劉揚 張文輝 郭鑫 呂佩源

高血壓作為一種慢性非傳染性疾病，是我國高患病率、高致殘率的慢性病之一，我國每年因高血壓所致的過早死亡人數(shù)高達200余萬，直接醫(yī)療費用達366億/年[1]。H型高血壓(H-type hypertension，HHT)是指伴同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)≥10 μmol/L的原發(fā)性高血壓，已成為我國高血壓的重要組成部分。隨著我國人口老齡化進程加快，HHT的發(fā)病率呈逐漸上升趨勢，成為心腦血管疾病的獨立危險因素。

卒中后認知障礙(post-stroke cognitive impairment，PSCI)是指在腦卒中(包括關(guān)鍵部位梗死型、腦小動脈閉塞型、多發(fā)梗死型、腦出血、混合型等)后6個月內(nèi)出現(xiàn)并達到認知障礙診斷標準的綜合征[2]，是腦卒中后常見的并發(fā)癥，嚴重影響患者生活質(zhì)量及生存時間。既往研究表明高血壓是血管性認知障礙(vascular cognitive impairment，VCI)最常見的危險因素[3]?，F(xiàn)就HHT與PSCI的相關(guān)研究進展進行綜述，以期提高臨床對其認識，重在預(yù)防、早診早治。

1 HHT

1.1 Hcy相關(guān)代謝食物中攝取的甲硫氨酸在人體內(nèi)經(jīng)過一系列復(fù)雜的新陳代謝活動脫甲基化形成Hcy，其在甲基供體的支持下又重新合成甲硫氨酸，這兩種物質(zhì)在人體中處于不斷合成與分解的動態(tài)平衡，維持人體正常的生理活動。葉酸在人體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5，10-亞甲基四氫葉酸，它在亞甲基四氫葉酸還原酶(methylene-tetrahydrofolate reductase，MTHFR)的作用下還原為5-甲基四氫葉酸，為Hcy還原成甲硫氨酸提供甲基。MTHFR是Hcy代謝過程的關(guān)鍵酶，MTHFR 基因 C677T位點突變導(dǎo)致酶活性下降，5-甲基四氫葉酸生成減少是導(dǎo)致人群高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia，HHcy)的主要因素之一。肥胖、吸煙、嗜酒、營養(yǎng)過剩、飲食不均衡、久坐的男性老年人是HHcy的重要群體。

1.2 HHT的定義和流行病學(xué)1997年Graham等[4]研究發(fā)現(xiàn)HHcy與高血壓可協(xié)同增加心腦血管事件風險28倍，逐漸形成了HHT的概念。我國胡大一、徐希平教授于2008年首次提出HHT的概念，將其定義為伴HHcy(Hcy≥10 μmol/L)的原發(fā)性高血壓[5]，并得到了國內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注和認可。研究[6]表明，HHcy通過破壞血管平滑肌細胞、內(nèi)皮細胞功能，促進血管平滑肌細胞的增殖和膠原蛋白的合成，改變彈性纖維/膠原蛋白比值，降低血管反應(yīng)性，從而引起T細胞介導(dǎo)的細胞免疫應(yīng)答等，最終導(dǎo)致高血壓。因此可見，HHT概念的產(chǎn)生是基于HHcy與原發(fā)性高血壓之間存在內(nèi)在聯(lián)系，而非機械組合在一起。

目前國際上定義HHcy正常參考值范圍尚不統(tǒng)一，因此有關(guān)HHT人群患病率的研究結(jié)果存在差異。Li等[7]研究顯示，中國東北部鄉(xiāng)村人群中HHcy(≥15 μmol/L)患病率為41.3%，且其Hcy水平〔(17.39±12.34)μmol/L〕明顯高于美國和歐洲的亞裔印度人群。Ma等[8]研究發(fā)現(xiàn)，中國北京市老年人Hcy平均水平為21.3 μmol/L(男性24.2 μmol/L，女性19.0 μmol/L；農(nóng)村22.5 μmol/L，市區(qū)20.4 μmol/L)，HHT患病率為50.2%。國內(nèi)一項回顧性分析13 192例行頸動脈超聲檢查患者臨床資料的研究結(jié)果顯示，患有HHT者占26.86%，占原發(fā)性高血壓人群的74.45%[9]。

1.3 HHT對腦卒中的影響HHcy是早期頸動脈粥樣硬化(carotid artery atherosclerosis，CAS)的獨立危險因素，與高血壓具有協(xié)同作用[10]。Chen等研究[9]表明，與血壓正常者相比，原發(fā)性高血壓可使CAS的發(fā)病率增加1.43倍，而相比原發(fā)性高血壓患者，HHT可使CAS的發(fā)病率增加0.6倍。胡兆霆等[11]研究結(jié)果顯示，HHT患者纖維蛋白原、腫瘤壞死因子-α、超敏C反應(yīng)蛋白水平均明顯高于非HHT組及健康對照組，且與頸動脈擴張性下降、僵硬度增高密切相關(guān)，提示HHT可通過亞臨床炎性反應(yīng)對靶器官造成損害。因此，針對HHT相關(guān)性腦卒中檢測相關(guān)生物標志物，將有助于指導(dǎo)診治及其二級預(yù)防。成基瑛等[12]通過分析331例急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)患者腦血流動力學(xué)指標發(fā)現(xiàn)，伴HHT組患者的大血管彈性、小血管阻力以及毛細血管閉鎖狀況均較對照組差，HHT以損傷大血管功能為主，單純伴高血壓患者小血管損傷大于單純伴HHcy組。Zhang等[13]對987例缺血性卒中患者進行橫斷面研究發(fā)現(xiàn)， HHT與首次缺血性卒中密切相關(guān)；以復(fù)發(fā)性缺血性卒中作為因變量進行多變量Logistic回歸分析顯示HHT(OR=2.990，95%CI：1.176～7.600)是復(fù)發(fā)性缺血性卒中的獨立危險因素。

補充葉酸、維生素B6、維生素B12能降低血漿Hcy水平，也稱Hcy降低療法(homocysteine-lowering therapy，HLT)。HOPE-2研究[14]通過對伴心腦血管病或糖尿病的5522例患者持續(xù)進行5年的HLT發(fā)現(xiàn)其心血管事件的風險并未降低。Hu等[15]通過觀察住院期間接受HLT治療的伴HHT的AIS患者(血漿Hcy最低水平為17.85 μmol/L)，亦未發(fā)現(xiàn)HLT可改善患者早期及出院3個月后的神經(jīng)功能缺損癥狀，故不推薦AIS合并HHT患者住院期間行HLT治療。但一項薈萃分析研究[16]指出，收縮壓>130 mmHg的HHT患者接受HLT可明顯降低腦卒中發(fā)生風險。一項CSPPT隨機對照研究[17]表明，馬來酸依那普利葉酸片可使非TT基因型原發(fā)性高血壓人群發(fā)生腦卒中的風險降低18%。因此目前針對HLT的管理仍存在爭議。

2 PSCI

2.1 PSCI的定義和流行病學(xué)Qu等[18]以社區(qū)人群為基礎(chǔ)，對599例腦卒中患者進行橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，PSCI的總患病率高達80.97%，卒中后認知障礙非癡呆(post-stroke cognitive impairment no dementia，PSCIND)和卒中后癡呆(post-stroke dementia，PSD)的發(fā)生率分別為48.91%和32.05%；復(fù)發(fā)性卒中幸存者患PSCI的風險是首次卒中幸存者的2.7倍，腦卒中急性期伴有并發(fā)癥的患者患PSCI的風險是無并發(fā)癥的3倍。

2.2 不同腦卒中類型與認知障礙AIS 后認知障礙分為三型：皮層梗死型、皮層下關(guān)鍵部位梗死型、皮層下非關(guān)鍵部位梗死型。PSCI多見于皮層梗死型，皮層梗死型患者的視空間與執(zhí)行功能顯著下降。一項單中心研究[19]采用蒙特利爾認知評估量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)對 115 例單病灶的AIS患者進行認知功能評估，以MoCA <26分評定為認知功能障礙，結(jié)果顯示AIS后認知功能障礙的發(fā)生率為63.5%，以額葉、顳葉、丘腦、基底節(jié)區(qū)發(fā)生率較高。王展等[20]研究發(fā)現(xiàn)，非關(guān)鍵部位腦梗死型患者執(zhí)行功能下降顯著，記憶方面只部分受損。

有研究[21]表明，腦出血后3年內(nèi)出現(xiàn)認知功能障礙的風險為23%。INTERACT1研究[22]將404例收縮壓150～220 mmHg的急性顱內(nèi)出血患者按隨機對照原則分為強化降壓組(1 h內(nèi)收縮壓降至140 mmHg以下)和指南推薦組(收縮壓小于180 mmHg)，3個月后行簡易智能精神狀態(tài)量表(mini-mental state examination，MMSE)評估，以≤24分作為PSCI的評定標準，結(jié)果顯示PSCI與持續(xù)頑固高血壓密切相關(guān)，而與血腫體積、腦葉出血無相關(guān)性。但該研究中腦葉出血者僅占8.1%，可能導(dǎo)致結(jié)果偏倚。Kokubo等[23]對15例殼核出血患者進行系統(tǒng)性評價，2個月后患者無失語、失用或空間忽略，但出現(xiàn)了額葉相關(guān)認知功能均減退。目前認為殼核出血可破壞紋狀體背外側(cè)和丘腦之間的神經(jīng)纖維，導(dǎo)致執(zhí)行功能障礙。

2.3 神經(jīng)心理功能評估Rark等[24]對72例AIS患者在2周內(nèi)完成詞表記憶測驗、持續(xù)性操作測驗、詞語流暢性測驗和Boston命名測驗，卒中6個月后進行功能性步行能力量表和運動域評估，結(jié)果顯示，腦卒中急性期相關(guān)認知功能檢測，特別是執(zhí)行功能和視空間能力可預(yù)測患者運動功能恢復(fù)，提示腦卒中急性期行相關(guān)神經(jīng)心理評估具有臨床意義；若腦卒中后3～6個月到1年MoCA評分下降(≥2分)，則認知功能障礙加重的風險增加3倍，而MMSE評分則與之無明顯相關(guān)性。因此，MoCA在監(jiān)測卒中后患者認知功能隨時間的變化優(yōu)于MMSE，靈敏度更高，臨床實用性更強[25]。也有研究表明MMSE和MoCA均可作為PSCI的篩查工具，Addenbrooke改良認知評估量表可作為MoCA的補充[26]。但Mancuso等[27]通過比較牛津認知篩查量表(Oxford cognitive screen，OCS)和MMSE兩種量表，卻發(fā)現(xiàn)OCS能篩查出MMSE正常的PSCI患者，鑒于目前MMSE仍然廣泛應(yīng)用，故研究者們提議需對PSCI篩查的相關(guān)臨床標準進行修訂。此外，受試者軀體狀況不佳、精神癥狀、意識不清、不配合等情況會影響評估結(jié)果。臨床中需要與患者日常生活能力量表、影像學(xué)等檢查相結(jié)合。

3 HHT致PSCI的可能機制

張福娟等[28]采用MMSE分析HHT組和單純高血壓組認知功能，結(jié)果顯示HHT組認知障礙發(fā)生率為44.3%，單純高血壓組發(fā)生率為12.7%。目前國內(nèi)外相關(guān)研究較多關(guān)注HHT與VCI的關(guān)系，尚缺乏HHT與PSCI的具體臨床或病理學(xué)資料。HHT患者血漿超敏C反應(yīng)蛋白、可溶性血管細胞間黏附分子1、單核細胞趨化蛋白1水平均顯著升高。上述炎性細胞因子通過影響血管內(nèi)皮分泌一氧化氮和6-酮-前列腺素F1α，造成血管內(nèi)皮功能障礙，參與動脈粥樣硬化形成[29]，增加腦微動脈滲透性，損傷神經(jīng)元，參與VCI的發(fā)生發(fā)展。動物實驗[30]表明，HHT通過激活C-Jun 氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)和下調(diào)環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cyclic AMP response element binding protein，CREB)加重血管性癡呆(vascular dementia，VD)大鼠海馬CA1區(qū)神經(jīng)元損傷和學(xué)習記憶能力下降。

4 HHT相關(guān)的PSCI的治療

王東[31]通過給予伴認知障礙AIS患者葉酸聯(lián)合甲鈷胺口服治療，2個月后患者Hcy水平較對照組下降，MMSE評分升高。但該研究樣本量小，大部分患者服用抗血小板聚集和/或降脂藥物，或?qū)Y(jié)果產(chǎn)生干擾。另有研究[32]選取缺血性卒中急性期認知功能障礙伴HHcy患者74例，治療組發(fā)病第 14 天給予口服葉酸片5 mg(3次/d)、維生素B6 10 mg(3次/d)、維生素B12 0.5 mg(3次/d)，對照組給予安慰劑治療，1年后隨訪發(fā)現(xiàn)，治療組Hcy水平下降，MoCA評分有下降趨勢但與安慰劑組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示B族維生素治療1年可降低Hcy水平，但對改善PSCI無效。目前國內(nèi)外尚缺乏評估HHT治療藥物(如馬來酸依那普利聯(lián)合葉酸法等這種合劑)對PSCI影響的研究。不同基因型患者對療效的反應(yīng)或不同，可作為未來研究方向。

5 小結(jié)與展望

HHT已成為我國高血壓的重要組成部分，可協(xié)同增加腦卒中發(fā)生的風險。但HLT在腦卒中急性期或恢復(fù)期的管理尚缺乏統(tǒng)一認識，患者是否可從HLT中獲益仍存在爭議。研究證實HHT可致VCI，但其與PSCI確切關(guān)系尚缺乏大型隊列研究證實。PSCI與腦卒中類型、卒中部位、面積、評估量表及時間等均相關(guān)，MMSE量表用于PSCI的篩查與識別存在爭議。目前諸多研究均關(guān)注遠期結(jié)果，忽略了腦卒中急性期患者認知功能的發(fā)生情況，在臨床工作中，推薦對腦卒中急性期行多個認知域的神經(jīng)心理功能檢測，以期較全面了解急性腦卒中患者的認知功能，輔助評估預(yù)后。此外，HHT的藥物治療改善PSCI的情況亦是未來研究熱點。