崔兆磊 陳燕

作者單位：350014 福建 福建省腫瘤醫(yī)院/福建醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院檢驗(yàn)科，生物化學(xué)與分子生物學(xué)研究室

腫瘤免疫治療已成為繼手術(shù)、化療和放療之后的第四種有效治療腫瘤的重要方法。相對(duì)于傳統(tǒng)的腫瘤治療方法，腫瘤免疫治療具有副作用小、治療效果明顯等諸多優(yōu)勢(shì)，同時(shí)可提高傳統(tǒng)治療的療效及減輕不良反應(yīng)［1］。近年來(lái)，通過(guò)激活抗原提呈細(xì)胞、效應(yīng)T細(xì)胞，清除免疫抑制細(xì)胞，以及腫瘤疫苗和過(guò)繼細(xì)胞治療等免疫治療方法有效提高了機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力和控制腫瘤免疫逃逸，成為腫瘤綜合治療的重要措施之一。其中以癌/睪丸相關(guān)抗原（cancer/testis antigen，CTA）作為分子靶點(diǎn)的腫瘤免疫治療取得了較大進(jìn)展，尤其是基于CTA的腫瘤疫苗和過(guò)繼細(xì)胞治療的臨床試驗(yàn)研究。本文將重點(diǎn)介紹當(dāng)前以CTA作為分子靶點(diǎn)免疫治療及CTA在腫瘤疫苗、過(guò)繼性T細(xì)胞治療中的臨床應(yīng)用進(jìn)展。

1 CTA概述

CTA最早在1991年由van der Bruggen等克隆成功［2］，隨后又相繼發(fā)現(xiàn)了 BAGE［3］和GAGE［4］。1995年，Sahin U團(tuán)隊(duì)通過(guò)重組cDNA表達(dá)文庫(kù)（SEREX）血清學(xué)分析，改進(jìn)了CTA的鑒定，用自體患者血清篩選從腫瘤cDNA衍生的噬菌體展示文庫(kù)［5］。這項(xiàng)技術(shù)有助于多種腫瘤抗原的發(fā)現(xiàn)，包括迄今較成功的腫瘤免疫治療靶點(diǎn)——NY-ESO-1［6］。隨后，為了體現(xiàn)這類(lèi)腫瘤相關(guān)抗原的表達(dá)特異性，CHEN等引入了“癌/睪丸抗原”術(shù)語(yǔ)，即CTA［7］。目前CTA 數(shù)據(jù)庫(kù)（http://www.cta.lncc.br/index.php）已收錄超過(guò)200種基因，且數(shù)目還在不斷增加。CTA的主要特征包括以下方面：⑴在正常組織中主要表達(dá)于睪丸組織的生殖細(xì)胞中，一般不在其他正常組織表達(dá)；⑵在大量不同組織類(lèi)型的惡性腫瘤細(xì)胞中表達(dá)；⑶大部分是多基因家族的成員；⑷大部分位于X染色體上；⑸在腫瘤患者中有抗原性免疫反應(yīng)。但也發(fā)現(xiàn)一些CTA基因不完全具有上述特性［8］。

HOFMANN等［9］提出了一種可反映差異表達(dá)譜的CTA分類(lèi)方法，該方法將CTA分為以下3種：⑴睪丸限制性（僅在睪丸中表達(dá)）；⑵睪丸腦限制性（在睪丸和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)）；⑶睪丸選擇性（在睪丸和不超過(guò)兩個(gè)的其他組織中表達(dá)，在其他組織中的表達(dá)水平低于睪丸表達(dá)水平）。然而，并非所有的CTA都嚴(yán)格在正常的雄性生殖細(xì)胞中表達(dá)。此外，根據(jù)CTA編碼基因的染色體位置，可分為兩個(gè)亞類(lèi)［10］。一類(lèi)是染色體X編碼的CTA，通常具有高度生殖細(xì)胞特異性和免疫原性。CTA占X染色體編碼序列的10%以上，而且在靈長(zhǎng)類(lèi)進(jìn)化過(guò)程中，CTA基因的選擇多樣性較強(qiáng)，導(dǎo)致CT抗原家族產(chǎn)生多個(gè)成員（MAGE、GAGE、SSX、CT45等）［11］。另一種 CTA 亞類(lèi)主要由位于常染色體上的單基因（BAGE、HAGE、SP17等）編碼蛋白質(zhì)組成，這些CTA通常在雄性生殖細(xì)胞減數(shù)分裂和減數(shù)分裂后階段表達(dá)，在腫瘤中的表達(dá)頻率一般較低［12］。

2 CTA在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用

目前研究發(fā)現(xiàn)CTA表達(dá)與腫瘤進(jìn)展關(guān)系密切，MAGEC2、GAGE、XAGE1、CAGE和CT45A1 等 CTA 分子已被證實(shí)與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，尤其可能在高度復(fù)雜的轉(zhuǎn)移過(guò)程中起直接作用［13-16］。

上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）在腫瘤的轉(zhuǎn)移進(jìn)展中具有重要作用，目前越來(lái)越多的研究也表明CTA可誘導(dǎo)EMT和腫瘤干細(xì)胞樣細(xì)胞（CSCs）形成，而這些細(xì)胞具有引發(fā)腫瘤和自我更新的特性［17-18］。YANG等［19］報(bào)道SSX、CAGE、MAGE-D4B、MAGE-C2、CTA10、piwil2以及CT45A1等致癌性CTA可觸發(fā)EMT發(fā)生，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移。同樣，SSX、CAGE和CT45A1也已顯示出調(diào)節(jié)中樞EMT蛋白（即β-連環(huán)蛋白、SNAIL和TWIST）的功能，且可能促進(jìn)向轉(zhuǎn)移表型轉(zhuǎn)變［10］。與黑色素細(xì)胞分化抗原（MART和GP100）在EMT過(guò)程中下調(diào)不同，CTA抗原在EMT過(guò)程中上調(diào)或不變［20］。與上述研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移灶中CTA表達(dá)增強(qiáng)一致，提示CTA可能是阻斷轉(zhuǎn)移進(jìn)展或靶向癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的首選抗原。

3 CTA與腫瘤免疫治療

腫瘤免疫治療的目標(biāo)是通過(guò)克服耐受性和增加腫瘤反應(yīng)性T細(xì)胞的數(shù)量逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞免疫逃逸。該過(guò)程可以通過(guò)增強(qiáng)對(duì)腫瘤抗原的現(xiàn)有免疫反應(yīng)實(shí)現(xiàn)，而CTA的免疫原性和腫瘤特異性使之成為腫瘤免疫治療的優(yōu)先目標(biāo)［21］。目前主要采用兩種CTA進(jìn)行特異性免疫治療：腫瘤疫苗接種和嵌合T細(xì)胞受體的過(guò)繼性T細(xì)胞治療。接種疫苗是通過(guò)樹(shù)突狀細(xì)胞上的免疫原性肽/蛋白或與佐劑結(jié)合，以刺激患者對(duì)腫瘤表達(dá)CTA的固有免疫反應(yīng)［22］。腫瘤治療性疫苗是一種主動(dòng)免疫療法，目的是延緩或減少腫瘤生長(zhǎng)［23］。目前已將CTA疫苗，尤其是MAGE-A和NY-ESO-1作為治療性腫瘤疫苗的成分進(jìn)行測(cè)試［24-25］。CTA疫苗通常耐受性良好，較易獲得免疫應(yīng)答。也有大量腫瘤疫苗接種試驗(yàn)正在評(píng)估CTA的治療效果，如已有35項(xiàng)關(guān)于NY-ESO-1的開(kāi)放性臨床研究（http://www.clinicaltrials.gov）。然而，不同CTA的免疫原性及其在異質(zhì)腫瘤細(xì)胞群中的分布具有顯著差異。而有效的CTA免疫療法應(yīng)包括以下步驟［26］：⑴確定在CSC及其無(wú)限增殖后代中表達(dá)（而非在正常干細(xì)胞中表達(dá)）的高免疫原性CTAs的最佳組；⑵選擇用于刺激免疫反應(yīng)（針對(duì)所選抗原發(fā)生的免疫反應(yīng)）的最佳治療方案（肽或全長(zhǎng)蛋白質(zhì)疫苗，有/沒(méi)有佐劑、組合藥物和其他）；⑶選擇能提供最大安全性和耐受性的治療方案。盡管針對(duì)突變抗原的個(gè)體化腫瘤疫苗備受關(guān)注，但是多價(jià)CTA疫苗可能存在一些優(yōu)勢(shì)。若使用共同抗原（如致癌CTA）作為疫苗靶點(diǎn)，則不需要進(jìn)行繁瑣和耗時(shí)的基因組測(cè)序鑒定患者特異性抗原和抗原合成。因此，可以在診斷后早期使用多價(jià)CTA疫苗，在治療前預(yù)防腫瘤進(jìn)一步發(fā)展。此外，CTA也可能是具有低體細(xì)胞突變發(fā)生率癌種的優(yōu)選靶標(biāo)［27］。

CTA也是過(guò)繼性免疫治療的常用靶點(diǎn)，可將CTA表位的重組T細(xì)胞受體插入患者T細(xì)胞中，隨后將其擴(kuò)增并轉(zhuǎn)移回患者［23］。而在疫苗接種和過(guò)繼轉(zhuǎn)移方案中靶向CTA可降低逃逸變異體的生長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)臨床研究顯示，黑色素瘤患者予清髓性淋巴消耗方案后進(jìn)行體外擴(kuò)增浸潤(rùn)性T細(xì)胞，結(jié)果可在超過(guò)50%的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中誘導(dǎo)腫瘤消退，且實(shí)現(xiàn)持久的完全應(yīng)答［28］。目前有研究者已經(jīng)開(kāi)發(fā)了針對(duì)MAGEA4、NY-ESO-1和SSX2抗原決定位的T細(xì)胞受體，正在評(píng)估其臨床功能［19］。初步結(jié)果表明，CTA指導(dǎo)的T細(xì)胞治療方案能帶來(lái)一定的臨床應(yīng)答率，如55%和61%的NY-ESO-1陽(yáng)性黑色素瘤和滑膜肉瘤患者接受NY-ESO-1特異性T細(xì)胞受體轉(zhuǎn)導(dǎo)自體T細(xì)胞后顯示出臨床應(yīng)答，且未引起任何細(xì)胞毒性［29］。

3.1 CTA與黑色素瘤免疫治療

MAGE-A3和NY-ESO-1是在黑色素瘤相關(guān)臨床試驗(yàn)中最有前景的靶點(diǎn)，源自這兩種抗原的肽疫苗可誘導(dǎo)免疫反應(yīng)，使部分患者腫瘤消退，且與接種MAGE-A3疫苗的患者相比，接種NY-ESO-1疫苗的黑色素患者免疫應(yīng)答更常見(jiàn)［30-31］。在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的臨床試驗(yàn)中，采用針對(duì)NY-ESO-1的T細(xì)胞受體轉(zhuǎn)導(dǎo)的自體移植T細(xì)胞，在約半數(shù)表達(dá)NY-ESO-1的黑色素瘤患者中檢測(cè)到了客觀的臨床反應(yīng)［29］。值得注意的是，該研究中11例黑色素瘤患者中有2例1年后表現(xiàn)為完全消退。隨后，在更大的患者群體中證實(shí)了前期研究結(jié)果，并建議以經(jīng)T細(xì)胞受體（抗HLA-A*0201-限制性NY-ESO-1表位）轉(zhuǎn)導(dǎo)自體T細(xì)胞的過(guò)繼轉(zhuǎn)移治療作為對(duì)其他策略無(wú)反應(yīng)黑色素瘤患者的治療方案［32］。另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，NY-ESO-1蛋白與Montanide（抗原佐劑）聯(lián)合或不聯(lián)合Resiquimod均可在80%以上的黑色素瘤患者中觸發(fā)抗體和CD4+T細(xì)胞反應(yīng)，但CD8+T細(xì)胞反應(yīng)并不強(qiáng)烈，提示佐劑不足以促進(jìn)NY-ESO-1特異性CD8+T細(xì)胞反應(yīng)［33］。KARBACH等［34］用NY-ESO-1肽和不完全Freund佐劑與合成pG7909寡脫氧核苷酸混合進(jìn)行疫苗接種，在64.3%（9/14）的黑色素瘤患者中誘導(dǎo)了可持續(xù)的抗原特異性CD8+T細(xì)胞應(yīng)答。在一項(xiàng)關(guān)于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗的Ⅱ期試驗(yàn)中，經(jīng)黑色素瘤相關(guān)合成肽（gp100、酪氨酸酶、MAGE-A2、MAGE-A3和MART-1或MAGE-A1）組合修飾的樹(shù)突狀細(xì)胞皮下給藥后，患者體內(nèi)被誘導(dǎo)免疫反應(yīng)，且后期總體存活率改善［35］。另一項(xiàng)研究顯示，在一些黑色素瘤患者中，用包含編碼抗原肽MAGE-3168-176和MAGE-1161-169的微小基因重組病毒反復(fù)接種后，出現(xiàn)了腫瘤消退和細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞（cytolytic T lymphocyte，CTL）反應(yīng)［36］。DOS SANTOS 等［37］研究發(fā)現(xiàn)，阻斷CTLA4與疫苗接種可以觸發(fā)CD8+T細(xì)胞功能和記憶。

3.2 CTA與乳腺癌免疫治療

越來(lái)越多的證據(jù)表明乳腺癌具有免疫原性。T細(xì)胞反應(yīng)，尤其是通過(guò)CD8+CTL介導(dǎo)的反應(yīng)被認(rèn)為是乳腺癌靶向CTAs免疫反應(yīng)的最重要因素，同時(shí)基于天然存在的HLA-CTA肽庫(kù)的治療性疫苗可能對(duì)腫瘤根除和乳腺癌患者生存率有明顯影響［38］。目前以CTAG1研究最多。CTAG1抗原肽可由幾種HLA分子呈遞，包括 HLA-A2、HLA-A31、HLA-B7、HLA-B35、HLA-B51、HLA-Cw3和HLA-Cw6，而這些也是健康人群中常見(jiàn)的HLA等位基因［39］。MAGEA10也是一種被廣泛研究的CTA，其肽由HLA-A2和HLA-B53呈遞［40］。BAGE1也被報(bào)道在超過(guò)10%的乳腺組織中表達(dá)。JANOSKY等［41］進(jìn)行的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示，2例轉(zhuǎn)移性乳腺癌用MAGE特異性T細(xì)胞原位接種后，出現(xiàn)了超過(guò)2年的持續(xù)免疫應(yīng)答。另一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)顯示，9例轉(zhuǎn)移性和晚期乳腺癌患者聯(lián)合使用5種CTA肽疫苗（CDCA1、URLC10、KIF20A、DEDPC1和MPPHA），結(jié)果44%的患者注射部位誘導(dǎo)局部免疫反應(yīng)，在完成至少2個(gè)治療周期的78%和60%的患者中，細(xì)胞毒性T細(xì)胞系統(tǒng)性增加，且顯示了明顯的腫瘤消退［42］。目前，也有正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)基于MAGE-A或NY-ESO-1疫苗用于原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者免疫治療［38］，結(jié)果值得期待。

3.3 CTA與肺癌免疫治療

大多數(shù)以CTA為靶點(diǎn)的臨床免疫治療試驗(yàn)主要集中于靶向MAGE-A3和NY-ESO-1［43］。目前肺癌CTA相關(guān)的臨床試驗(yàn)主要使用MAGE-A3重組腫瘤疫苗作為術(shù)后佐劑。如MAGE-A3編碼HLA-A1上的抗原肽，入組的肺癌患者必須同時(shí)具有HLA-A1等位基因和MAGE-A3陽(yáng)性原發(fā)腫瘤［44］。在一項(xiàng)Ⅱ期臨床隨機(jī)試驗(yàn)中，182例術(shù)后MAGE-A3陽(yáng)性的ⅠB期和Ⅱ期非小細(xì)胞肺癌患者接受了MAGE-A3 ASCI或安慰劑肌肉注射，以3周為間隔，肌注5次，隨后以3個(gè)月為間隔肌注8次，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為28個(gè)月，在主要終點(diǎn)時(shí)DFS和OS差異并不明顯，疫苗組和安慰劑組的復(fù)發(fā)率分別為30.6%和43.3%［45］。在另一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期研究中，使用MAGE-A3作為疫苗靶點(diǎn)進(jìn)行全面調(diào)查，研究對(duì)象為2 272例非小細(xì)胞肺癌患者。所有患者均肌肉注射重組MAGE-A3-流感蛋白D融合蛋白和免疫刺激劑AS15，27個(gè)月內(nèi)共肌肉注射13次，前5年每6個(gè)月隨訪(fǎng)1次，之后每年隨訪(fǎng)，持續(xù)10年。這項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)以無(wú)疾病間隔時(shí)間為主要終點(diǎn)，次要終點(diǎn)為MAGE-3A基因治療的預(yù)測(cè)效益得到驗(yàn)證的時(shí)間，其研究結(jié)果值得期待。

盡管MAGE-A3顯示出高度癌細(xì)胞特異性，但已有2項(xiàng)研究報(bào)道了MAGE-A3指導(dǎo)的T細(xì)胞療法的嚴(yán)重毒性。在一項(xiàng)試驗(yàn)中，2例肺癌患者因嚴(yán)重的腦損傷死亡，這顯然是由于T細(xì)胞受體轉(zhuǎn)導(dǎo)的PBMC與MAGE-A12的一個(gè)高度相似的表位發(fā)生了交叉反應(yīng)，而該表位在正常腦組織中表達(dá)［46］。類(lèi)似地，2例肺癌患者使用經(jīng)修飾的MAGE-A3 T細(xì)胞受體轉(zhuǎn)導(dǎo)的自體PBMC治療后出現(xiàn)心臟驟停，該受體也明顯與心臟蛋白titin的表位發(fā)生交叉反應(yīng)［47-48］。這些不良事件可歸因于缺乏T細(xì)胞受體特異性，同時(shí)也強(qiáng)調(diào)了對(duì)絕對(duì)靶標(biāo)特異性的需求。

目前，正在進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲Ⅲ期臨床試驗(yàn)試圖在非小細(xì)胞肺癌患者中使用抗原特異性腫瘤免疫療法作為輔助治療，根據(jù)研究設(shè)計(jì)，該研究中手術(shù)切除且表達(dá)陽(yáng)性MAGE-A3的非小細(xì)胞肺癌患者需進(jìn)行13次肌肉注射recMAGE-A3+AS15，以安慰劑為對(duì)照［49］。也有一些臨床試驗(yàn)針對(duì)肺癌經(jīng)NY-ESO-1 CTA免疫治療，其中LUDWIG研究所已經(jīng)發(fā)起了幾項(xiàng)研究，集中于將NY-ESO-1作為各種組織學(xué)類(lèi)型腫瘤的抗原免疫療法，其中包括肺癌［50-51］。

3.4 CTA與食管癌免疫治療

由于 MAGE-A、NY-ESO-1、LAGE-1、TTK 在組織中的表達(dá)特點(diǎn)及其在食管癌中高表達(dá)，因此目前關(guān)于CTA與食管癌免疫治療著重于研發(fā)食管癌疫苗和針對(duì)MAGE-A的過(guò)繼性T細(xì)胞轉(zhuǎn)移療法［52］。KAGEYAMA等［53］納入晚期或難治性食管癌25例，均為NY-ESO-1表達(dá)陽(yáng)性，將NY-ESO-1與一種新型腫瘤疫苗抗原呈遞系統(tǒng)蛋白膽固醇支鏈淀粉（CHP）結(jié)合后，其中13例和12例患者反復(fù)接種100 μg或200μg與CHP結(jié)合的NY-ESO-1蛋白，結(jié)果發(fā)現(xiàn)200 μg劑量在誘導(dǎo)免疫反應(yīng)方面更有效，也更能獲益，無(wú)進(jìn)展生存期平均為11周。IINUMA等［54］對(duì)11例不可切除食管鱗狀細(xì)胞癌（伴有HLA-A*2402）患者進(jìn)行了多表位肽疫苗聯(lián)合放化療的Ⅰ期臨床研究，選擇了包括TTK在內(nèi)的5種肽疫苗攻克免疫逃逸機(jī)制，在第8次疫苗接種后，有6例患者出現(xiàn)完全應(yīng)答（CR），繼續(xù)接種疫苗的4例CR患者獲得了超過(guò)2年的長(zhǎng)期持續(xù)CR。

在過(guò)繼性T細(xì)胞轉(zhuǎn)移的Ⅰ期劑量遞增研究中，Shinichi Kageyama團(tuán)隊(duì)將TCR基因轉(zhuǎn)移至T細(xì)胞后，將T細(xì)胞回輸至表達(dá)MAGE-A4的復(fù)發(fā)性食管癌患者，然后患者連續(xù)接種MAGE-A4肽疫苗，結(jié)果顯示，7例患者在治療后2個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展，3例基線(xiàn)時(shí)腫瘤病變最輕的患者存活超過(guò)27個(gè)月［55］。LU等［56］評(píng)估了過(guò)繼性CD4+T細(xì)胞療法的安全性和有效性，用MHC-II限制和HLA-DPB1*0401限制的TCR識(shí)別MAGE-A3；在經(jīng)最大劑量TCR轉(zhuǎn)導(dǎo)的CD4+T細(xì)胞治療的食管癌患者中觀察到4個(gè)月的客觀部分反應(yīng)。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，9例腫瘤患者（包括1例食管癌患者）接受靶向HLA-A2限制性MAGE-A3的自體TCR工程化T細(xì)胞治療，獲得令人鼓舞的結(jié)果（NCT01273181）［46］。一項(xiàng)開(kāi)放的 ATTACK-OG Ⅱ期試驗(yàn)（NCT01795976）評(píng)估表達(dá)NY-ESO-1食管癌患者的自體T細(xì)胞ACT，該T細(xì)胞經(jīng)基因修飾以靶向NY-ESO-1。在該試驗(yàn)中，患者先接受環(huán)磷酰胺預(yù)處理化療，然后接受氟達(dá)拉濱化療，再將制備的NY-ESO-1基因修飾的T細(xì)胞轉(zhuǎn)染至同一患者體內(nèi)。另一項(xiàng)Ⅰ期研究（NCT02869217）也開(kāi)始評(píng)估 TBI-1301（NY-ESO-1特異性TCR基因轉(zhuǎn)導(dǎo)的自體T細(xì)胞）在表達(dá)NYESO-1實(shí)體瘤（包括食管癌）患者中的安全性和有效性［57］。

3.5 CTA與卵巢癌免疫治療

迄今為止，已經(jīng)在卵巢癌患者中進(jìn)行了一些針對(duì)NY-ESO-1的臨床試驗(yàn)，該抗原能在高比例的NY-ESO-1表達(dá)患者中誘導(dǎo)細(xì)胞和體液免疫反應(yīng)［58］。ODUNSI等［59］報(bào)道，在卵巢癌患者中，具有雙重HLAⅠ型和Ⅱ型特異性的NY-ESO-1 157-170能引起Ab、HLADP4限制性的CD4+T細(xì)胞應(yīng)答以及HLA-A2和A24限制性CD8+T細(xì)胞應(yīng)答。之后的研究報(bào)道了令人振奮的結(jié)果，即地西他濱聯(lián)合NY-ESO-1疫苗能使復(fù)發(fā)性卵巢上皮性癌患者獲得疾病穩(wěn)定或部分臨床反應(yīng)［60］。地西他濱可能通過(guò)促進(jìn)CTA啟動(dòng)子低甲基化和免疫增強(qiáng)對(duì)NY-ESO-1疫苗的反應(yīng)［61］。此外，有兩項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)了Sp17疫苗在小鼠卵巢癌模型中的不同配制方案：一種疫苗是CpG調(diào)節(jié)的Sp17，它能抑制腫瘤生長(zhǎng)并延長(zhǎng)接種小鼠的OS［62］；另一種疫苗是基于納米顆粒的hSp 17111-142肽，它能誘導(dǎo)混合Th1/Th2反應(yīng)，并隨后刺激IgG1和IgG2a的B細(xì)胞產(chǎn)生，這種疫苗顯示了提高抗體免疫原性和強(qiáng)交叉反應(yīng)性的優(yōu)勢(shì)［63］。

3.6 CTA與其他腫瘤免疫治療

在腎細(xì)胞癌研究中，地西他濱治療已被證明能誘導(dǎo)長(zhǎng)達(dá)60 d的CTAG1A表達(dá)，從而產(chǎn)生一種功能性蛋白質(zhì)，該蛋白質(zhì)可被HLA-A2限制性CTAG1A特異性CTLs有效識(shí)別，這一發(fā)現(xiàn)支持將CTAs作為腎細(xì)胞癌的治療靶點(diǎn)［64］。在一項(xiàng)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，將人工MAGE-A4肽與OK432和Montanide ISA-51聯(lián)合作為免疫治療靶點(diǎn)進(jìn)行了試驗(yàn)［65］。在CTA-PLAC1的免疫反應(yīng)方面，有研究在9例結(jié)直腸癌患者中用PLAC1肽脈沖的T細(xì)胞成功觸發(fā)6例患者的T細(xì)胞釋放IFN-γ，而在PLAC1陰性的患者中未觀察到IFN-γ釋放［66］。此外，目前多項(xiàng)關(guān)于CTA用于腫瘤免疫治療的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，包括血液惡性腫瘤（NCT02291848、NCT02475707、NCT02494167和NCT02203903）、神經(jīng)腫瘤（NCT03652545）、橫紋肌肉瘤（NCT02239861）、胰腺癌（NCT03192462）、復(fù)發(fā)性AML、難治性骨髓增生異常綜合征和轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤（NCT02743611）等。

4 小結(jié)

目前，多種致癌CTA已表現(xiàn)出在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，因此靶向這些致癌CTA可能有助于控制腫瘤發(fā)展。例如，靶向增強(qiáng)癌細(xì)胞生長(zhǎng)和（或）存活的CTA可降低致瘤潛能，而靶向促進(jìn)EMT的CTA則可以降低轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。因此，致癌性被認(rèn)為是選擇CTA用于免疫治療的重要標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)為了鑒定更多致癌性CTA靶點(diǎn)，由癌細(xì)胞亞群表達(dá)的CTA應(yīng)將CTA的功能表征作為高度優(yōu)先。

此外，使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑攻克腫瘤患者免疫耐受的最新進(jìn)展也為免疫靶向治療作為人類(lèi)腫瘤常規(guī)治療的補(bǔ)充方案奠定了基礎(chǔ)。常規(guī)療法和免疫療法的協(xié)同效應(yīng)，提示應(yīng)重新思考當(dāng)前的臨床策略，既要考慮所選擇的化療藥物，也要考慮所選擇的免疫療法。而靶向致癌性CTA同樣是一種有前景的治療手段，可與常規(guī)細(xì)胞毒性療法或新型免疫療法（如檢查點(diǎn)阻斷或過(guò)繼轉(zhuǎn)移）協(xié)同結(jié)合，但是如何提高抗癌CTA免疫療法的效能和安全性仍需深入研究。