李文文 李然 劉欣欣 景筠

胸腺是重癥肌無(wú)力(myasthenia gravis，MG)發(fā)病的起始器官。2015年中國(guó)MG診療指南[1]、2016年MG管理國(guó)際共識(shí)[2]均認(rèn)同MG患者可于胸腺切除手術(shù)中獲益。研究表明，盡早手術(shù)、手術(shù)聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)治療可使MG患者獲益更大[3]；隨著術(shù)后時(shí)間的延長(zhǎng)，MG完全緩解率會(huì)逐漸增加[4]。然而仍有一部分患者于術(shù)后出現(xiàn)癥狀加重或復(fù)發(fā)。本研究隨訪觀察了67例伴或不伴胸腺瘤的MG患者胸腺切除術(shù)后不同時(shí)間節(jié)點(diǎn)干預(yù)后狀態(tài)的變化及復(fù)發(fā)情況，分析其術(shù)后轉(zhuǎn)歸的影響因素，以期為臨床治療提供借鑒。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象收集2017年9月至2018年12月作者醫(yī)院就診的MG患者67例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合MG診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；(2)年齡15～70歲；(3)擬行胸腺切除術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)入組前3個(gè)月內(nèi)使用過(guò)大劑量激素〔>1 mg/(kg·d)，連用4周〕或長(zhǎng)效免疫抑制劑；(2)合并嚴(yán)重器官損害；(3)罹患嚴(yán)重感染性疾病。本研究獲得首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)(倫理批準(zhǔn)文號(hào)：TRECKY2018-054)。

1.2 方法

1.2.1資料收集：收集患者人口學(xué)資料、病史、輔助檢查、診療經(jīng)過(guò)。

1.2.2隨訪：于行胸腺切除治療術(shù)后1、6、12個(gè)月及病情變化時(shí)隨訪，記錄術(shù)后患者病情變化及藥物治療情況，觀察MG定量評(píng)分(quantitative myasthenia gravis score，QMGs)、干預(yù)后狀態(tài)、復(fù)發(fā)情況。理想狀態(tài)定義為達(dá)到美國(guó)重癥肌無(wú)力基金會(huì)(myasthenia gravis foundation of America，MGFA)干預(yù)后狀態(tài)的“輕微異常(minimal manifestations)及更好狀態(tài)”[5]。復(fù)發(fā)定義為原有癥狀體征加重，或癥狀改善后再次出現(xiàn)，復(fù)發(fā)加重持續(xù)時(shí)間須長(zhǎng)于24 h。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)性分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩均數(shù)間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示，采用秩和檢驗(yàn)和配對(duì)樣本秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)、連續(xù)校正卡方檢驗(yàn)及精確概率法；將單因素分析中P<0.1的因素帶入Logistic回歸分析影響預(yù)后的因素；采用Kaplan-Meier生存分析法分析不同臨床特征分組間手術(shù)后復(fù)發(fā)時(shí)間的差異。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 MG患者基本資料67例患者中，女32例(47.8%)，男35例(52.2%)；眼肌型MG(ocular myasthenia gravis，OMG)41例(61.2%)，全身型MG(generalized myasthenia gravis，GMG)26例(38.8%)；61例行乙酰膽堿受體抗體(acetylcholine receptor antibodies，AChR-Abs)檢測(cè)，其中陽(yáng)性52例(85.2%)，陰性9例(14.8%)，AChR-Abs強(qiáng)陽(yáng)性(≥20 mmol/L)28例(41.8%)；胸腺病理示非胸腺瘤54例(80.6%)(胸腺增生41例、萎縮11例、囊腫2例)，胸腺瘤13例(19.4%)(AB型2例、B1型1例、B2型3例、B1-B2混合型1例、B2-B3混合型6例)。起病年齡11～69歲，中位數(shù)50歲，四分位數(shù)間距22歲。手術(shù)年齡15～69歲，中位數(shù)51歲，四分位數(shù)間距24歲。術(shù)后隨訪時(shí)間平均(10.8±4.5)個(gè)月，67例術(shù)后隨訪時(shí)間>1個(gè)月，58例>6個(gè)月，38例>12個(gè)月。

非胸腺瘤與胸腺瘤-MG患者臨床特征比較結(jié)果見(jiàn)表1。胸腺瘤-MG組QMGs評(píng)分、AChR-Abs強(qiáng)陽(yáng)性比例高于非胸腺瘤-MG組(P<0.05)。

表1 非胸腺瘤與胸腺瘤MG臨床特征比較

注： MG：重癥肌無(wú)力，OMG：眼肌型MG，QMGs：MG定量評(píng)分，AChR-Abs：乙酰膽堿受體抗體，RNS：重復(fù)頻率神經(jīng)刺激；下表、下圖同。a：數(shù)據(jù)以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示；b：非胸腺瘤組50例、胸腺瘤組11例進(jìn)行檢測(cè)；c：非胸腺瘤組52例、胸腺瘤組11例進(jìn)行檢測(cè)

2.2 術(shù)后QMGs動(dòng)態(tài)變化與術(shù)前比較，非胸腺瘤MG術(shù)后1、6、12個(gè)月QMGs均下降(Z= -2.092，P=0.036；Z=-4.383，P=0.000；Z=-3.949，P=0.000)，胸腺瘤MG術(shù)后6、12個(gè)月QMGs下降(Z=-2.207，P=0.000；Z= -2.023，P=0.000)，而術(shù)后1個(gè)月QMGs無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)變化(Z=1.893，P=0.058)。結(jié)果見(jiàn)圖1。

注：與術(shù)前比較，aP<0.05，bP<0.01圖1 不同胸腺病理類(lèi)型MG患者QMGs變化趨勢(shì)

與術(shù)前比較，OMG組術(shù)后1、6、12個(gè)月QMGs均下降(Z=-2.325，P=0.020；Z=-4.086，P=0.000；Z=-3.524，P=0.000)，GMG組術(shù)后6、12個(gè)月QMGs下降(Z=-2.732，P=0.006；Z=-2.829，P=0.005)，而術(shù)后1個(gè)月QMGs無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)變化(Z=-0.468，P=0.640)。結(jié)果見(jiàn)圖2。

注：與術(shù)前比較，aP<0.05，bP<0.01圖2 不同分型MG患者QMGs變化

2.3 術(shù)后理想狀態(tài)率及預(yù)后因素分析隨訪中共有31例(46.3%)達(dá)到理想狀態(tài)，36例未達(dá)理想狀態(tài)。非胸腺瘤-MG組和胸腺瘤-MG組術(shù)后隨訪1、6、12個(gè)月理想狀態(tài)率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。單因素分析影響術(shù)后達(dá)理想狀態(tài)的因素，結(jié)果顯示，OMG比例、起病-手術(shù)間隔時(shí)間<6個(gè)月比例差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。將單因素分析P<0.1的因素進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示OMG、早手術(shù)是MG術(shù)后達(dá)到理想狀態(tài)的有利因素。結(jié)果見(jiàn)表2～4。

表2 MG患者術(shù)后不同時(shí)間隨訪達(dá)理想狀態(tài)率比較〔n(%)〕

注：—：采用精確概率法，無(wú)統(tǒng)計(jì)量值

表3 影響MG患者胸腺切除術(shù)后理想狀態(tài)的單因素分析結(jié)果〔n(%)〕

表4 影響MG患者術(shù)后達(dá)理想狀態(tài)因素的Logistics回歸分析結(jié)果

2.4 MG術(shù)后復(fù)發(fā)及其預(yù)后因素分析術(shù)后21例(31.3%)患者復(fù)發(fā)，46例未復(fù)發(fā)。手術(shù)-復(fù)發(fā)間隔時(shí)間中位數(shù)3個(gè)月，四分位數(shù)間距為5.5個(gè)月，年化復(fù)發(fā)率為(1.07±0.41)次/年。21例復(fù)發(fā)者中，14例(66.67%)是在術(shù)后經(jīng)免疫治療(激素+免疫抑制劑)前發(fā)生，1例(4.76%)于激素減量至16 mg/d時(shí)復(fù)發(fā)，1例(4.76%)于激素減量至4 mg/d時(shí)復(fù)發(fā)，其余5例(23.81%)于減停激素后復(fù)發(fā)。術(shù)后加用免疫抑制劑后僅2例(2.99%)患者復(fù)發(fā)。胸腺瘤組中4例復(fù)發(fā)均發(fā)生于術(shù)后1個(gè)月內(nèi)，兩組術(shù)后1個(gè)月復(fù)發(fā)率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。4例胸腺瘤-MG復(fù)發(fā)患者中，3例為B2-B3混合型，1例為B1-B2混合型。結(jié)果見(jiàn)表5。

表5 MG患者術(shù)后不同時(shí)間隨訪復(fù)發(fā)率比較〔n(%)〕

注：—：采用精確概率法，無(wú)統(tǒng)計(jì)量值

圖3 不同AChR-Ab滴度(A)及伴和不伴胸腺瘤(B)MG患者術(shù)后復(fù)發(fā)Kaplan-Meier曲線分析

影響MG術(shù)后復(fù)發(fā)的單因素分析結(jié)果見(jiàn)表6。使用Kaplan-Meier生存分析法比較不同臨床特征組手術(shù)后復(fù)發(fā)的差異，發(fā)現(xiàn)AChR-Abs強(qiáng)陽(yáng)性組較非強(qiáng)陽(yáng)性組復(fù)發(fā)快〔手術(shù)-復(fù)發(fā)間隔時(shí)間中位數(shù)(四分位數(shù)間距)：1.5(2.75)個(gè)月比4.0(5.0)個(gè)月，P=0.038〕、胸腺瘤組較非胸腺瘤組復(fù)發(fā)快〔手術(shù)-復(fù)發(fā)間隔時(shí)間中位數(shù)(四分位數(shù)間距)：3.0(5.0)個(gè)月比1.0(0.0)個(gè)月，P=0.001〕。結(jié)果見(jiàn)圖3。

表6 影響MG患者胸腺切除術(shù)后復(fù)發(fā)的單因素分析結(jié)果〔n(%)〕

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，胸腺切除術(shù)后MG患者QMGs逐漸下降，與之相應(yīng)的術(shù)后理想狀態(tài)率隨時(shí)間推移而升高，提示胸腺切除治療MG的遠(yuǎn)期療效較好。一項(xiàng)針對(duì)非胸腺瘤MG潑尼松聯(lián)合胸腺切除治療的多中心、單盲、前瞻性研究(MGTX)結(jié)果顯示，隨訪3年、5年時(shí)手術(shù)聯(lián)合激素組較單用激素治療組QMGs明顯下降，日均激素量也明顯下降[6-7]。另有研究顯示，手術(shù)患者完全緩解率隨術(shù)后時(shí)間延長(zhǎng)而逐漸增加，于術(shù)后15年達(dá)高峰[4]。

目前普遍認(rèn)為，對(duì)于伴胸腺瘤、AChR-Abs陽(yáng)性、起病年齡<50歲的GMG患者可擇期行胸腺切除術(shù)，而對(duì)于單純OMG患者并不常規(guī)推薦行手術(shù)治療[8-9]。但胸腺切除可能減少OMG患者的GMG轉(zhuǎn)化率，提高OMG癥狀改善率[10]。本研究發(fā)現(xiàn)，OMG、早期手術(shù)是病情緩解的有利因素。據(jù)一項(xiàng)納入了110例行胸腺切除治療OMG的回顧性研究，在中位隨訪時(shí)間33.5個(gè)月內(nèi)，手術(shù)改善率達(dá)84.6%[11]。一項(xiàng)Meta分析[12]結(jié)果顯示術(shù)后OMG緩解率達(dá)50%。OMG術(shù)后癥狀快速緩解還可能是獲得完全穩(wěn)定緩解的預(yù)后標(biāo)志[13]。2014年OMG治療指南[14]給出的建議是，手術(shù)不作為OMG的一線治療，但在藥物治療效果不佳時(shí)可以考慮。關(guān)于術(shù)前癥狀持續(xù)時(shí)間和手術(shù)效果之間關(guān)系，起病-手術(shù)間隔時(shí)間≤24[15]、<12[16]或≤6個(gè)月[17]的患者較間隔時(shí)間更長(zhǎng)的患者手術(shù)療效更好。本研究結(jié)果亦顯示起病6個(gè)月內(nèi)的早期手術(shù)者預(yù)后較好，究其原因，可能系早期胸腺切除及時(shí)有效地阻止了異位生發(fā)中心的形成，減少了AChR-Abs特異性免疫細(xì)胞的產(chǎn)生。

胸腺瘤-MG與非胸腺瘤-MG的發(fā)病機(jī)制不同[18]：非胸腺瘤-MG患者胸腺中的異位生發(fā)中心具有重要作用，分泌AChR-Abs的B細(xì)胞的特異性分化是胸腺所特有的，移除胸腺后阻斷了該種B細(xì)胞的產(chǎn)生[19]。而胸腺瘤-MG發(fā)病機(jī)制是由于獲得性胸腺陰性選擇作用缺乏。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AChR-Abs強(qiáng)陽(yáng)性、胸腺瘤-MG術(shù)后短期內(nèi)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較大。胸腺瘤-MG保存了胸腺上皮細(xì)胞誘導(dǎo)T細(xì)胞分化的作用[20]，此種T細(xì)胞可位于外周血液、淋巴結(jié)甚至骨髓中，胸腺切除雖然減少了胸腺上皮細(xì)胞的誘導(dǎo)作用，但該類(lèi)型T細(xì)胞的作用仍然存在，這也可能是胸腺瘤-MG術(shù)后短期內(nèi)容易復(fù)發(fā)加重的原因。研究發(fā)現(xiàn)，胸腺瘤-MG術(shù)后病情加重概率大[21]；胸腺瘤分期越高，術(shù)后癥狀加重的風(fēng)險(xiǎn)越大[22]；胸腺切除術(shù)后胸腺瘤-MG血清抗體滴度下降幅度低于非胸腺瘤-MG[23]。本研究中4例復(fù)發(fā)的胸腺瘤-MG患者均于術(shù)后1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)癥狀加重復(fù)發(fā)，其原因可能與該4例胸腺瘤患者的病理分期較高及術(shù)前病情較重有關(guān)。

通常認(rèn)為胸腺瘤-MG術(shù)后較胸腺增生-MG預(yù)后差[24]。本研究顯示胸腺瘤-MG患者雖然術(shù)后短期內(nèi)病情復(fù)發(fā)加重風(fēng)險(xiǎn)高于非胸腺瘤-MG，但遠(yuǎn)期預(yù)后結(jié)局差異不大。也有研究支持本研究的觀點(diǎn)，認(rèn)為胸腺瘤-MG術(shù)后預(yù)后無(wú)異于胸腺增生MG[25]；甚至有研究[26]認(rèn)為胸腺瘤-MG較胸腺增生-MG預(yù)后好，可能與該研究中入組的胸腺瘤-MG病情相對(duì)較輕相關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)，胸腺切除術(shù)后復(fù)發(fā)率隨時(shí)間延長(zhǎng)升高，復(fù)發(fā)多發(fā)生于免疫抑制治療前，激素減量或停用后。因此，術(shù)后定期監(jiān)測(cè)病情變化，及時(shí)聯(lián)合藥物治療是必要的，術(shù)后減停激素需要慎重。

綜上，藥物治療效果不好的OMG患者也能從胸腺切除手術(shù)中獲益，建議對(duì)具有一定適應(yīng)證的MG患者早期行胸腺切除。AChR-Abs強(qiáng)陽(yáng)性、胸腺瘤-MG患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)大，應(yīng)在病情相對(duì)穩(wěn)定后再行手術(shù)治療；如術(shù)后病情不緩解需盡早聯(lián)合免疫抑制調(diào)節(jié)治療。即使術(shù)后癥狀緩解的患者，仍然存在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，激素及免疫抑制劑須謹(jǐn)慎減量和停藥。由于本研究為單中心研究，例數(shù)較少，尚需擴(kuò)大樣本進(jìn)一步研究。