王亮何穎芝韋祁梁丹

作者單位：100730 北京 1首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院血液科；510280 廣州 2南方醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院血液科；510515 廣州 3南方醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院血液科

結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤（extranodal NK/T-cell lymphoma，ENKTCL）是一種與EB病毒相關(guān)的侵襲性淋巴瘤，多數(shù)患者就診時為早期，常見于鼻腔等上呼吸道及消化道部位［1］。少數(shù)患者初診時伴有噬血細(xì)胞綜合征，此類患者預(yù)后極差。B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤及血管免疫母T細(xì)胞淋巴瘤可伴有免疫系統(tǒng)紊亂，表現(xiàn)為免疫性血小板減少或類似自身免疫病的癥狀［2-3］，但ENKTCL罕見類似報道。本文報道1例以免疫性血小板減少為主要首發(fā)表現(xiàn)的ENKTCL，以期提高臨床醫(yī)師對ENKTCL免疫相關(guān)合并癥的認(rèn)識，在不明原因所致血小板減少的鑒別診斷中，拓寬思路，盡早明確診斷。

1 臨床資料

患者，女，27歲，2019年1月23日因無明顯誘因雙下肢瘀點、瘀斑，口腔牙齦出血，左下肢腫痛，就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，血常規(guī)示：白細(xì)胞5.89×109/L，血紅蛋白121 g/L，血小板 6×109/L，2018年體檢血常規(guī)未見異常。2019年1月26日轉(zhuǎn)診珠江醫(yī)院，查體：一般狀況良好，雙下肢散在瘀點瘀斑，左側(cè)大腿增粗、皮溫稍高、輕度壓痛，考慮血腫。實驗室檢查示：白細(xì)胞3.60×109/L，血紅蛋白 89 g/L，血小板 3×109/L；乳酸脫氫酶743.1 IU/L，肝腎功能及血脂相關(guān)指標(biāo)均未見異常；自身抗體譜及血管炎癥相關(guān)指標(biāo)均為陰性；凝血功能未見異常，纖維蛋白原2.6 g/L；貧血組套未見異常；鐵蛋白214 ng/mL，葉酸、維生素B12、血清鐵均正常。骨髓細(xì)胞學(xué)檢查示：骨髓增生活躍，全片共見巨核細(xì)胞251個，分類200個，其中幼巨核細(xì)胞84個、顆粒巨核細(xì)胞114個、產(chǎn)板巨核細(xì)胞2個，考慮巨核細(xì)胞增多伴成熟障礙（圖1A）。腹部彩超未見異常。初步考慮患者存在免疫性血小板減少癥（immune thromobocytopenia，ITP），不除外原發(fā)性 ITP，同時伴左下肢血腫。次日靜脈滴注地塞米松40 mg d1～4；1月30日間斷發(fā)熱，最高體溫為38.7℃，胸部X片提示雙肺炎癥。下肢彩超示：左大腿腫脹處皮下組織增厚并組織間隙積液，符合蜂窩織炎聲像表現(xiàn)，雙下肢動靜脈未見血栓形成。皮膚科會診考慮局部丹毒可能；予哌拉西林鈉他唑巴坦鈉4.5 g（每8 h一次），體溫?zé)o明顯改善；改用美羅培南1 g（每8 h一次），萬古霉素1 g（每 12 h一次），卡泊芬凈 50 mg（每日一次），仍持續(xù)發(fā)熱，體溫波動于38～39℃；1月31日加用免疫球蛋白15 g d1～3，血小板逐漸恢復(fù)正常。2月10日行胸部CT檢查示：兩肺多發(fā)片狀磨玻璃影及多發(fā)結(jié)節(jié)狀、腫塊狀陰影，考慮炎癥。調(diào)整抗生素為替加環(huán)素50 mg（每12 h一次）+頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉3 g（每8 h一次）+伏立康唑200 mg（每12 h一次）。癥狀無明顯改善，同時出現(xiàn)咳嗽咳痰。2月21日行肺部病變穿刺活檢，病理示：見部分炎性壞死組織，未見有形組織成分。實驗室檢查示：鐵蛋白3 259.60 ng/mL；NK細(xì)胞比例下降；EBV-DNA拷貝數(shù)為1.6×105/mL。復(fù)查骨髓細(xì)胞學(xué)示：骨髓增生輕度活躍，可見幼稚淋巴細(xì)胞占1%，形狀不規(guī)則；漿網(wǎng)細(xì)胞易見，可見個別噬血現(xiàn)象（圖1B）。綜合考慮不除外NK/T細(xì)胞淋巴瘤伴噬血細(xì)胞綜合征可能。PET-CT檢查示：雙上臂、胸腹壁、雙側(cè)臀部（圖1C）和雙下肢皮下及肌肉（圖1D）見多發(fā)結(jié)節(jié)狀、斑片狀、條狀和塊狀異常濃聚影，SUVmax為11.7，SUVave為4.2；雙肺內(nèi)見多發(fā)斑片狀和類結(jié)節(jié)狀陰影，代謝不同程度增高，考慮為淋巴瘤侵犯雙肺（圖1E）；全身骨髓放射性分布彌漫性增高，考慮為淋巴瘤浸潤可能?；颊甙Y狀進一步加重，同時出現(xiàn)進行性貧血伴有重度呼吸衰竭，轉(zhuǎn)入ICU后行右頸部及左側(cè)大腿皮膚及肌肉活檢，病理檢查示：右側(cè)頸部肌肉、左側(cè)大腿內(nèi)側(cè)肌肉及皮膚組織中見大量異型淋巴細(xì)胞浸潤，局部可見大量壞死及出血；免疫組化檢查示：CD3（漿+）、CD4（-）、CD8（-）、CD5（-）、CD56（++）、Ki67（+，約 70%）、P53（+，約 80%，突變型）、Pax-5（-）、CD20（-）、TIA-1（+）、GZB（+）、EBER（+）；考慮為ENKTCL，累及皮膚及骨骼肌，骨骼肌組織溶解性壞死?？骨虻鞍自囼灒–oombs試驗）示：直接Coombs試驗（2+），間接Coombs試驗（-）。3月7日采用P-GemOX方案（培門冬酶2 500 IU/m2，吉西他濱1 g/m2，奧沙利鉑100 mg/m2，d1）化療，同時加強抗感染及對癥治療，精神狀況一度好轉(zhuǎn)，雙下肢腫痛消退，但體溫下降不明顯，最終因多臟器功能衰竭于3月12日死亡。

圖1 骨髓涂片及PET-CT檢查結(jié)果Fig.1 The bone marrow smears and PET-CT scan imaging

2 討論

ENKTCL是我國最常見的一種EBV相關(guān)性T細(xì)胞淋巴瘤，多數(shù)患者因鼻腔病變導(dǎo)致鼻塞或鼻部外形改變得以早期確診。僅少數(shù)患者初診時以噬血細(xì)胞綜合征表現(xiàn)為主，因此此類患者難以早期診斷，確診時往往已為晚期，預(yù)后極差。本例患者主要表現(xiàn)為身體多部位瘀斑及出血，血常規(guī)提示血小板減少。進一步行骨髓涂片及流式細(xì)胞學(xué)檢查未見明顯惡性腫瘤細(xì)胞浸潤，且無發(fā)熱、脾大、吞噬血細(xì)胞現(xiàn)象，初步診斷為ITP，給予地塞米松和免疫球蛋白治療，血小板計數(shù)恢復(fù)，但反復(fù)高熱，抗感染效果不佳，考慮惡性腫瘤可能。因此，臨床上針對此類年輕女性患者，首先需除外原發(fā)性ITP。B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤，如小淋巴細(xì)胞淋巴瘤/慢性淋巴細(xì)胞白血病或血管免疫母T細(xì)胞淋巴瘤，免疫性血細(xì)胞減少常見［2-3］。而淋巴瘤患者伴血小板減少的可能原因有以下幾方面：⑴淋巴瘤細(xì)胞浸潤骨髓導(dǎo)致造血障礙；⑵伴噬血細(xì)胞綜合征導(dǎo)致血小板被吞噬破壞；⑶免疫紊亂導(dǎo)致免疫性血小板減少。但目前未見以ITP為首發(fā)表現(xiàn)的ENKTCL報道。本例患者經(jīng)PET-CT檢查見多發(fā)結(jié)外鼻外病變受累，以全身多發(fā)骨骼肌、肺部廣泛浸潤為著，最終確診為ENKTCL。同時患者后續(xù)出現(xiàn)進行性貧血，Coombs試驗陽性，可見ENKTCL患者可能伴ITP。因此，臨床上對ITP鑒別診斷時，應(yīng)拓寬思路，積極完善影像學(xué)檢查，除外惡性腫瘤的可能。同時建議將EB病毒篩查作為常規(guī)，若EBV-DNA為陽性，則需高度警惕ENKTCL的可能。

本例患者最終根據(jù)皮膚肌肉組織活檢病理得以確診，其中肺部穿刺活檢可見大量壞死及出血壞死組織而難以確診。ENKTCL病理上常表現(xiàn)為嗜血管性，多伴血管破壞和組織壞死，可疑情況下需多次、多部位活檢，結(jié)合免疫組化 CD3（漿+）、CD56（+）、TIA-1（+）、GZB（+）及 EBER（+）可確診 ENKTCL［1］。多數(shù)淋巴瘤對激素敏感，應(yīng)用激素后數(shù)天腫瘤即可縮小甚至消失，因此在病理活檢前應(yīng)避免應(yīng)用激素。本例患者前期因治療ITP，活檢前應(yīng)用了大量激素，因此可能進一步影響病理診斷。

既往研究表明，晚期ENKTCL對門冬酰胺酶為基礎(chǔ)的化療方案效果不理想［4］，易表現(xiàn)為原發(fā)或繼發(fā)耐藥；尤其伴噬血細(xì)胞綜合征的晚期ENKTCL預(yù)后極差［5］，以門冬酰胺酶為基礎(chǔ)的方案不能顯著改善預(yù)后，亟需探索新的治療策略。本例患者確診為ENKTCL且伴有噬血細(xì)胞綜合征，給予P-GemOX（培門冬酶+吉西他濱+奧沙利鉑）方案化療，同時加強抗感染及對癥治療，但疾病迅速進展，最終因多臟器功能衰竭死亡。近年來，研究表明ENKTCL患者高表達(dá)PD-L1［6］，因此靶向PD-1/PD-L1的免疫治療對復(fù)發(fā)難治ENKTCL具有良好的抗腫瘤活性［7］。LIU等［8］研究亦報道納武單抗（PD-1單抗）單藥治療復(fù)發(fā)/難治EB病毒相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征可取得良好效果，但能否將PD-1單抗作為一線治療，聯(lián)合門冬酰胺酶為基礎(chǔ)的化療方案來進一步改善伴噬血細(xì)胞綜合征ENKTCL患者預(yù)后，有待前瞻性臨床研究證實。

綜上，ENKTCL患者可伴有免疫紊亂所致免疫性血細(xì)胞減少，對此類隱匿表現(xiàn)的患者應(yīng)盡早尋找原發(fā)灶的病理活檢來明確診斷。對于伴有噬血細(xì)胞綜合征的晚期ENKTCL患者，或可嘗試以門冬酰胺酶為基礎(chǔ)的免疫治療聯(lián)合方案。