陳西霞，王 勇

（1.中日友好醫(yī)院 心臟科，北京 100029；2.北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部 中日友好臨床醫(yī)學(xué)院，北京 100029）

目前全球疾病負(fù)擔(dān)分析顯示，過去20年，中國(guó)人口中的主要疾病已從傳染病轉(zhuǎn)變?yōu)榉莻魅拘约膊?，已成為中?guó)主要的公共衛(wèi)生問題[1]。慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）是非傳染性疾病中最重要的一種，目前中國(guó)有1 億多CKD 患者，其中終末期腎病 （end-stage renal disease，ESRD）患者有100 萬～200 萬人[2]。CKD 患者腎功能減退對(duì)全身各個(gè)組織器官有著重要的影響，如代謝障礙、電解質(zhì)紊亂、腎性貧血、腎性骨病、持續(xù)炎癥狀態(tài)、免疫功能障礙、腸道微生態(tài)失調(diào)及呼吸功能障礙等，其中對(duì)心血管系統(tǒng)的影響占有重要地位。Kahwaji 等的研究指出，心血管事件是接受腎移植患者移植腎功能正常時(shí)的首要死亡原因，死亡率36%～55%[3]。Cano 等人的研究結(jié)果表明，心血管鈣化是CKD 患者心血管事件和全因死亡的強(qiáng)預(yù)測(cè)因素（HR 5.01）[4]。本文主要對(duì)CKD 患者心血管鈣化的形成機(jī)制及其對(duì)心臟結(jié)構(gòu)與功能的影響作以綜述。

1 影響CKD 患者心血管鈣化的因素

Framingham 研究的傳統(tǒng)心血管病危險(xiǎn)因素與CKD 患者心血管鈣化的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素多有交叉，包括： 高齡、男性、高血壓、糖尿病、吸煙、高血脂、肥胖、既往心血管疾病史等； 但非傳統(tǒng)因素在CKD 患者心血管鈣化的發(fā)生發(fā)展中同樣占有重要地位，包括：冠狀動(dòng)脈鈣化積分基線水平、炎癥水平、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、透析方式、透析齡、高/低轉(zhuǎn)化性骨病、含鈣磷結(jié)合劑及活性維生素D 不規(guī)范使用等[5]。其他研究中提到脂質(zhì)過氧化物和丙二醛水平、 纖維蛋白-1、 碳酸酐酶、 單核苷酸多態(tài)性 （single nucleotide polymorphs，SNPs）等均可影響心血管鈣化。

2 心血管鈣化的發(fā)病機(jī)制

2.1 鈣化促進(jìn)因素

2.1.1 鈣磷代謝紊亂和維生素D 缺乏

心血管鈣化的主要成分是鈣和磷酸鹽，ESRD 常合并低鈣血癥，機(jī)體代償而促進(jìn)腸道對(duì)鈣磷的吸收、誘導(dǎo)骨溶解，進(jìn)而保證鈣穩(wěn)態(tài)，同時(shí)也引起高磷血癥。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)高磷血癥可誘導(dǎo)基質(zhì)礦化，刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放炎癥因子和凋亡顆粒，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞微顆粒釋放而促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)微鈣化灶形成。同時(shí)通過下述多種機(jī)制促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）向成骨表型轉(zhuǎn)化，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡并抑制破骨細(xì)胞分化，促進(jìn)心肌肥厚和心室重構(gòu)。越來越多的數(shù)據(jù)支持血磷水平降低與病死率下降有相關(guān)性[6]。破骨細(xì)胞被抑制和不合理的應(yīng)用含鈣磷結(jié)合劑及維生素D，引起高鈣血癥。高鈣血癥主要引起全身血管硬化、血管平滑肌收縮，導(dǎo)致高血壓、心內(nèi)膜及心肌鈣化、全身血液循環(huán)受阻，還可激活凝血因子引起廣泛血栓形成。CKD 患者常伴營(yíng)養(yǎng)性維生素D 缺乏，低鈣與CKD 血管鈣化進(jìn)展可能與維生素D 缺乏有關(guān)。

2.1.2 氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)

CKD 患者由于體內(nèi)尿素和晚期糖基化終末產(chǎn)物等毒素增加，引起活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）產(chǎn)生增加，當(dāng)超過體內(nèi)抗氧化防御功能時(shí)，引起ROS 蓄積，導(dǎo)致細(xì)胞和組織損傷。ROS 可上調(diào)Runx2、 激活p38MAPK、促進(jìn)Msx2 和cbfa1 表達(dá)，從而促進(jìn)平滑肌細(xì)胞表達(dá)堿性磷酸酶向成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致血管鈣化。CKD 患者存在慢性炎癥狀態(tài)，在病變血管中浸潤(rùn)的T 淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞可產(chǎn)生許多促炎因子，如TNF-α、TGF-β、NFκB、IL-6、CRP，其他還有尿毒癥毒素，如吲哚基硫酸鹽，它們會(huì)激活成骨蛋白表達(dá)，包括骨橋蛋白、骨鈣素、核心結(jié)合因子-1 等，從而誘發(fā)平滑肌細(xì)胞凋亡，轉(zhuǎn)分化為成軟骨細(xì)胞，促進(jìn)異位鈣化。

2.1.3 骨形成蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）

BMP 是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（transforming growth factor β，TGF-β）家族成員之一，是一種具有獨(dú)特異位骨和軟骨誘導(dǎo)活性的酸性蛋白質(zhì)，具有使未分化的間充質(zhì)干細(xì)胞向骨和軟骨細(xì)胞分化的能力，在胚胎發(fā)生發(fā)育、組織和細(xì)胞分化、 凋亡等方面有重要作用。研究報(bào)道BMP-2 和BMP-4在CKD 患者中表達(dá)上調(diào)[8]，二者可促進(jìn)炎癥介質(zhì)的釋放。BMP-2 和成骨細(xì)胞同源異質(zhì)蛋白Msx2 信號(hào)通路可促進(jìn)肌成纖維細(xì)胞分化為成骨細(xì)胞而引起血管鈣化。在人冠狀動(dòng)脈平滑肌中，BMP-2 可通過增加氧化應(yīng)激及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激提高可調(diào)控成骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞分化的轉(zhuǎn)錄因子Runx2的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞鈣化。

2.1.4 FGF-23/Klotho 軸

成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23 （fibroblast growth factor 23，F(xiàn)GF-23） 是由骨細(xì)胞和骨成纖維細(xì)胞產(chǎn)生并分泌的血磷調(diào)節(jié)因子，通過腎近端小管上的鈉磷共轉(zhuǎn)運(yùn)體促進(jìn)尿磷排泄，同時(shí)可減少維生素D 分泌，刺激炎癥因子產(chǎn)物升高。CKD 早期，磷潴留可激活FGF-23 和PTH 分泌，二者共同抑制磷吸收和增加腎臟排磷，從而使血磷處于相對(duì)穩(wěn)定狀態(tài)。在CKD 中，F(xiàn)GF-23 早于PTH 和磷升高，比血磷能更早預(yù)見CKD 進(jìn)展[9]。FGF-23 需通過Klotho 發(fā)揮作用，Klotho 是一種單通道蛋白，可抑制骨或軟骨細(xì)胞分化，減少磷酸鹽攝取。在Klotho 缺乏的情況下，F(xiàn)GF-23 對(duì)其受體的親和力下降，從而不能正常調(diào)節(jié)血磷水平。FGF-23 與左室重塑、血管損傷和瓣膜鈣化都有相關(guān)性，有望成為CKD患者預(yù)后不良的強(qiáng)有力預(yù)測(cè)因子[10]。

2.2 鈣化抑制因素

2.2.1 OPG/RANK/RANKL 軸

骨保護(hù)素 （osteoprotegerin，OPG） 是一種分泌型糖蛋白，屬于腫瘤壞死因子超家族成員。OPG 是細(xì)胞核因子κB（NF-κB）受體活化因子配體（RANKL）的可溶性受體，可阻斷RANKL 與破骨細(xì)胞表面的NF-κB 受體活化因子（RANK）結(jié)合，抑制破骨細(xì)胞的分化成熟，從而誘導(dǎo)骨吸收。還可抑制TNF 相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，增加血管鈣化抑制因子的表達(dá)而阻止血管鈣化。腎衰竭小鼠模型中RANKL 水平明顯升高[11]，在非CKD 人群中骨保護(hù)素減低也能預(yù)測(cè)心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加。

2.2.2 胎球蛋白A（fetuin-A）

胎球蛋白A 為肝細(xì)胞衍生的一種清蛋白，血清中濃度較高，介于0.5～1g/L，與嚴(yán)重急性感染呈負(fù)相關(guān)，為急性期炎癥反應(yīng)的負(fù)性預(yù)測(cè)因子。體外實(shí)驗(yàn)表明，胎球蛋白A 被正在成骨分化的血管平滑肌細(xì)胞吸收而抑制細(xì)胞內(nèi)鈣化和基質(zhì)小泡形成[12]。研究表明胎球蛋白A 與血管鈣化有相關(guān)性，另有一些研究結(jié)果相反，Ulutas 等人對(duì)接受血液透析的ESRD 患者的研究結(jié)果提示血管鈣化程度與胎球蛋白A 無顯著相關(guān)[13]，還有其他研究也是類似結(jié)果。

2.2.3 基質(zhì)Gla 蛋白（matrix Gla protein，MGP）

維生素K 依賴性基質(zhì)Gla 蛋白是一種表達(dá)于多種組織器官的胞外蛋白，它屬于N-末端羧基化蛋白質(zhì)家族，需要維生素K 的羧基化過程來激活其活性，MGP 是軟骨和動(dòng)脈鈣化過程的關(guān)鍵抑制劑。最早是Luo 等人的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，MGP 缺陷的小鼠（MGP-/-）生后數(shù)周即因主動(dòng)脈中層嚴(yán)重鈣化而發(fā)生致死性血管破裂導(dǎo)致死亡，維生素K 缺乏與冠狀動(dòng)脈相關(guān)疾病和全因死亡相關(guān)[14]。長(zhǎng)期服用維生素K 拮抗劑（VKA），如華法林等抗凝藥者表現(xiàn)出更高的冠狀動(dòng)脈鈣化積分，同時(shí)華法林的應(yīng)用也是鈣化防御進(jìn)展的危險(xiǎn)因素。研究結(jié)果表明，與未服用VKA 或不抗凝的患者相比，VKA 治療的伴有主動(dòng)脈瓣狹窄的患者有更快的血流動(dòng)力學(xué)及解剖學(xué)進(jìn)展[15]。

2.3 其他鈣化機(jī)制

可能引起心血管鈣化的發(fā)病機(jī)制還有很多在研究當(dāng)中，其中鈣化促進(jìn)因素還有Notch 信號(hào)通路、Wnt 信號(hào)通路、血清和糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)激酶1（SGK1）、組織蛋白酶S（CatS）、高遷移率族蛋白B1（HMGB1）等的異常表達(dá)；鈣化抑制因素還有焦磷酸鹽、脫嘌呤脫嘧啶核酸內(nèi)切酶1/氧化還原因子1（APE1/Ref-1）、FTI-277、Fibulin-3 等。此外，細(xì)胞間異常通訊、細(xì)胞自噬、內(nèi)皮功能障礙、脂質(zhì)代謝紊亂、RAAS 激活、共病狀態(tài)等也參與血管鈣化。

3 CKD 患者心血管鈣化引起心臟結(jié)構(gòu)與功能的改變

3.1 冠狀動(dòng)脈鈣化

冠狀動(dòng)脈鈣化在CKD 患者中極其常見，一項(xiàng)納入了47 項(xiàng)研究的Meta 分析[16]提示，冠狀動(dòng)脈鈣化與CKD 患者全因死亡，心血管死亡和心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）分別是3.44、3.87 和2.09。動(dòng)脈鈣化進(jìn)展迅速的患者在進(jìn)入透析階段前已有冠狀動(dòng)脈鈣化，而已進(jìn)入透析階段者，血管鈣化加速進(jìn)展，尤其是冠狀動(dòng)脈。Seyahi 等人的研究發(fā)現(xiàn)，CT 評(píng)估的冠狀動(dòng)脈鈣化積分（coronary artery calcium score，CACs）基線為0 分的患者，冠狀動(dòng)脈鈣化可持續(xù)無進(jìn)展或第一年內(nèi)進(jìn)展極慢，但其中有35.3%的患者已存在冠脈鈣化，平均CACs 為60.0±174.8，隨訪2.8±0.4年后，合并冠脈鈣化人數(shù)增至64.6%，平均CACs 增至94.9±245.7，平均個(gè)人CACs 進(jìn)展在28%～38%[17]，可見冠脈鈣化重在早期發(fā)現(xiàn)、早期干預(yù)，從而延緩進(jìn)展。冠狀動(dòng)脈鈣化與其他血管鈣化相同，主要有血管內(nèi)膜和中膜鈣化。雖然大部分冠狀動(dòng)脈鈣化患者并無臨床癥狀，卻能增加血管僵硬度、降低血管順應(yīng)性、擴(kuò)大脈壓差，最終導(dǎo)致缺血性心臟病、心功能不全、心律失常等心血管事件的發(fā)生明顯升高，反映了冠狀動(dòng)脈鈣化的潛在危害性。

3.2 心臟瓣膜鈣化

ESRD 患者無論是否正在接受透析治療，其心臟瓣膜及瓣周鈣化都非常常見，尤其是二尖瓣和主動(dòng)脈瓣，在發(fā)展至終末期腎病前即可出現(xiàn)，瓣膜狹窄比一般人群早10～20年，瓣膜結(jié)構(gòu)變形進(jìn)展也更為迅速。合并瓣膜鈣化者更易合并左心室肥厚，瓣膜鈣化與左心室肥厚是全因死亡的重要危險(xiǎn)因素[18]。在復(fù)雜性二尖瓣或主動(dòng)脈瓣鈣化伴瓣膜狹窄的CKD 患者中，感染性心內(nèi)膜炎發(fā)病率亦顯著升高，多為鏈球菌感染，病情嚴(yán)重者可發(fā)生瓣膜穿孔、充血性心力衰竭，最終導(dǎo)致死亡[19]，合并瓣膜病變者相對(duì)于無瓣膜病變者預(yù)后更差。

3.3 左心室肥厚與心力衰竭

CKD 患者的主要死亡原因之一即心力衰竭，心臟收縮舒張功能障礙可由多種因素引起，如容量負(fù)荷過重、貧血、RAAS 活化、交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮等，左心室肥厚是心力衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。左心室?guī)缀涡螒B(tài)改變是病理生理過程中的一種適應(yīng)機(jī)制。左室重塑在CKD 早期即可出現(xiàn)，而在終末期進(jìn)一步加重[20，21]，腎移植后又會(huì)有所改善[22]。CKD 早期的心肌改變主要是心肌細(xì)胞凋亡增加，心肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化為纖維細(xì)胞表型，這些改變逐步引起左室功能不全，包括整體縱向應(yīng)力異常、左室充盈壓升高，在出現(xiàn)嚴(yán)重左室功能不全及左室肥厚前即先出現(xiàn)左室舒張功能不全。FGF-23，TGF-β 升高和Klotho 減少與RAAS 激活相關(guān)并進(jìn)一步導(dǎo)致心室纖維化。血液透析治療可能會(huì)通過降低血壓和心室后負(fù)荷來改善左室功能和逆轉(zhuǎn)左室重塑，但另一方面，瘺相關(guān)的血液流速加快和壓力升高也會(huì)引起肺動(dòng)脈高壓和右室功能不全，從而導(dǎo)致不良結(jié)局，如心衰，乃至死亡的發(fā)生。CKD 伴發(fā)的血容量負(fù)荷過重、心肌纖維化、冠狀動(dòng)脈疾病和肺動(dòng)脈高壓風(fēng)險(xiǎn)增加會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致心肌損傷，而心功能不全影響腎臟血流灌注，反過來加重腎損傷，即所謂的心腎綜合征，形成一個(gè)惡性循環(huán)。

3.4 心源性猝死和致死性心律失常

心源性猝死在北美和歐洲，已成為終末期腎病患者死亡的主要原因。在一項(xiàng)日本人的前瞻性隊(duì)列研究中，入選了677例血液透析患者，隨訪3年時(shí)間里，125例發(fā)生致死性事件，其中20例（16%）死于心血管疾病[23]，而惡性心律失常，尤其是室性心動(dòng)過速被認(rèn)為是心源性猝死的主要原因。惡性心律失常一個(gè)重要的原因是QT 間期延長(zhǎng)，這取決于多種因素，低鈣、低鎂、低鉀、藥物、或潛在的心血管疾病，如左心室肥厚等。另有研究表明透析前后鈣濃度差增大，也是引起QT 間期延長(zhǎng)的一個(gè)重要原因[24]。Wong 等人的研究則表明心動(dòng)過緩是心源性猝死的重要原因，甚至是唯一原因，該研究樣本量較小，其中發(fā)病的5例均為心動(dòng)過緩所致[25]，以往也有尸檢證實(shí)房室結(jié)鈣化是致死性心動(dòng)過緩的病因。

4 小結(jié)與展望

CKD 患者心血管鈣化普遍存在，鈣化無論發(fā)生在冠脈、瓣膜、心肌還是心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)，對(duì)患者的生存和生活質(zhì)量都會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的不良影響，同時(shí)也加大了治療難度，嚴(yán)重的鈣化甚至成為介入手術(shù)和外科手術(shù)的治療禁忌，因而早期識(shí)別、早期干預(yù)、延緩心血管鈣化的進(jìn)展顯得尤為重要。CKD 患者心血管鈣化的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，包括鈣磷代謝紊亂、維生素D 缺乏、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)、多種鈣化促進(jìn)因素和鈣化抑制因素調(diào)節(jié)失衡，以及尚在進(jìn)一步研究中的細(xì)胞間通訊、細(xì)胞自噬等諸多因素共同參與。目前針對(duì)不同鈣化機(jī)制，研制了不同的治療靶點(diǎn)，如BMP 抑制劑、鎂劑、維生素K 等來延緩血管鈣化進(jìn)程，但更多還沒被研究透徹的發(fā)病機(jī)制仍需大量基礎(chǔ)和臨床研究來驗(yàn)證，以深入探索治療策略，改善慢性腎臟病患者的生存結(jié)局。