江舟 黃海欣 陳達桂 楊慧 吳思蓓 許卓華 陸穎作者單位：545005 柳州 廣西柳州市工人醫(yī)院腫瘤科

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是我國南方地區(qū)常見的頭頸部惡性腫瘤［1］。放療是主要的治療手段，隨著放療及多學(xué)科綜合治療的不斷進步，大部分患者可獲得長期生存［2-4］。因此，放療引起的遠期并發(fā)癥日益受到關(guān)注。其中椎動脈狹窄是鼻咽癌患者放療后一種常見的并發(fā)癥之一，易造成動脈缺血，從而引起小腦缺血等一系列較嚴重的并發(fā)癥［5-6］，影響患者生活質(zhì)量甚至可導(dǎo)致嚴重不良預(yù)后。目前也有少數(shù)研究分析了放療后頸部動脈狹窄的發(fā)生［7-10］，但其具體的發(fā)生機制尚未完全清楚。本研究回顧性分析2013年8月—2017年8月柳州市工人醫(yī)院148例鼻咽癌患者的臨床資料，探討導(dǎo)致鼻咽癌調(diào)強放射治療（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）后椎動脈狹窄的因素，以期為臨床診療提供參考。

1 資料和方法

1.1 研究對象

收集2013年8月—2017年8月在廣西柳州市工人醫(yī)院就診的鼻咽癌患者納入研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴年齡18～70歲；⑵鼻咽部活檢病理確診為非角化性癌；⑶ECOG（Eastern Cooperative Oncology Group）評分為0～1分。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴有其他惡性腫瘤病史；⑵有頭頸部手術(shù)、放射治療、化療病史；⑶重要臟器功能衰竭；⑷合并控制不良的心腦血管等內(nèi)科疾病。本研究獲廣西柳州市工人醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 治療方案

所有患者均接受調(diào)強放射治療，參照《2010鼻咽癌調(diào)強放療靶區(qū)及劑量設(shè)計指引專家共識》［11］勾畫靶區(qū)，采用直線加速器6 MV-X線常規(guī)分割照射，要求95%等劑量線覆蓋PTV，處方劑量：鼻咽部DT 69.96 Gy，2.12 Gy/f/d，5 f/w；頸部預(yù)防照射區(qū) DT 55.8 Gy，1.8 Gy/f/d，5 f/w。Ⅰ期患者采用單純放療。Ⅱ～Ⅲ期患者接受同步放化療（順鉑80 mg/m2d1，21 d為1周期，共2個周期）±新輔助化療（順鉑 75 mg/m2d1，紫杉醇175 m2/d1，21 d為1周期，共2個周期），或者接受放療+同步靶向治療（尼妥珠單抗200 mg，d1，7 d為1個周期，共7個周期）；其中只行同步放化療11例，同步放化療+新輔助化療30例，放療+同步靶向治療18例。ⅣA期患者接受同步放化療及新輔助化療，用藥方法同上。

1.3 資料收集與隨訪

收集入組患者的臨床資料，包括年齡、性別、治療方案、糖尿病史（既往診斷糖尿病或空腹血糖＞7.0 mmol/L、或隨機血糖＞11.1mmol/L）、高血壓史［既往診斷高血壓或隨訪中不同一天3次收縮壓≥140 mmHg和（或）舒張壓≥90 mmHg］、吸煙史［連續(xù)或累積吸煙6個月或以上）、臨床分期（參照中國鼻咽癌2008年分期）、高脂血癥（總膽固醇＞5.72 mmol/L和（或）甘油三酯＞1.70 mmol/L］、椎動脈平均受照射劑量（通過劑量體積直方圖讀?。?。

采用門診復(fù)查形式進行隨訪，隨訪截至2019年9月30日。放療后第1～2年每3個月隨訪1次，此后每6個月隨訪1次。隨訪主要內(nèi)容包括患者椎動脈超聲檢測、腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)及生存狀況。放療后平均隨訪時間為5.1年，隨訪期間死亡13例。

1.4 椎動脈檢查方法及狹窄的判斷標(biāo)準(zhǔn)

治療前及隨訪時行彩色多普勒超聲（CDFI）檢測雙側(cè)椎動脈情況。脈沖多普勒（PW）檢測各節(jié)段血流頻譜，狹窄段測量狹窄處管腔內(nèi)徑及收縮期峰值流速（PSV）、舒張末期血流速度（EDV）。椎動脈內(nèi)徑縮?。?0%即判斷為狹窄，即PSV≥140 cm/s，EDV≥35 cm/s，PSVOR/PSVIV≥2.1（PSVOR：起始段，V1 段；PSVIV：椎間隙段，V2 段）［12］。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 16.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，分類資料采用 n（%）表示。放療前后椎動脈狹窄率的比較采用配對χ2檢驗，其余分類資料比較采用四格表χ2檢驗。采用非條件Logistic回歸分析影響椎動脈狹窄的因素，計算風(fēng)險比（OR）及其對應(yīng)的95%可信區(qū)間（CI）。以雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的基線資料

共148例患者納入分析，其中男性110例，女性38例；平均年齡（53.8±11.2）歲；放療后椎動脈狹窄發(fā)生率為47.3%，高于放療前的8.1%（χ2=12.376，P＜0.001）。有無椎動脈狹窄兩組患者的高血壓、吸煙、臨床分期、高脂血癥和椎動脈平均受照射劑量比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；而年齡、性別、糖尿病及是否聯(lián)合化療差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 影響椎動脈狹窄的單因素Logistic回歸分析

單因素Logistic回歸分析顯示，高血壓（OR=2.400，95% CI：1.214～4.743，P=0.012）、吸煙（OR=1.044，95% CI：1.012～1.077，P=0.006）、高脂血癥（OR=2.326，95% CI：1.113～4.859，P=0.025）和椎動脈平均受照射劑量＞60 Gy（OR=3.998，95% CI：1.909～8.374，P＜0.001）與椎動脈狹窄有關(guān)。見表2。

2.3 影響椎動脈狹窄的多因素Logistic回歸分析

將單因素分析中可能影響椎動脈狹窄的因素以及臨床分期納入多因素分析，結(jié)果顯示除臨床分期（OR=1.454，95% CI：0.621～2.967，P=0.217）以外，椎動脈平均受照射劑量＞60 Gy（OR=3.130，95% CI：1.417～6.914，P=0.005）、高脂血癥（OR=2.549，95% CI：1.118～5.812，P=0.026）、高血壓（OR=2.407，95% CI：1.130～5.127，P=0.023）、吸煙（OR=1.041，95% CI：1.006～1.077，P=0.022）均是放療后椎動脈狹窄的獨立危險因素。見表3。

3 討論

椎動脈狹窄是頭頸部腫瘤外照射的常見并發(fā)癥，但是放療引起動脈狹窄的機制仍不清楚［13-15］。研究認為放射線誘導(dǎo)的血管損傷與動脈狹窄密切相關(guān)，而放射線損傷血管可能與血管缺血性壞死導(dǎo)致的纖維化，血管外膜纖維化導(dǎo)致血管的阻塞，動脈粥樣硬化加速等有關(guān)［16-17］。另有研究報道血管所受的放療照射劑量若超過60 Gy，動脈硬化及血管狹窄的發(fā)生率將明顯增加［18-19］，本研究將60 Gy設(shè)定為放療照射劑量臨界值，分析其與椎動脈狹窄的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)椎動脈放療劑量超過60 Gy的患者狹窄發(fā)生率更高，多因素分析亦顯示椎動脈平均受照射劑量＞60 Gy是影響椎動脈狹窄的獨立危險因素，與上述放射線損傷血管的機制相契合，進一步驗證了放療與血管狹窄的密切關(guān)系，且隨著放療劑量的增加，血管狹窄發(fā)生風(fēng)險升高。

表3 影響椎動脈狹窄的多因素Logistic回歸分析Tab.3 Multivariable logistic regression analysis of vertebral artery stenosis

本研究的Logistic回歸分析還顯示，高脂血癥、高血壓、吸煙是放療后椎動脈狹窄的獨立危險因素。MILGROM等［20］研究也報道伴心血管危險因素的患者放療后發(fā)生動脈鈣化的可能性更高。LAM等［21］分析放療后頭頸部血管狹窄的影響因素，結(jié)果也發(fā)現(xiàn)其影響因素包括高血壓（HR=2.941，95% CI：1.216～3.737，P=0.012）、高脂血癥（HR=4.041，95% CI：2.096～7.274，P=0.032）、吸煙（HR=5.442，95% CI：2.106～9.881，P=0.008）等。說明以上臨床特征可能與放射線相互作用，促進放療后椎動脈狹窄的發(fā)生，致使患者放療后發(fā)生椎動脈狹窄風(fēng)險更高。MARTIN等［22］在分析50例頭頸部放療患者，其中年齡≥60歲的患者頸動脈狹窄發(fā)生率為60.2%，遠高于＜60歲患者的11.3%。另有研究報道頭頸部惡性腫瘤放療后，臨床分期較晚的患者頸動脈狹窄發(fā)生率明顯高于早期患者（23% vs 6%，P=0.029）［23］。然而本研究中未發(fā)現(xiàn)年齡、臨床分期為椎動脈狹窄發(fā)生的影響因素，可能與樣本量較少及患者入組年齡相對較小而臨床分期較晚有關(guān)，有關(guān)結(jié)論仍需進一步驗證。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，椎動脈平均受照射劑量＞60 Gy、高脂血癥、高血壓、吸煙是鼻咽癌患者調(diào)強放射治療后椎動脈狹窄發(fā)生的獨立危險因素，臨床上應(yīng)重點預(yù)防具有以上臨床特征患者放療后椎動脈狹窄的發(fā)生。但本研究為回顧性分析且樣本量較少，因此有關(guān)結(jié)論仍需開展大樣本多中心的前瞻性研究進一步證實。