杜危 劉銀紅 殷劍

齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮癥(dentatorubral-pallidoluysian atrophy，DRPLA)又稱 Haw River syndrome 或Naito-Oyanagi disease，是一種罕見的神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病。該病在日本的發(fā)病率約為0.48/10萬(wàn)，在韓國(guó)等亞洲國(guó)家和中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)也有少量報(bào)道，而在歐洲及北美地區(qū)則很少見[1]。

1 病例報(bào)告患者女，54歲。因“步態(tài)不穩(wěn) 6 年，雙上肢不自主運(yùn)動(dòng)2年，言語(yǔ)不清1年余”于 2016-11-17入院。6年前(2010年)無(wú)明顯誘因出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)，走路搖晃，易向后跌倒，每周約跌倒1次，癥狀逐漸加重。兩年前(2014年)出現(xiàn)逐漸進(jìn)展的舞蹈樣不自主運(yùn)動(dòng)，伴有記憶力下降。1 年前(2015年)患者需在扶助下行走，基本每天會(huì)摔倒，且出現(xiàn)言語(yǔ)含糊不清。睡眠中有肢體不自主運(yùn)動(dòng)?；颊邿o(wú)飲水嗆咳、吞咽困難，無(wú)蹲起時(shí)頭暈，無(wú)心悸、呼吸困難，無(wú)大小便失禁，無(wú)肢體抽搐。家族成員無(wú)類似疾病。入院查體：意識(shí)清楚，構(gòu)音欠清。雙側(cè)瞳孔等大正圓，對(duì)光反射靈敏，未見K-F環(huán)，雙側(cè)眼動(dòng)充分未見眼震，無(wú)視野缺損。雙側(cè)額紋、鼻唇溝對(duì)稱，口舌異動(dòng)，伸舌基本居中，雙側(cè)軟腭活動(dòng)好，懸雍垂居中，咽反射存在。頸軟，四肢肌力Ⅴ-級(jí)，可見頭頸扭轉(zhuǎn)及四肢舞蹈樣不自主運(yùn)動(dòng)，頸部及四肢肌張力低，雙側(cè)腱反射對(duì)稱活躍(+++)，雙側(cè)臏陣攣(-)，雙側(cè)踝陣攣(-)，雙側(cè)病理征未引出。雙側(cè)痛覺無(wú)明顯差異，無(wú)感覺平面。雙側(cè)震動(dòng)覺及關(guān)節(jié)位置覺正常。雙側(cè)指鼻及跟膝脛欠穩(wěn)準(zhǔn)。行走時(shí)步基寬，可見軀干扭轉(zhuǎn)及雙上肢舞蹈樣不自主運(yùn)動(dòng)。雙側(cè)Kernig征(-)。簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(MMSE)評(píng)分24分，日常生活能力(ADL)評(píng)分47分，蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)12分(以視空間障礙和記憶障礙為主)。血組蛋白弱(+)，抗 RNP/Sm 抗體弱(+)，抗Sm抗體弱(+)，余自身抗體陰性。頭MRI檢查結(jié)果顯示腦干小腦萎縮，皮層下白質(zhì)、丘腦、腦干T2高信號(hào)(圖 1)。清醒狀態(tài)下腦電圖檢查顯示各導(dǎo)聯(lián)散見高波幅5～3.5 Hz δ節(jié)律及δ活動(dòng)，期間多以短/長(zhǎng)程暴發(fā)形式出現(xiàn)，兩側(cè)慢波有時(shí)欠對(duì)稱，前部導(dǎo)聯(lián)稍著。腦SPECT檢查顯示雙側(cè)額葉局灶性血流灌注減低，雙側(cè)部分頂葉血流灌注減低。DRPLA相關(guān)基因的CAG重復(fù)數(shù)為 59 次，符合DRPLA的基因突變特征。給予口服氟哌啶醇1 mg，2次/d，患者舞蹈樣不自主運(yùn)動(dòng)較前減少。

圖1 患者頭MRI檢查T1W1像顯示小腦、腦干萎縮(A、B)，T2W1像顯示腦干(C)、丘腦(D)及皮層下白質(zhì)(E、F)高信號(hào)

2 討論DRPLA致病基因定位于12p13.31區(qū)，第5外顯子內(nèi)存在一段CAG重復(fù)序列，編碼多聚谷氨酰胺，CAG重復(fù)序列在健康人群中數(shù)量為6～35，大部分≤20，但在DRPLA患者中>54[2]。其異常擴(kuò)增的CAG導(dǎo)致編碼蛋白atrophin-1中多聚谷氨酰胺鏈延長(zhǎng)，這種突變的atrophin-1蛋白是形成該病相關(guān)神經(jīng)元核內(nèi)包涵體的主要成分[3]，引起的病理改變主要為齒狀核紅核蒼白球萎縮，也可伴有大腦白質(zhì)損傷[1]。CAG重復(fù)序列的長(zhǎng)度與患者的發(fā)病年齡呈負(fù)相關(guān)，與臨床癥狀和長(zhǎng)期預(yù)后的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[4]。DRPLA根據(jù)發(fā)病年齡和臨床癥狀分為青少年型和成年型，青少年型CAG重復(fù)序列在65次以上，患者于20歲前發(fā)病，多表現(xiàn)為肌陣攣和癲癇；成年型患者CAG重復(fù)序列在65次以內(nèi)，20歲之后發(fā)病，多表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)、舞蹈癥和癡呆[4]。DRPLA典型MRI表現(xiàn)為小腦和腦干萎縮，尤其是腦橋被蓋部。研究表明青少年型患者小腦和腦干萎縮更明顯，成年型患者腦白質(zhì)T2高信號(hào)更明顯[5]。目前其治療以控制臨床癥狀為主，尚無(wú)有效治療方法可延緩DRPLA疾病進(jìn)展。有關(guān)病例報(bào)道顯示左乙拉西坦能控制DRPLA患者的癲癇癥狀[6]，腦深部電刺激手術(shù)可改善患者共濟(jì)失調(diào)及不自主運(yùn)動(dòng)[7]。

該例患者在長(zhǎng)達(dá)6年的病程中，首先表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)，4年后逐漸出現(xiàn)不自主運(yùn)動(dòng)，伴有認(rèn)知下降，推測(cè)其首先受累的部位可能是小腦，其次是腦干(紅核)和皮層及皮層下結(jié)構(gòu)，頭MRI檢查結(jié)果符合以上推測(cè)，此外SPECT檢查亦可發(fā)現(xiàn)與MRI檢查所示的白質(zhì)異常部位基本一致的大腦半球血流減低。該患者中年發(fā)病，起病隱匿，緩慢進(jìn)展，以共濟(jì)失調(diào)及舞蹈樣不自主運(yùn)動(dòng)為主要表現(xiàn)，伴有癡呆，頭MRI檢查所見小腦腦干萎縮和腦白質(zhì)異常信號(hào)，符合DRPLA成年型的特點(diǎn)，但患者無(wú)明確家族史，明確診斷主要依靠基因檢測(cè)。

鑒別診斷考慮以下疾病：(1)小血管病變：如常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病伴皮層下梗死和白質(zhì)腦病(CADASIL)、皮質(zhì)下動(dòng)脈硬化性腦病(Binswanger)。 CADASIL主要臨床表現(xiàn)為偏頭痛、反復(fù)發(fā)作的缺血性卒中、認(rèn)知障礙，與該患者臨床表現(xiàn)不符。Binswanger為高血壓小動(dòng)脈硬化基礎(chǔ)上腦深部白質(zhì)缺血性脫髓鞘，影像學(xué)上表現(xiàn)為多發(fā)性腔隙性腦梗死和較對(duì)稱的腦室周圍白質(zhì)異常信號(hào)。該患者影像學(xué)無(wú)多發(fā)性腔隙性腦梗死。(2)異染性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良：該病為常染色體隱性遺傳病，包括晚期嬰兒型、青少年型和成人型，成人型可表現(xiàn)為精神障礙、癡呆、共濟(jì)失調(diào)等，MRI表現(xiàn)為腦室周圍及皮層下白質(zhì)廣泛的對(duì)稱性異常信號(hào)。該患者頭MRI所示小腦腦干萎縮與之不符。(3)亨廷頓舞蹈?。汉嗤㈩D舞蹈病與DRPLA同屬多聚谷氨酰胺病，典型癥狀包括舞蹈癥、癡呆和精神障礙，影像學(xué)可見尾狀核頭部萎縮。該患者頭MRI檢查未見尾狀核頭部萎縮。(4)多系統(tǒng)萎縮：該病可表現(xiàn)為帕金森綜合征、小腦性共濟(jì)失調(diào)、自主神經(jīng)功能障礙等，頭MRI主要表現(xiàn)為殼核、小腦、腦橋萎縮，與DRPLA影像學(xué)表現(xiàn)不易鑒別，但多系統(tǒng)萎縮錐體外系癥狀多表現(xiàn)為肌張力增高，運(yùn)動(dòng)減少，該患者與之不符。

該例患者入院檢測(cè)發(fā)現(xiàn)組蛋白弱(+)，抗RNP/Sm抗體弱(+)，抗Sm抗體弱(+)，但病史及查體未發(fā)現(xiàn)結(jié)締組織病的證據(jù)，這些抗體與DRPLA發(fā)病是否相關(guān)尚不能完全除外。有報(bào)道采用免疫標(biāo)記法發(fā)現(xiàn)DRPLA致病蛋白在腦、肝、腎中表達(dá)，提示該病可能是個(gè)累及全身的系統(tǒng)性疾病[8]，提示不能排除DRPLA除神經(jīng)系統(tǒng)外還有累及免疫系統(tǒng)的可能。該例患者清醒狀態(tài)腦電圖見短/長(zhǎng)程暴發(fā)出現(xiàn)的高波幅5～3.5 Hz δ節(jié)律及δ活動(dòng)，考慮患者有癲癇可能。由于該患者住院期間未能完善多導(dǎo)睡眠圖，因此患者睡眠中出現(xiàn)的不自主運(yùn)動(dòng)是否是快速眼動(dòng)期睡眠行為障礙還是癲癇尚不能確定。