邵明燕，陳 旭，馬 林，王曉平，李偉利，張 倩，王媛媛，李 春，王 偉，王 勇

視黃醇X受體(retinol X receptor，RXR)是配體誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子，屬于核受體超家族成員之一[1]。RXR可以與其他核受體形成同源二聚體或者異源二聚體，例如視黃酸受體(retinoic acid receptors，RAR)、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator activated receptor，PPAR)、肝X受體(liver X receptors，LXR)、法尼醇X受體(farnesoid X receptor，F(xiàn)XR)、維生素D受體(vitamin D receptor，VDR)或甲狀腺激素受體(thyroid hormone receptor，TR)。RXR配體(激動(dòng)劑或拮抗劑)根據(jù)其伴侶受體的不同顯示出各種生理作用，使得RXR參與體內(nèi)多種過(guò)程的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，在體內(nèi)代謝紊亂、心血管疾病、糖尿病、炎癥等疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮核心作用[2]。RXR在心臟中具有調(diào)節(jié)代謝的作用，特別是脂肪酸氧化(FAO)，被認(rèn)為是治療心血管疾病的有效靶點(diǎn)。本綜述旨在討論RXR在正常心臟和病理心臟中的作用，并總結(jié)目前可用的RXR激動(dòng)劑和拮抗劑，為基于RXR的靶點(diǎn)藥物研發(fā)、臨床心血管疾病的治療提供新的思路。

1 RXR的結(jié)構(gòu)和分類(lèi)

RXR屬于非類(lèi)固醇類(lèi)受體，在20世紀(jì)初被發(fā)現(xiàn)，并被歸類(lèi)于核受體家族。目前已知的RXR的分類(lèi)主要有3種：RXRα、RXRβ、RXRγ[3]。由于RXR亞型可以對(duì)同樣的配體產(chǎn)生應(yīng)答，因此可以對(duì)相同靶基因進(jìn)行調(diào)控轉(zhuǎn)錄。但這3個(gè)亞型在各組織中的表達(dá)卻大不相同，其表達(dá)水平隨著細(xì)胞類(lèi)型和分化狀態(tài)的變化而變化。有研究發(fā)現(xiàn)，RXRα在表皮、腸、腎和肝等內(nèi)臟組織中表達(dá)占優(yōu)勢(shì)；RXRβ表達(dá)在體內(nèi)廣泛分布；RXRγ主要在大腦和骨骼肌中表達(dá)[4]。RXR與其他核受體一樣，由A、B、C、D、E 5個(gè)域組成。N端A/B區(qū)域具有轉(zhuǎn)錄激活功能，稱(chēng)為AF-1。AF-1以配體非依賴性/依賴性方式工作；其受配體與全長(zhǎng)受體中配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(ligand-binding domain，LBD)的結(jié)合控制，但當(dāng)其位于受體外時(shí)，以不依賴配體的方式起作用[5]。此后，C區(qū)域作為DNA結(jié)合域(DNA-binding domain，DBD)，其介導(dǎo)核受體與基因啟動(dòng)子區(qū)域中的特定DNA序列結(jié)合，參與二聚體的形成[2]。D區(qū)域?yàn)殂q鏈區(qū)，連接DNA綁定區(qū)和配體結(jié)合區(qū)，此區(qū)具有較大的柔性，可以保證DBD區(qū)域的旋轉(zhuǎn)，并可以產(chǎn)生多種構(gòu)象，這也保證了這些改變不會(huì)導(dǎo)致原子排列障礙的發(fā)生，同時(shí)此區(qū)具有入核結(jié)構(gòu)，并且影響核定位[6]。E/F域稱(chēng)為L(zhǎng)BD，LBD包含4個(gè)結(jié)構(gòu)不同但功能相連的表面：①與其他核受體結(jié)合的二聚體面；②親脂小分子配體結(jié)合袋(ligand binging pocket，LBP)；③共調(diào)節(jié)因子結(jié)合面；④配體依賴的激活功能的螺旋12(稱(chēng)為AF-2)[5]。當(dāng)激動(dòng)劑與LBP結(jié)合并誘導(dǎo)LBD發(fā)生構(gòu)象改變，RXR被激活[7]，由此產(chǎn)生構(gòu)象的改變，允許其調(diào)控復(fù)合物的招募，其中包含轉(zhuǎn)錄所需的色素修飾酶、RNA聚合酶Ⅱ和一般轉(zhuǎn)錄因子[8]。其中在RXR區(qū)域中，有關(guān)LBD的研究是最廣泛的。RXR的LBD結(jié)構(gòu)是由12個(gè)螺旋和1個(gè)小β折疊組成的三維結(jié)構(gòu)。在這個(gè)三維結(jié)構(gòu)中，有1個(gè)隱蔽的配體結(jié)合位點(diǎn)稱(chēng)為L(zhǎng)BP。配體只和LBP中的11個(gè)螺旋反應(yīng)，第12螺旋形成蓋子。特異性配體的一些化學(xué)結(jié)構(gòu)可以誘導(dǎo)第12螺旋的構(gòu)象發(fā)生改變，從而可以開(kāi)啟對(duì)這個(gè)口袋的相關(guān)[6]調(diào)控。

2 RXR的轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能

LBD和DBD區(qū)域決定了RXR的功能以及特性[9]。RXR作為轉(zhuǎn)錄因子可被特異性配體激活，后與DNA特定序列結(jié)合反式激活其靶基因轉(zhuǎn)錄。RXR可與其他核受體形成異源二聚體，進(jìn)而調(diào)控不同通路來(lái)發(fā)揮作用[4]。根據(jù)RXR在二聚體激活中的不同功能，可將異源二聚體分為3類(lèi)，即非許可異源二聚體、許可異源二聚體和條件許可的異源二聚體[10]。許可異源二聚體可僅通過(guò)RXR激動(dòng)劑、異源二聚化伴侶受體的激動(dòng)劑激活，也可以由兩者激動(dòng)劑的組合來(lái)激活。代表性許可RXR的異二聚體是PPAR/RXR、LXR/RXR和FXR/RXR[10]。條件許可的異源二聚體不能被RXR激動(dòng)劑激活，而RXR激動(dòng)劑會(huì)增強(qiáng)RXR伴侶受體激動(dòng)劑的活性。條件異二聚體包括RXR/RAR異二聚體。非許可型的異二聚體，如RXR/VDR和RXR/TR，僅由伴侶受體的激動(dòng)劑激活。例如，VDR激動(dòng)劑可以將RXR構(gòu)象改變?yōu)榛钚孕问?。在TR/RXR的情況下，RXR激動(dòng)劑會(huì)減少類(lèi)固醇受體共激活劑-1(共激活劑)向TR的募集[11]。

3 RXR與心血管疾病的相關(guān)性

3.1 RXR與心肌發(fā)育 小鼠特異性RXR基因敲除結(jié)果提示RXR在體內(nèi)眾多生理調(diào)控過(guò)程中扮演了重要角色。分別對(duì)小鼠胚胎中的RXRα、RXRβ和RXRγ進(jìn)行基因敲除后發(fā)現(xiàn)，敲除RXRα基因的小鼠出現(xiàn)了胚胎死亡的現(xiàn)象，例如脊背的缺失、心室隔膜發(fā)育不良等特征，其中心室隔膜發(fā)育不良是導(dǎo)致胚胎死亡的主要原因[12]，提示從胚胎發(fā)育到器官形成再到成體，及其過(guò)程中的各種新陳代謝均依賴RXR參與，其中RXRα在胚胎心臟形態(tài)正常發(fā)育過(guò)程中至關(guān)重要[13]。目前研究集中在RXRα上，RXRα是第一個(gè)通過(guò)X射線晶體學(xué)確定其結(jié)構(gòu)的RXR亞型，成為核受體家族成員中的核心成員[14]。另有文獻(xiàn)研究提示，RXRα還會(huì)影響小鼠紅細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化，進(jìn)而影響血液循環(huán)系統(tǒng)[15]。

3.2 RXR與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化 冠狀動(dòng)脈粥樣硬化是動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)中最常見(jiàn)、最重要的類(lèi)型之一，其中脂質(zhì)代謝紊亂是動(dòng)脈粥樣硬化的基礎(chǔ)病變之一。RXR可與PPAR、LXR形成異源二聚體，調(diào)控脂質(zhì)代謝，因而RXR被認(rèn)為是這兩種核受體信號(hào)通路中的關(guān)鍵參與者，使其成為治療動(dòng)脈粥樣硬化的重要靶點(diǎn)之一[16]。LXR/RXRα可調(diào)控ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ATP-binding cassette protein)ABC1和ABCG1的表達(dá)，ABC蛋白調(diào)控膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)，增加高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)，降低低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)。PPARγ作為許可型異源二聚體伴侶受體，參與LXR的表達(dá)[17]。此外，PPARγ還能調(diào)節(jié)27-羥基甾醇的生物合成酶(biosynthase of 27-hydroxysterol，CYP27)的表達(dá)，CYP27是一種內(nèi)源性的LXR激動(dòng)劑[10]。LXR/RXR和PPAR/RXR異源二聚體可以被RXR激動(dòng)劑激活。因此，RXR被激活后，誘導(dǎo)膽固醇外排，因此，RXR具有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用[18]。大量研究表明，RXR不僅影響血漿脂質(zhì)和載脂蛋白濃度，并對(duì)于細(xì)胞的遷移、增殖、凋亡、基質(zhì)重塑以及炎癥等動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展機(jī)制具有干預(yù)作用[16]。

3.3 RXR與心肌肥大 特定的RXR激動(dòng)劑可以激活部分許可型異源二聚體，包括所有PPAR亞型、LXR和FXR等[10]。LXR/RXR通路是與脂質(zhì)代謝相關(guān)的主要通路之一，抑制LXR/RXR通路導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)積累。細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)積累過(guò)多，進(jìn)而增加內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，引發(fā)線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)異常等，最終導(dǎo)致細(xì)胞炎癥和凋亡。這種病理生理現(xiàn)象被描述為脂肪毒性[19]。在心肌細(xì)胞方面，這一病理生理現(xiàn)象已被確定為脂毒性心肌病[20]，最終導(dǎo)致心肌肥厚[21]。

RXR還具有拮抗血管緊張Ⅱ(Ang Ⅱ)通路的作用。AngⅡ可以由血管緊張素酶Ⅰ轉(zhuǎn)化而來(lái)，且與心血管疾病密切相關(guān)。人體的血管平滑肌上存在血管緊張素Ⅱ受體(AT1R)，AngⅡ與AT1R結(jié)合后，會(huì)引起心肌的鈣離子快速內(nèi)流，引發(fā)心肌收縮，收縮時(shí)間從數(shù)小時(shí)至數(shù)天不等。AngⅡ會(huì)導(dǎo)致心肌特異性基因增加、心肌肥大，并影響細(xì)胞因子的表達(dá)[22]。研究表明，RXR激動(dòng)劑可以阻斷AngⅡ與AT1R的結(jié)合，因此，可以有效抑制心肌肥大的發(fā)生。同時(shí)，p38絲裂素活化蛋白激酶(p38MAPK)作為AT1R的下游，炎癥通路也能夠被有效阻斷，從而減輕炎癥對(duì)于心臟的損傷[23]。

3.4 RXR與心力衰竭 脂質(zhì)代謝紊亂是心力衰竭的基礎(chǔ)發(fā)病機(jī)制之一[24]。目前，改善心力衰竭后脂質(zhì)代謝紊亂已成為控制心力衰竭進(jìn)展的有效治療手段[25-26]。PPAR/RXR下游的脂肪酸移位酶(FAT/CD36)可促進(jìn)脂質(zhì)轉(zhuǎn)入心肌細(xì)胞內(nèi)，其中下游的去乙酰化酶3(SIRT3)可以調(diào)控能量代謝的β氧化，因此，PPAR/RXR不僅可以增加心力衰竭時(shí)能量的供應(yīng)，還可減少脂肪酸在細(xì)胞內(nèi)的堆積，減輕心臟的負(fù)擔(dān)[20，27-28]。此外，還有文獻(xiàn)提示，PPAR/RXR激動(dòng)劑可促進(jìn)心力衰竭時(shí)血管新生，通過(guò)增加血液供應(yīng)來(lái)保護(hù)心臟缺血區(qū)域的功能[29]。

4 基于RXR靶點(diǎn)藥物的研發(fā)

RXR配體結(jié)合區(qū)域相對(duì)保守，此區(qū)域上配體結(jié)合口袋可因配體的激活而發(fā)生構(gòu)象變化，因此，其在構(gòu)象上具有較大的靈活性，可結(jié)合許多結(jié)構(gòu)不同的藥物小分子。核受體配體有3種：受體激動(dòng)劑、受體部分激動(dòng)劑和受體拮抗劑[14，30]。

美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)的世界上第一個(gè)靶向RXRα開(kāi)發(fā)的抗腫瘤藥物Targretin(Bexaroten，LGD1069)于1999年上市，目前主要用于皮膚T細(xì)胞淋巴瘤的相關(guān)治療[31]。但Bexaroten作為RXR完全激動(dòng)劑在用于治療潛在疾病的同時(shí)也會(huì)誘發(fā)各種不良事件，如體重增加、肝大和血液三酰甘油升高[32]，限制了RXR靶點(diǎn)藥物的開(kāi)發(fā)。對(duì)于RXR靶點(diǎn)藥物展露出的弊端，引起了科研工作者極大的關(guān)注，這也讓更多的科研工作者投入到如何消除副作用的相關(guān)研究中，以求發(fā)現(xiàn)避免其副作用的方法，使之更好地發(fā)揮作用。部分激動(dòng)劑相對(duì)于完全激動(dòng)劑僅對(duì)受體有部分激動(dòng)作用。臨床上，部分激動(dòng)劑可用于激活受體，使其產(chǎn)生預(yù)期的最大反應(yīng)，防止過(guò)度刺激或延長(zhǎng)受體的激活而導(dǎo)致不良事件[33]。Lagu等[34]報(bào)道Dihydro-[1H]-quinolin-2-ones為L(zhǎng)XR/RXR異源二聚體部分激動(dòng)劑，具有降低總膽固醇的作用，且不升高血中的三酰甘油?；诖税l(fā)現(xiàn)，相關(guān)學(xué)者開(kāi)發(fā)出了RXR部分激動(dòng)劑CBt-PMN和CBTF-PMN，這些RXR部分激動(dòng)劑可以降低輕度肥胖型2型糖尿病病人血糖，但不會(huì)導(dǎo)致小鼠體重增加、血液三酰甘油升高和肝大等[32，35]。此外，在使用人類(lèi)肝臟干細(xì)胞的乙型肝炎病毒(HBV)感染模型中，RXR的拮抗劑PA452可以降低感染標(biāo)志物濃度，推測(cè)PA452通過(guò)拮抗RXR活性，進(jìn)而抑制HBV感染肝樣細(xì)胞中病毒RNA的轉(zhuǎn)錄[36]。據(jù)報(bào)道，Ro26-5405通過(guò)拮抗RXR，可阻斷TH2輔助細(xì)胞的分化，并可預(yù)防過(guò)敏性肺炎[37]。

鑒于此，新類(lèi)型的RXR靶點(diǎn)調(diào)節(jié)劑是醫(yī)學(xué)界迫切需要的，天然化合物因大部分活性適中，是RXR靶點(diǎn)部分激動(dòng)劑理想的分子模板。眾多現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的藥物大部分來(lái)源于藥用植物衍生的天然產(chǎn)物或其衍生物。我國(guó)傳統(tǒng)中藥歷史悠久，藥物資源豐富，其“多效微調(diào)”的作用特點(diǎn)特別適合于部分激動(dòng)劑的找尋。因此，基于中藥及天然產(chǎn)物探索新型藥物，建立快速尋找天然產(chǎn)物和中藥中有效成分的研究方法，將會(huì)大大提高我國(guó)創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)的效率和速度[38]。

體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)中藥大黃的活性成分之一丹蒽醌具有高效的胰島素增敏劑功能，使之成為治療糖尿病頗有前景的藥物之一[39]。其機(jī)制通過(guò)靶向RXRα并抑制RXRα涉及的響應(yīng)元件的轉(zhuǎn)錄，包括RXRE、PPRE、FXRE和LXRE[39]，RXRα拮抗劑增加瘦素(leptin，LP)的敏感性，進(jìn)而增加胰島素敏感性，從而調(diào)控糖代謝治療糖尿病[40]。

厚樸在中藥中用于治療咳嗽、腹瀉和變應(yīng)性鼻炎[41]。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)厚樸的主要成分厚樸酚可以雙重激動(dòng)RXRα和PPARγ，因此，可促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化和葡萄糖攝取，進(jìn)而改善體內(nèi)的血糖水平，預(yù)防糖尿病腎病以及代謝性疾病[42]。寶藿苷Ⅰ是淫羊藿的有效成分。實(shí)驗(yàn)證實(shí)寶藿苷Ⅰ可與RXRα相互作用，且特異性調(diào)控RXRα轉(zhuǎn)錄激活，進(jìn)而抑制RXRα下游核因子-κB(NF-κB)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的表達(dá)發(fā)揮抗炎作用，提示調(diào)控RXRα抑制炎癥反應(yīng)對(duì)于心血管疾病的治療具有重要的意義[43]。

5 小結(jié)與展望

RXR可與體內(nèi)約1/3核受體相互作用，在RXR的3種亞型中，RXRα與心血管疾病密切相關(guān)。并且RXR具有獨(dú)特的配體結(jié)合口袋這一結(jié)構(gòu)性特點(diǎn)，使其成為研究設(shè)計(jì)小分子靶點(diǎn)的新的突破口。因此，選擇RXRα受體作為藥物篩選靶點(diǎn)是心血管藥物研發(fā)的一個(gè)重要方向。同時(shí)部分激動(dòng)劑相對(duì)于完全激動(dòng)劑不僅可用于激活受體，使其產(chǎn)生預(yù)期的最大反應(yīng)，也可以防止其完全激動(dòng)劑的過(guò)度刺激或延長(zhǎng)受體的激活而導(dǎo)致不良事件。因此，RXRα靶點(diǎn)的部分激動(dòng)劑藥物是具有廣闊臨床前景的開(kāi)發(fā)領(lǐng)域。已有研究證實(shí)，部分中醫(yī)藥及其活性成分可直接靶向RXR發(fā)揮藥效，從中藥中尋找RXRα靶點(diǎn)部分激動(dòng)劑藥物有望為臨床心血管疾病的治療提供新的治療藥物。