李波 王展航 潘夢(mèng)秋 蘭文潔 王玉周紹傳興 匡祖穎 葉錦龍 邱偉

MOG(myelin oligodendrocyte)是一種表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)少突膠質(zhì)細(xì)胞膜和髓鞘表面的糖蛋白，是髓鞘的重要組成部分。近年研究發(fā)現(xiàn)，在水通道蛋白4(AQP4)抗體陰性的視神經(jīng)脊髓炎(NMO)、復(fù)發(fā)性視神經(jīng)炎(RION)、復(fù)發(fā)性長(zhǎng)節(jié)段橫貫性脊髓炎(LETM)患者中可見MOG抗體表達(dá)，但對(duì)其具體致病機(jī)制及所誘發(fā)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病是多發(fā)性硬化(MS)、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(NMOSD)的一部分還是一個(gè)獨(dú)立亞型尚未完全清楚，亦有學(xué)者將之稱為MOG抗體相關(guān)的腦炎(MOG-EM)[1]。

MOG抗體陽性可見于成人及兒童患者，在成年人中以視神經(jīng)炎(ON)最多見，其次是脊髓炎，也可累及大腦半球、腦干、小腦出現(xiàn)相應(yīng)的癥狀；而在兒童患者中，有研究認(rèn)為MOG抗體陽主要表現(xiàn)為急性播散性腦脊髓膜炎(ADEM)和RION，尤其與ADEM緩解后出現(xiàn)RION相關(guān)[2]。目前針對(duì)MOG抗體相關(guān)的兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病的研究較少。本文通過回顧性分析12例兒童MOG抗體陽性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病的臨床資料特點(diǎn)，以期為臨床充分認(rèn)識(shí)該病提供參考。

1 對(duì)象和方法

1.1 觀察對(duì)象回顧性收集2016年1月至2018年12月就診于廣東三九腦科醫(yī)院的12例兒童MOG抗體相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，其中NMOSD 7例，ADEM 5例，均符合2012年國際兒童MS研究小組提出的兒童獲得性脫髓鞘疾病的暫行診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床診斷為NMOSD、ADEM、MS、臨床孤立綜合征(CIS)；(2)年齡≤18歲；(3)血液或腦脊液MOG抗體陽性；(4)臨床首次發(fā)作。剔除標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床反復(fù)發(fā)作，非首次發(fā)病就診；(2)入院前于外院曾行大劑量甲潑尼龍或免疫球蛋白沖擊等治療者。

1.2 方法收集患者臨床資料，包括一般資料、首發(fā)癥狀、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)資料、實(shí)驗(yàn)室檢查、治療及預(yù)后情況。所有患者于免疫治療前完成頭顱MRI+增強(qiáng)掃描以及脊髓MRI檢查，并于治療前進(jìn)行血液、腦脊液MOG抗體檢測(cè)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理使用SPSS V20.0軟件包對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)描述，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)及四分位數(shù)間距表示；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)表示。

2 結(jié)果

2.1 一般資料12例患者中，男4例，女8例。起病年齡5～10歲，平均(8.0±3.1)歲。病程1 d～4個(gè)月，中位數(shù)17.5 d，四分位數(shù)間距21.8 d。起病前有發(fā)熱史6例，5例為急性上呼吸道感染，1例腹痛伴發(fā)熱；發(fā)熱至出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀最短間隔1 d，最長(zhǎng)1個(gè)月，中位數(shù)為17.5 d，四分位數(shù)間距12.3 d。結(jié)果見表1。

2.2 臨床特點(diǎn)

2.2.1首發(fā)癥狀：首次發(fā)作以意識(shí)水平下降、癲癇大發(fā)作等ADEM樣癥狀最多見(8例，8/12)，其中4例表現(xiàn)為意識(shí)水平下降，反應(yīng)遲鈍、嗜睡或昏睡，4例表現(xiàn)為癲癇大發(fā)作。5例(5/12)以視力下降為首發(fā)癥狀，其中1例視力下降同時(shí)伴偏盲，1例視力下降后數(shù)小時(shí)出現(xiàn)癲癇發(fā)作，后者被認(rèn)為以ADEM樣癥狀和視力下降同時(shí)起病。

2.2.2臨床表現(xiàn)：8例(8/12)患者出現(xiàn)視力下降，其中3例以ADEM樣癥狀起病，起病后1周左右出現(xiàn)視力下降。7例(7/12)患者出現(xiàn)肢體癱瘓，其中2例起病時(shí)伴有肢體癱瘓，均為四肢癱；5例起病后出現(xiàn)肢體癱瘓，2例偏癱，2例四肢癱，1例雙下肢癱。3例(3/12)病程中出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)，2例(2/12)伴有不自主運(yùn)動(dòng)，3例(3/12)構(gòu)音不清，1例(1/12)飲水嗆咳。2例(2/12)頭痛癥狀明顯，2例(2/12)頭暈明顯。結(jié)果見表1。

表1 12例兒童MOG抗體相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病患者的臨床特點(diǎn)及預(yù)后

注：NMOSD：視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。籄DEM：急性播散性腦脊髓膜炎；MS：多發(fā)性硬化

2.3 影像學(xué)特點(diǎn)結(jié)果見表2。(1)頭顱MRI：12例患者行頭顱MRI平掃+增強(qiáng)檢查，其中11例(11/12)顱內(nèi)發(fā)現(xiàn)異常病灶。病灶累及大腦半球10例(10/11)，腦干7例(7/11)，丘腦6例(6/11)，視神經(jīng)5例(5/11)，小腦4例(4/11)，胼胝體1例(1/11)，病灶為多發(fā)斑點(diǎn)、斑片狀長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2異常信號(hào)，F(xiàn)LAIR呈高信號(hào)；10例(10/11)病灶伴有強(qiáng)化，分別呈斑片狀、點(diǎn)狀、線狀異常強(qiáng)化(圖1)。(2)視神經(jīng)MRI：5例(5/12)視神經(jīng)受損，累及視交叉、視束為主，F(xiàn)LAIR像可見視交叉、視束高信號(hào)，可為單側(cè)，也可雙側(cè)受累，增強(qiáng)可見病灶區(qū)呈點(diǎn)狀、線狀強(qiáng)化(圖2)。(3)脊髓MRI檢查：9例行全脊髓MRI檢查，其中5例發(fā)現(xiàn)異常病灶，以頸髓(5例，5/5)受累最多見，其次是胸髓(3例，3/5)，受累脊髓腫脹，局部病灶呈條片狀、斑片狀長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2異常信號(hào)，累及胸髓的病灶均為>3個(gè)椎體節(jié)段的長(zhǎng)節(jié)段脊髓受累(圖3)。部分患者臨床復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后病灶范圍擴(kuò)大，治療后可見病灶明顯縮小，部分完全消失。

表2 12例兒童MOG抗體相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病患者首次起病時(shí)影像學(xué)特征

圖1 病例3患者頭顱MRI檢查顯示雙側(cè)皮層下白質(zhì)、半卵圓中心、胼胝體多發(fā)異常信號(hào)(A，箭頭所示)，F(xiàn)lair增強(qiáng)后呈斑片、斑點(diǎn)狀強(qiáng)化(B，箭頭所示)圖2 病例2患者頭顱MRI-Flair提示腦干、視交叉(A)、左側(cè)丘腦-基底節(jié)(B)多發(fā)異常高信號(hào)(B，箭頭所示)

圖3 病例8患者頭顱MRI-Flair像檢查顯示雙側(cè)丘腦、第三腦室周圍(A)、腦干、雙側(cè)小腦、雙側(cè)皮層下白質(zhì)(B)廣泛病變(箭頭所示)，治療2個(gè)月后復(fù)查結(jié)果顯示雙側(cè)丘腦、第三腦室周圍、腦干、雙側(cè)小腦病灶已消失(C、D)，雙側(cè)皮層下白質(zhì)多發(fā)病變范圍縮小(D)；脊髓MRI-Flair像檢查顯示全脊髓腫脹，廣泛斑片狀異常信號(hào)(E，箭頭所示)，治療2個(gè)月后復(fù)查結(jié)果顯示頸髓腫脹緩解，全脊髓多發(fā)條片狀病變大部分消失(F)

2.4 實(shí)驗(yàn)室檢查12例患者進(jìn)行了腦脊液檢查，9例行壓力檢測(cè)，其中4例(4/9)壓力升高(190～310 mmH2O)，5例正常；腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高10例(10/12)，為(8～49)×106/L，另2例(2/12)白細(xì)胞計(jì)數(shù)在正常范圍；腦脊液蛋白含量均在正常范圍；細(xì)胞學(xué)分類以淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞比率升高為主。12例患者行血清MOG抗體檢測(cè)，11例(11/12)陽性，另1例(1/12)血清抗體陰性者腦脊液抗體陽性；8例患者行腦脊液MOG抗體檢測(cè)，3例(3/8)陽性。1例患者血清、腦脊液MOG抗體陽性合并腦脊液抗NMDA受體陽性。9例患者行腦脊液寡克隆區(qū)帶檢測(cè)，1例(1/9)陽性。

2.5 治療及預(yù)后情況11例患者應(yīng)用靜脈甲潑尼龍沖擊〔30 kg以下兒童按體重20 mg/(kg·d)，30 kg以上者為1000 mg/d〕治療，其中5例聯(lián)合應(yīng)用免疫球蛋白〔400 mg/(kg·d)〕沖擊，3～5 d后甲潑尼龍序貫遞減至小劑量口服，總療程3～6個(gè)月，1例僅應(yīng)用免疫球蛋白〔400 mg/(kg·d)〕治療。經(jīng)臨床及電話隨訪顯示，9例(9/12)無復(fù)發(fā)，3例(3/12)出現(xiàn)復(fù)發(fā)。1例僅應(yīng)用免疫球蛋白治療者復(fù)發(fā)2次，分別于出院3個(gè)月、1年后復(fù)發(fā)，均于感冒后出現(xiàn)，第2次復(fù)發(fā)后加用甲潑尼龍沖擊并減量至小劑量口服維持治療，1年后隨診未再復(fù)發(fā)；另2例應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療3個(gè)月停藥后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后患者臨床癥狀加重，復(fù)查頭顱MRI顯示顱內(nèi)出現(xiàn)新發(fā)病灶，范圍較前擴(kuò)大，再次應(yīng)用甲潑尼龍沖擊并減量至小劑量長(zhǎng)期口服，隨診均未再復(fù)發(fā)。隨訪時(shí)間1～40個(gè)月，平均17.3個(gè)月，所有患者恢復(fù)良好，視力、肢體功能完全恢復(fù)，僅1例遺留癲癇發(fā)作需長(zhǎng)期口服藥物控制。復(fù)查MRI顯示3例患者病灶完全消失，9例部分病灶消失，其余病灶均明顯縮小。

3 討論

近幾年研究發(fā)現(xiàn)，MOG抗體在兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病中更常見，尤其在兒童ADEM[4]、多時(shí)相ADEM[5]、ON[6]、ADEM樣發(fā)作后出現(xiàn)視神經(jīng)炎(ADEM-ON)或RION[7]、NMOSD[8]患者，往往以ADEM樣癥狀或ON起病，可反復(fù)發(fā)作，或以ADEM樣癥狀起病后出現(xiàn)視力下降，在低齡兒童中ADEM樣發(fā)作更多見，而在年長(zhǎng)患兒中更容易出現(xiàn)ON[9]。本組研究的12例患者女8例，男4例，女性多于男性；8例以ADEM樣癥狀起病，5例以視力下降首發(fā)，其中1例以ADEM樣癥狀和視力下降同時(shí)起病；另有3例患者以ADEM樣癥狀起病，起病后數(shù)天出現(xiàn)視力下降，符合ADEM-ON的臨床特點(diǎn)。該組患者起病年齡多集中于5～10歲，僅1例患者16歲起病且以ADEM樣癥狀首發(fā)，未見明顯的低齡兒童表現(xiàn)為ADEM而年長(zhǎng)患兒表現(xiàn)為ON的規(guī)律性；本組患兒起病前有感染史占50%，發(fā)熱后約2周左右出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，提示感染仍然是兒童MOG抗體相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病最重要的誘因。

臨床上MOG抗體相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變需與自身免疫性腦炎(AE)、自身免疫膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)星形細(xì)胞病相鑒別。AE泛指一大類由免疫機(jī)制介導(dǎo)的腦炎，常與腫瘤伴發(fā)，以近記憶力減退、癲癇發(fā)作、精神行為異常等邊緣系統(tǒng)癥狀為主要臨床特征，頭顱MRI可見邊緣系統(tǒng)單側(cè)或雙側(cè)出現(xiàn)T2或FLAIR異常信號(hào)，腦脊液抗神經(jīng)元表面抗原的自身抗體陽性[10]。自身免疫性GFAP腦膜腦脊髓炎常于青、中年起病，往往頭痛癥狀突出，大部分表現(xiàn)為認(rèn)知功能下降、精神異常的腦膜炎腦炎，一半患者有視力下降，部分合并脊髓炎，頭顱MRI顯示腦室旁白質(zhì)彌漫性T2異常信號(hào)，特征性表現(xiàn)為垂直于腦室的血管周圍線性放射狀強(qiáng)化，腦脊液蛋白含量常明顯升高[11]。AE、自身免疫性GFAP腦膜腦脊髓炎與MOG抗體相關(guān)的脫髓鞘疾病在臨床上鑒別困難，影像學(xué)檢查及血液、腦脊液相關(guān)抗體檢測(cè)是診斷的主要依據(jù)。

廣泛的腦白質(zhì)病變是兒童MOG抗體相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病最常見的影像學(xué)特征。國內(nèi)報(bào)道81.43%的患者頭顱MRI可見顱內(nèi)異常病灶，65.22%的幕上白質(zhì)病變?yōu)锳DEM樣或腦白質(zhì)營養(yǎng)不良樣病灶[12]。另有報(bào)道認(rèn)為ADEM樣病灶是MOG相關(guān)的脫髓鞘病變最常見的表型，或者在一定程度上有助于與MS或AQP4相關(guān)的NMOSD相鑒別[13]。該組12例患者中最多見的病變部位為皮質(zhì)旁白質(zhì)，其次為腦干，病灶往往多發(fā)，累及范圍廣泛，部分融合成片；丘腦、視神經(jīng)受累亦多見，這也往往是患者出現(xiàn)意識(shí)障礙和視力下降的原因；另有部分患者病灶累及小腦、胼胝體，這與AQP4-IgG陽性的NMOSD病灶往往出現(xiàn)在第四腦室周邊不同，MOG抗體陽性的脫髓鞘病變病灶常位于小腦白質(zhì)，這或許對(duì)其與NMOSD鑒別有一定意義；脊髓受累的患者中，頸髓均受累，累及胸髓的病灶均為大于3個(gè)椎體節(jié)段的長(zhǎng)節(jié)段脊髓損害，提示頸髓為兒童MOG抗體陽性的脫髓鞘病變?nèi)菀桌奂暗牟课?，而長(zhǎng)節(jié)段脊髓受累亦為MOG抗體相關(guān)的兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變典型臨床特征之一。

一直以來學(xué)者們認(rèn)為大部分MOG抗體產(chǎn)生于外周血清，因此測(cè)定血清MOG抗體作為MOG抗體相關(guān)腦炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。最近有學(xué)者提出了不同的看法，認(rèn)為MOG抗體不僅存在于血清中，亦可在腦脊液中被檢測(cè)到，甚至有患者出現(xiàn)血清抗體陰性而腦脊液抗體陽性情況[14]。該組12例患者以血清MOG抗體陽性為主，個(gè)別患者血清、腦脊液同時(shí)陽性，也有部分患者腦脊液抗體陽性而血清抗體陰性。因此，提示對(duì)血清和腦脊液MOG抗體同時(shí)進(jìn)行檢測(cè)可防止漏診。該組患者中有1例血清和腦脊液MOG抗體陽性合并腦脊液抗N-甲基-D-天冬氨酸受體陽性，這一共病現(xiàn)象在臨床中亦不少見[15]，但其具體機(jī)制目前尚不清楚，需進(jìn)一步研究。

兒童MOG抗體相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病預(yù)后相對(duì)較好[16]。該組12例患者中除1例遺留癲癇發(fā)作需長(zhǎng)期口服抗癲癇藥物治療外，其余11例均恢復(fù)良好，無遺留后遺癥。對(duì)于部分復(fù)發(fā)的患者，有學(xué)者認(rèn)為應(yīng)用小劑量激素維持治療較應(yīng)用免疫球蛋白、利普昔單抗、霉酚酸酯等復(fù)發(fā)率更低[17]；但亦有研究結(jié)果顯示對(duì)兒童復(fù)發(fā)性MOG抗體相關(guān)的脫髓鞘疾病患者應(yīng)用硫唑嘌呤、利普昔單抗、霉酚酸酯等藥物治療可減少患者復(fù)發(fā)率但對(duì)預(yù)后改善不明顯，應(yīng)用免疫球蛋白治療的患者復(fù)發(fā)率較高[18]。該組12例患者中1例應(yīng)用免疫球蛋白治療出現(xiàn)復(fù)發(fā)，2例應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療停藥后復(fù)發(fā)，經(jīng)再次加用甲潑尼龍沖擊并減量至小劑量長(zhǎng)期口服治療，至隨訪時(shí)未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)，提示糖皮質(zhì)激素治療兒童MOG抗體相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病療效確定，可快速緩解臨床癥狀、改善預(yù)后，小劑量維持治療可減少復(fù)發(fā)。