魯亞茹 歐昶毅 邱力 林中強(qiáng) 黃志東 劉衛(wèi)彬

重癥肌無(wú)力(myasthenia gravis，MG)是由自身抗體介導(dǎo)的神經(jīng)-肌肉接頭疾病，在目前已知的致病性自身抗體中，抗乙酰膽堿受體抗體(AChR-Ab)最為常見(jiàn)，約70%～80%的MG患者為陽(yáng)性[1-2]。Hoch等[1]于2001年在MG患者中發(fā)現(xiàn)抗骨骼肌特異性酪氨酸激酶抗體(MuSK-Ab)，是目前MG的第二常見(jiàn)致病性自身抗體，其抗體滴度與病情嚴(yán)重程度相關(guān)。MuSK-Ab陽(yáng)性MG(MuSK-MG)較AChR-Ab陽(yáng)性MG(AChR-MG)少見(jiàn)，大約占全部MG的5%～10%[1，3]。既往報(bào)道MuSK-MG一般出現(xiàn)在AChR-Ab陰性MG(SNMG)中，在歐美人群中MuSK-MG約占SNMG的40%～50%[3-4]，日本、韓國(guó)為27%左右[5-6]。中國(guó)人群其陽(yáng)性率偏低，中國(guó)臺(tái)灣數(shù)據(jù)顯示3.8%的SNMG患者為MuSK-MG[7]。本研究對(duì)我國(guó)華南地區(qū)MuSK-MG患者的臨床特點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象回顧性收集2017年8月至2019年8月在中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院確診的MG患者。患者符合MG診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)受累骨骼肌肌群的無(wú)力癥狀具有波動(dòng)性、疲勞性，活動(dòng)后加重、休息后減輕。(2)新斯的明試驗(yàn)陽(yáng)性。(3)電生理檢查：面神經(jīng)、尺神經(jīng)或副神經(jīng)等運(yùn)動(dòng)神經(jīng)低頻重復(fù)神經(jīng)電刺激(RNS)波幅衰減在10%～15%以上。(4)血清自身抗體檢測(cè)：AChR-Ab或MuSK-Ab陽(yáng)性。在符合MG臨床特征的基礎(chǔ)上，符合MG藥理學(xué)特征和/或神經(jīng)電生理學(xué)特點(diǎn)，則可以確診為MG，如果血清抗體陽(yáng)性更加支持MG的診斷。共1014例符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的MG患者，其中AChR-MG 780例(76.9%)，MuSK-MG 26例(2.6%)。在AChR-MG患者中隨機(jī)抽取資料完整的157例患者為對(duì)照組。MuSK-MG患者在SNMG中占11.1%。

1.2 方法收集患者臨床資料，包括性別、發(fā)病年齡、首發(fā)癥狀、病程、入院時(shí)美國(guó)重癥肌無(wú)力協(xié)會(huì)(MGFA)臨床分型、骨骼肌受累情況、血清抗體滴度、新斯的明試驗(yàn)、肌電圖檢查、治療方案以及治療反應(yīng)等。AChR-Ab檢測(cè)采用ELISA方法，滴度大于0.45 nmol/L即為陽(yáng)性，MuSK抗體檢測(cè)采用放射免疫法，滴度大于0.05 nmol/L即為陽(yáng)性(檢測(cè)試劑均購(gòu)自RSR Limited，Cardiff，UK)。根據(jù)定量MG評(píng)分(QMG)判定治療反應(yīng)：QMG評(píng)分較治療前下降≥3分視為癥狀改善，QMG評(píng)分下降1～2分視為部分改善，QMG評(píng)分無(wú)變化視為無(wú)效。比較MuSK-MG組和AChR-MG組患者臨床特征、輔助檢查診斷價(jià)值及療效等的差異。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性和方差齊性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩均數(shù)比較方差齊時(shí)采用t檢驗(yàn)，方差不齊時(shí)則采用校正t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示，采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料與AChR-MG組比較，MuSK-MG組女性構(gòu)成較多，發(fā)病年齡較大(P<0.05)，入院時(shí)MGFA臨床分型中Ⅳ、Ⅴ型多見(jiàn)(P<0.05)。而兩組間病程、新斯的明試驗(yàn)陽(yáng)性率、RNS陽(yáng)性率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 兩組MG患者臨床特征比較

注：MG：重癥肌無(wú)力，MuSK：骨骼肌特異性酪氨酸激酶，AChR：乙酰膽堿受體；表2、3同。RNS：低頻重復(fù)神經(jīng)電刺激；MGFA：美國(guó)重癥肌無(wú)力協(xié)會(huì)；a：校正t檢驗(yàn)結(jié)果；b：Wilcoxon秩和檢驗(yàn)結(jié)果；c：連續(xù)校正卡方檢驗(yàn)結(jié)果；d：數(shù)據(jù)以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示

2.2 臨床特征在首發(fā)癥狀方面，AChR-MG組以眼外肌麻痹首發(fā)較MuSK-MG組常見(jiàn)(P<0.05)，而兩組患者在球部肌無(wú)力、四肢肌無(wú)力、呼吸困難首發(fā)癥狀方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在臨床表現(xiàn)方面，與AChR-MG組比較，MuSK-MG組患者球部肌、呼吸肌受累率更高，更易出現(xiàn)肌無(wú)力危象(myasthenic crisis，MC)(均P<0.01)。具體結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 兩組MG患者臨床表現(xiàn)和治療反應(yīng)比較〔n(%)〕

注：MC：肌無(wú)力危象，表3同；a連續(xù)校正卡方檢驗(yàn)結(jié)果

2.3 治療反應(yīng)

2.3.1起始單獨(dú)服用膽堿酯酶抑制劑(AChEIs)：25例MuSK-MG患者服用AChEIs，其中改善4例(16.0%)，部分改善13例(52.0%)，無(wú)反應(yīng)8例(32.0%)；6例(24.0%)出現(xiàn)明顯副作用，主要表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、肌肉顫動(dòng)、分泌物增多。157例AChR-MG患者服用AChEIs，其中92例(58.6%)患者改善，其余患者癥狀部分改善。AChEIs治療MuSK-MG的改善率低于AChR-MG組(P<0.01)。

2.3.2聯(lián)合免疫藥物治療：MuSK-MG組中13例患者接受AChEIs聯(lián)合激素治療，其中癥狀改善5例(38.5%)；11例患者接受AChEIs+激素+免疫抑制劑(immunosuppressant，IS)治療，其中癥狀改善7例(63.6%)。AChR-MG組中46例患者接受AChEIs聯(lián)合激素治療，其中癥狀改善25例(54.3%)；70例患者接受AChEIs+激素+IS治療，其中癥狀改善50例(71.4%)；19例患者接受AChEIs+IS治療，其中癥狀改善15例(78.9%)。其余未聯(lián)合免疫藥物治療的患者單獨(dú)服用AChEIs。兩組患者對(duì)免疫治療反應(yīng)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3.3MC期間治療：治療手段主要有注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)、大劑量激素沖擊和血漿置換(plasma exchange，PLEX)?；颊甙l(fā)生MC后選擇任一種治療方案即進(jìn)入第一階段治療，如患者未能脫離MC則再選擇另一種治療方案進(jìn)入第二階段治療，如患者仍不能脫離MC則選擇第三種治療方案進(jìn)入第三階段治療。MuSK-MG和AChR-MG患者分別有16例和45例發(fā)生MC，其中兩組中各有1例僅接受機(jī)械通氣、抗感染及口服激素和/或IS后脫離MC。第一階段治療方案中，MuSK-MG和AChR-MG患者應(yīng)用IVIG和PLEX治療后脫離MC比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，14例AChR-MG患者應(yīng)用激素沖擊后脫離MC 12例，1例MuSK-MG未脫離MC。經(jīng)上述方案治療，最終MuSK-MG患者均脫離MC，AChR-MG患者脫離MC 42例，仍有3例需機(jī)械通氣。MuSK-MG和AChR-MG患者在MC期間應(yīng)用PLEX的改善情況均優(yōu)于IVIG。結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 兩組患者發(fā)生MC期間各階段治療方案的改善情況(例數(shù))

注：IVIG：靜脈注射免疫球蛋白；PLEX：血漿置換

2.4 胸腺切除術(shù)(thymectomy，TE)MuSK-MG組有4例行胸腺切除術(shù)，2例于術(shù)后發(fā)生MC，1例MG癥狀無(wú)改善，1例改善。AChR-MG組有81例行TE，45例(55.6%)術(shù)后癥狀改善，19例(23.5%)術(shù)后癥狀加重，其中19例(73.7%)發(fā)生MC。胸腺病理檢查結(jié)果顯示，4例MuSK-MG患者均為胸腺增生，AChR-MG患者中44例(54.3%)為胸腺瘤，37例(45.7%)為胸腺增生。

3 討論

MuSK-MG是較為少見(jiàn)的MG類型，不同國(guó)家、種族的發(fā)病率存在差異，大約占MG總數(shù)的5%～10%，部分國(guó)家的比例更低，如荷蘭大約是0～0.4%[8]，而國(guó)內(nèi)目前關(guān)于MuSK-MG的研究甚少，本組資料顯示MuSK-MG患者占MG患者的2.6%。MuSK-MG與AChR-MG相比具有相對(duì)獨(dú)特的臨床特征，以40歲左右女性多見(jiàn)，發(fā)病年齡早于或晚于AChR-MG[2， 4]。MuSK-MG癥狀常呈局灶性分布，以眼-咽部肌肉受累癥狀明顯，病情嚴(yán)重且進(jìn)展快，MC發(fā)生率高，易危及生命[3-4， 9-12]。由于癥狀不典型和輔助檢查陽(yáng)性率低，給臨床診斷帶來(lái)困難。

本研究結(jié)果顯示， MuSK-MG患者中超80%為女性，平均發(fā)病年齡為(43.1±13.0)歲，略晚于AChR-MG，球部肌和呼吸肌受累癥狀較AChR-MG多見(jiàn)，且MC發(fā)生率高。這與其他研究結(jié)果一致[2， 4， 13-14]。在實(shí)驗(yàn)室檢查方面，MuSK-MG新斯的明試驗(yàn)陽(yáng)性率略低于AChR-MG，且容易出現(xiàn)副作用。有研究結(jié)果顯示RNS對(duì)MuSK-MG診斷的敏感性低于AChR-MG[15]，其在MuSK-MG中陽(yáng)性率為56.8%[13]。該研究中，RNS陽(yáng)性率在MuSK-MG患者中達(dá)78.3%，與AChR-MG患者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這與母艷蕾等研究結(jié)果相一致[16]。表明我國(guó)華南地區(qū)MuSK-MG患者RNS陽(yáng)性率高于歐美國(guó)家。需注意的是，不同檢測(cè)方法可影響MuSK-MG陽(yáng)性率。ELISA法檢測(cè)MuSK-Ab的假陽(yáng)性率比放射免疫法高，因此采用放射免疫法檢測(cè)MuSK-Ab可降低假陽(yáng)性率。

MuSK-MG患者對(duì)AChEIs治療的反應(yīng)性低于AChR-MG，且更容易出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)[2， 4， 10， 13-14]。但MuSK-MG對(duì)AChEIs的反應(yīng)性存在個(gè)體差異，部分患者可明顯改善。MuSK-MG患者對(duì)激素治療的反應(yīng)快且好，大多數(shù)患者達(dá)到完全穩(wěn)定緩解的MuSK-MG患者均為早期即接受激素治療者[3]。本研究中，由于MuSK-MG患者大多聯(lián)合使用了IS，無(wú)法單獨(dú)評(píng)價(jià)激素的效果，但結(jié)果提示兩組MG患者對(duì)激素和IS的反應(yīng)均較好。需要注意的是，要將維持免疫穩(wěn)定作為MG治療的核心目標(biāo)，激素和IS的應(yīng)用劑量、時(shí)機(jī)要得當(dāng)[17]。此外，在本研究中兩組患者在MC期間對(duì)PLEX的反應(yīng)均優(yōu)于IVIG，這與既往文獻(xiàn)報(bào)道的MuSK-MG患者應(yīng)用PLEX的療效優(yōu)于IVIG結(jié)論相一致[2-4， 10]。由于本研究為回顧性研究，存在一定不可控的混雜因素，患者在MC期間多為聯(lián)合用藥，無(wú)法單獨(dú)分析兩組患者對(duì)PLEX、IVIG以及激素沖擊的反應(yīng)有無(wú)差異，未來(lái)需要開(kāi)展前瞻性研究進(jìn)一步探討。

MuSK-MG一般不伴有胸腺瘤，大多為胸腺增生或正常胸腺，關(guān)于TE是否可應(yīng)用于MuSK-MG尚無(wú)統(tǒng)一定論。本研究中MuSK-MG在TE后發(fā)生MC的概率高于AChR-MG患者，但由于例數(shù)少且術(shù)后均服用免疫藥物治療，故無(wú)法單獨(dú)評(píng)價(jià)TE對(duì)MuSK-MG的療效。兩項(xiàng)事后隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示TE并不能改善MuSK-MG患者的結(jié)局[18-19]。這與國(guó)際MG(2016)管理指南相一致，不推薦MuSK-MG患者行TE[9-10]。

綜上所述，我國(guó)華南地區(qū)MuSK-MG與AChR-MG相比存在以下特征：(1)40歲左右女性多見(jiàn)；(2)球部肌和呼吸肌受累癥狀突出，容易發(fā)生MC；(3)危象期間最為有效的治療手段是PLEX，其次是激素沖擊，IVIG效果最差；(4)MuSK-MG對(duì)AChEIs的反應(yīng)具有明顯個(gè)體性差異，部分患者無(wú)效，部分患者可明顯改善。MuSK-MG對(duì)AChEIs的敏感性并不是持續(xù)的，隨著疾病進(jìn)展敏感性逐漸下降。與歐美國(guó)家相比，我國(guó)華南地區(qū)MuSK-MG患者M(jìn)GFA分型Ⅴ型的比例較低，而RNS陽(yáng)性率高于歐美國(guó)家。由于MuSK-MG的發(fā)病率低，病例數(shù)較少，有待于更大宗樣本的進(jìn)一步探討。