增加。在我國(guó),胃癌治療主要參照國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)制定的“胃癌診療規(guī)范”,規(guī)范雖然詳細(xì)描述了胃癌的綜合治療方案,但是對(duì)高齡老年患者的外科治療方面,特別是對(duì)根治性手術(shù)治療方面沒有深入表述。本研究通過對(duì)高齡胃癌患者行D2根治性手術(shù),分析圍手術(shù)期的手術(shù)死亡率、并發(fā)癥發(fā)生率及遠(yuǎn)期生存率,以探討該方法的安全性及治療術(shù)后并發(fā)癥的適宜方法。

本研究顯示高齡組多存在兩種以上的合并癥,尤其是肺、心血管等疾病,生理機(jī)能低于對(duì)照組。高齡組的ASA-PS評(píng)分、術(shù)后肺炎、心衰發(fā)生率和術(shù)后轉(zhuǎn)ICU的比例明顯高于對(duì)照組。此前有研究表明,伴隨疾病、晚期狀態(tài)、手術(shù)時(shí)間延長(zhǎng)、失血過多和高齡是胃切除術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素[8-9]。老年患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較高[10-11],也有研究報(bào)道老年組與對(duì)照組發(fā)生率相似[13-14],因而這個(gè)話題存在爭(zhēng)議。Wu等[11]報(bào)道老年組并發(fā)癥的發(fā)生率為25%～35%,明顯高于青年人；Thomas等[12]報(bào)道老年患者行胃切除術(shù)后的并發(fā)癥較年輕患者可能更嚴(yán)重或致命。Liu等[15]報(bào)道老年患者行胃切除術(shù)安全可行,療效比非手術(shù)治療組較好;Choo等[16]報(bào)道,高齡患者可以安全地進(jìn)行胃切除術(shù),與本研究結(jié)論相似,這種安全性可能歸因于圍手術(shù)期管理的進(jìn)步,如麻醉學(xué)、重癥監(jiān)護(hù)、外科技術(shù)、外科工具及多學(xué)科協(xié)作等。有研究報(bào)道老年患者胃切除術(shù)后的肺炎發(fā)生率為2%～16%,且老年組與青年組在術(shù)后肺部并發(fā)癥方面無(wú)顯著差異,但老年組的術(shù)后肺炎發(fā)生率較高,提示高齡患者具有較高的術(shù)后肺炎風(fēng)險(xiǎn)[17]。本研究的術(shù)后肺炎發(fā)生率為22%,稍高于以上數(shù)據(jù),可能的原因是:本研究納入的患者在術(shù)后5～7 d常規(guī)行胸腹部CT掃描,這使得行影像學(xué)診斷為肺炎的比例升高。且有研究顯示,腹腔鏡技術(shù)及術(shù)后不留置胃管等加速康復(fù)技術(shù)應(yīng)用均有助于減少術(shù)后肺炎發(fā)生[18]。本研究對(duì)Ⅱ期和Ⅲ期患者的OS進(jìn)行比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但兩組患者Ⅱ期的生存曲線較分離,提示高齡組預(yù)后可能較對(duì)照組差。Ⅱ期患者OS差的另一個(gè)原因是其他疾病或癌癥導(dǎo)致的死亡,且高齡患者手術(shù)后存在新發(fā)癌癥的風(fēng)險(xiǎn),因此術(shù)后規(guī)范的隨訪很有必要。本研究中高齡組Ⅱ期和Ⅲ期患者中僅有6例接受3個(gè)月以上的單藥輔助化療。目前我國(guó)對(duì)于70歲以上胃癌患者主要采取手術(shù)治療方案,尚沒有標(biāo)準(zhǔn)的化療方案,而對(duì)于75歲以上的患者,是否接受輔助化療則取決于患者及家屬與主治醫(yī)師之間的討論:醫(yī)師更傾向于接受患者拒絕化療的愿望,而老年患者依從性差,又導(dǎo)致輔助化療實(shí)施困難。

表2 兩組臨床病理資料比較 [例(%)]

臨床病理高齡組(n=61)對(duì)照組(n=127)χ2值P值 T分期4.5170.105 13(4.9)14(11.0) 212(19.7)13(10.2) 31(1.6)1(0.8) 445(73.8)99(78.0) N分期0.4630.201 017(27.9)43(33.9) 119(31.1)22(17.3) 29(14.8)23(18.1) 316(26.2)39(30.7) 病理分期0.7160.699 Ⅰ20(13.1)20(15.7) Ⅱ14(23.0)34(26.8) Ⅲ39(63.9)73(57.5) 組織學(xué)分級(jí)2.2270.328 低分化37(60.6)89(70.1) 中高分化17(27.9)30(23.6) 特殊類型7(11.5)8(6.3) 腫瘤部位1.7340.629 上28(45.9)48(37.8) 中13(21.3)37(29.1) 下17(27.9)37(29.1) 彌漫3(4.9)5(3.9) 手術(shù)方式3.2480.355 遠(yuǎn)端胃切除術(shù)18(29.5)39(30.7) 全胃切除術(shù)42(68.9)83(65.4) 近端胃切除術(shù)1(1.6)5(3.9) 聯(lián)合臟器切除7(11.5)6(4.7)注:T分期表示原發(fā)腫瘤分期;N分期表示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分期

表3 兩組的短期療效比較 [例(%)]

短期療效指標(biāo)高齡組(n=61)對(duì)照組(n=127)χ2值P值 術(shù)后并發(fā)癥 吻合口漏1(1.6)6(4.7)1.0940.296 胰瘺1(1.6)1(0.8)0.2840.594 腸梗阻1(1.6)3(2.4)0.1030.748 吻合口狹窄2(3.3)2(1.6)0.5750.448 膿腫1(1.6)4(3.1)0.3630.547 出血02(1.6)0.9700.324 肺炎14(23.0)8(6.3)11.0580.001 心衰2(3.3)04.2090.040 膽囊炎1(1.6)1(0.8)0.2530.615 乳糜漏1(1.6)2(1.6)0.0010.974 尿路感染1(1.6)1(0.8)0.2840.594 青光眼1(1.6)02.0930.148 尿儲(chǔ)留1(1.6)2(0.8)0.2840.594 頸內(nèi)導(dǎo)管感染1(1.6)2(1.6)0.0010.974 殘胃無(wú)張力1(1.6)2(1.6)0.0010.974 切口裂開01(0.8)0.4830.487 Clavien Dindo分級(jí)2.4610.380 Ⅱ13(21.3)18(14.2) Ⅲ3(4.9)6(4.7) Ⅳ3(4.9)1(0.8) 術(shù)后轉(zhuǎn)ICU4(6.6)1(0.8)5.2990.021 輔助化療6(9.8)45(35.4)13.658<0.001

圖1 兩組生存曲線

圖2 兩組Ⅱ、Ⅲ期患者的生存曲線比較

圖3 高齡Ⅱ、Ⅲ期患者輔助化療組與非輔助化療組的生存曲線比較

目前尚缺乏75歲以上胃癌患者術(shù)后輔助化療的臨床試驗(yàn)證據(jù),雖然進(jìn)行了不可切除或局部晚期患者的輔助化療的臨床試驗(yàn),但75歲以上患者均被排除。日本學(xué)者Aoyama等[19]報(bào)道高齡老年人行S-1輔助化療后Ⅲ級(jí)血液學(xué)及非血液學(xué)毒性發(fā)生率<5%,方案安全可行;Tsushima等[20]報(bào)道S-1或S-1加順鉑的化療方案治療老年患者雖然存在較高的血液毒性風(fēng)險(xiǎn),但臨床可行。然而,這些研究中僅包含少數(shù)75歲以上的患者。在本研究高齡Ⅱ、Ⅲ期患者中,接受輔助化療與未接受輔助化療者在預(yù)后方面沒有顯著差異,這一結(jié)果可能與化療方案、給藥時(shí)間和依從性有關(guān):高齡患者可能對(duì)生活質(zhì)量的要求比生存時(shí)間更感興趣。因此,尚需要開展大型臨床試驗(yàn)評(píng)估高齡胃癌患者輔助化療的安全性及可行性,并評(píng)估對(duì)其預(yù)后的影響。

有研究顯示高齡組Ⅱ期和Ⅲ期患者的OS與疾病特異性生存期(DSS)無(wú)顯著差異,高齡組因復(fù)發(fā)、其他惡性腫瘤和其他疾病死亡的比例與對(duì)照組相比無(wú)顯著差異(P=0.195)[19]。對(duì)于早期的高齡患者,患者的OS與DSS可能存在差異,這可能與胃癌根治術(shù)后生存期較長(zhǎng)、腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低、繼發(fā)其他惡性腫瘤相關(guān);故而要注意其他惡性腫瘤或疾病發(fā)生而導(dǎo)致的患者死亡。本組中1例早期患者死亡原因?yàn)槠渌膊?。?jù)報(bào)道,80歲以上Ⅱ期患者中有56%死于疾病復(fù)發(fā),Ⅲ期患者幾乎全部死于復(fù)發(fā)[21]。因而,對(duì)于高齡患者不僅要努力預(yù)防復(fù)發(fā),更要努力管理伴隨疾病和篩查其他新發(fā)的惡性腫瘤。高齡患者的腎臟功能較年輕患者均有所下降,而腎功能不全是S1化療最常見的毒性反應(yīng)之一。在高齡患者S1治療過程中,經(jīng)常出現(xiàn)因毒副反應(yīng)而減量或停藥的情況,因此對(duì)高齡胃癌患者,迫切渴望一種新的毒副作用更小、更易接受的藥物,如分子靶向藥物等。

綜上所述,高齡胃癌患者術(shù)前常合并心肺等全身性疾病,術(shù)后易出現(xiàn)呼吸、心血管等系統(tǒng)的并發(fā)癥,但高齡患者行根治胃切除術(shù)是安全的,近期及遠(yuǎn)期療效令人滿意。對(duì)于早期高齡胃癌患者,目前需要密切關(guān)注其伴隨疾病及術(shù)后新發(fā)其他惡性腫瘤的可能。對(duì)于Ⅱ期和Ⅲ期高齡胃癌患者的輔助治療,尚需開展更多的臨床研究。