張立娜 聶 妍 孟 杰 段坤峰

河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科，河北石家莊 050051

肝臟是人體主要的代謝場(chǎng)所[1]，人體肝功能不全時(shí)，會(huì)影響多種藥物的代謝和排泄，不但影響藥物的療效，甚至部分藥物因血藥濃度過(guò)高而長(zhǎng)期蓄積在體內(nèi)產(chǎn)生毒副作用。肝功能不全的患者還會(huì)對(duì)一些藥物敏感性增加或降低，進(jìn)而增加不良反應(yīng)的發(fā)生率[2]。同時(shí)，肝病患者尤其是合并基礎(chǔ)病的患者通常用藥種類較多，用藥時(shí)間較長(zhǎng)[3]，易產(chǎn)生依從性差和用藥不合理情況。因此，對(duì)肝病尤其同時(shí)并發(fā)多種疾病的患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)和用藥指導(dǎo)極其重要。在本病例中，藥師通過(guò)了解患者既往病史，結(jié)合現(xiàn)有病情，根據(jù)自己的專業(yè)知識(shí)及相關(guān)資料，對(duì)醫(yī)生用藥方案進(jìn)行點(diǎn)評(píng)，分析藥物的相互作用，關(guān)注藥物的不良反應(yīng)，為臨床醫(yī)師提供了科學(xué)有效的信息和建議，優(yōu)化了該患者的用藥方案，對(duì)患者進(jìn)行了個(gè)體化的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，提升了醫(yī)師的用藥質(zhì)量，減緩了患者病情進(jìn)展的腳步。

1 資料與方法

1.1 一般資料

患者男，62歲，體重52kg，身高170cm，主因“腹脹、雙下肢水腫、尿黃1個(gè)月，伴發(fā)熱7d”入院，詢問(wèn)既往史得知患者于2000年左右發(fā)現(xiàn)HBsAg陽(yáng)性，未進(jìn)行正規(guī)治療。半年前出現(xiàn)乏力、納差、腹脹，1個(gè)月前腹脹加重，雙下肢水腫，尿黃，一周前出現(xiàn)發(fā)熱，在縣醫(yī)院輸注抗生素3d，治療效果不明顯，為求進(jìn)一步診治于2019年4月28日收住我院感染科。該患者既往有高血壓病史10余年，血壓最高為180/95mm Hg，曾間斷服用纈沙坦，具體劑量不詳，未規(guī)律服藥。入院后查體：T 38.6℃，P 82次/min，R 20 次 /min，BP 165/95mm Hg，肝病面容，可見(jiàn)肝掌，皮膚、鞏膜明顯黃染，腹水癥陽(yáng)性，雙下肢水腫，呼吸音粗，未聞及干濕啰音。輔助項(xiàng)目CT：1.左肺上葉炎癥，霉菌？請(qǐng)結(jié)合臨床；2.雙肺慢性炎癥；3.脾大。生化項(xiàng)目：WBC 25.41×109/L，HBsAg（+），HBeAg（+），抗 -HBc（+）。丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）568U/L，門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）284U/L，總膽紅素（TBiL）122μmol/L，總膽汁酸（TBA）212.9μmol/L，凝血酶原活動(dòng)度（PTA）38%，總蛋白（TP）56.40g/L，血鉀 3.17mmol/L。入院診斷：1.乙肝肝硬化失代償期；2.高血壓3級(jí)（極高危）；3.肺部感染。

1.2 主要治療經(jīng)過(guò)

入院后給予恩替卡韋分散片（0.5mg，po，qd，入院后第一天開始長(zhǎng)期服用）抗病毒治療，多烯磷脂酰膽堿注射液（20mL，ivgtt，qd，共用 17d）保肝抗炎治療，注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸（0.1g，ivgtt，qd，共用 17d）退黃保肝治療，人血白蛋白（10g，ivgtt，qd，共用17d）補(bǔ)充蛋白減少水腫治療，硝苯地平控釋片（30mg，po，qd，入院后第一天開始長(zhǎng)期服用）降壓治療，螺內(nèi)酯片（20mg，po，tid，入院后第一天開始長(zhǎng)期服用）利尿消腫降壓治療，呋塞米注射液（20mg，iv，bid，共用 17d）利尿消腫降壓治療，注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（4.5g，ivgtt，bid，共用10d）抗細(xì)菌感染治療，注射用伏立康唑（負(fù)荷劑量0.3g，維持劑量 0.2g，ivgtt，bid，共用 17d）抗真菌感染治療。入院第1～7天，按照給藥方案進(jìn)行治療，患者體溫高峰逐漸下降至正常，血壓水平控制在140/90mm Hg左右，腹水及雙下肢水腫有所好轉(zhuǎn)，同時(shí)痰培養(yǎng)和血培養(yǎng)報(bào)告提示患者感染病菌對(duì)所選用的抗菌藥物敏感。入院第8天，患者訴夜間睡眠不好，精神差，醫(yī)生給予地西泮10mg鎮(zhèn)靜催眠，繼續(xù)其他保肝、降壓、抗感染治療。入院第9天，患者出現(xiàn)嗜睡現(xiàn)象，但其余生命體征平穩(wěn)，停用地西泮。入院第10天，停用地西泮后，患者嗜睡現(xiàn)象逐漸消失，查各項(xiàng)生化指標(biāo)及胸部CT，患者感染得到基本控制，停用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉，其余繼續(xù)治療，期間密切監(jiān)測(cè)體溫變化。入院11～16d，經(jīng)保肝、退黃治療，患者膽紅素?zé)o明顯下降，考慮病情繼續(xù)進(jìn)展中，給予人工肝支持治療3次。入院第17天，患者各項(xiàng)生化指標(biāo)逐漸好轉(zhuǎn)，膽紅素水平也逐漸下降，肺部病灶逐漸減小，腹水雙下肢水腫基本消失，血壓穩(wěn)定，患者要求出院，醫(yī)師囑其帶藥繼續(xù)治療，2周后來(lái)院復(fù)查，有不適隨診。

2 分析與討論

2.1 保肝藥物的選擇

針對(duì)患者乙肝肝硬化失代償期的診斷及臨床表現(xiàn)，醫(yī)生開具的醫(yī)囑方案為恩替卡韋分散片抗病毒治療，甘草酸單銨半胱氨酸氯化鈉注射液保肝抗炎治療，注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸退黃保肝治療。藥師在審核醫(yī)生醫(yī)囑時(shí)，考慮到過(guò)多的使用保肝藥物會(huì)加重肝臟負(fù)擔(dān)，也容易引起藥物之間的相互作用，建議醫(yī)生根據(jù)專家共識(shí)[4]并結(jié)合患者肝臟炎癥的特點(diǎn)和不同藥物的特點(diǎn)，適當(dāng)選擇一種或兩種保肝類藥物，一般不超過(guò)三種。醫(yī)生醫(yī)囑開具了兩種保肝藥物，符合專家共識(shí)，但是甘草酸苷類制劑易產(chǎn)生假性醛固酮癥，增加低血鉀癥發(fā)生率，易出現(xiàn)血壓上升、水鈉潴留等癥狀[5]，而本病例中患者有高血壓、低血鉀及腹水、下肢浮腫等癥狀，所以該患者不適用甘草酸單銨半胱氨酸氯化鈉注射液，藥師建議醫(yī)生將其更改為具有類似功效的多烯磷脂酰膽堿注射液[6]，醫(yī)生采納藥師建議。

2.2 降壓藥物的選擇

針對(duì)患者高血壓3級(jí)（極高危）的診斷及臨床表現(xiàn)，醫(yī)生開具的醫(yī)囑方案為繼續(xù)服用纈沙坦膠囊降壓治療，并加以呋塞米注射液利尿消腫降壓治療。藥師在審核醫(yī)囑時(shí)，根據(jù)中國(guó)高血壓防治指南[7]，高危高血壓患者，需要使用2種或2種以上降壓藥物。兩藥聯(lián)用時(shí)，降壓作用機(jī)制應(yīng)具有互補(bǔ)性，具有相加的降壓作用，并可互相抵消或減輕不良反應(yīng)，因此建議該患者選用2種或2種以上降壓藥物。而常用的高血壓藥物有五大類[8]，分別是作用于心輸出量方面的β受體阻滯劑[9]和利尿劑，以及作用于血管阻力方面的ACEI、ARB和CCB類的制劑。該患者存在腹水、雙下肢水腫情況，因此首先選擇了作用于心輸出量方面的利尿劑，為了達(dá)到全面的降壓效果，應(yīng)該再?gòu)淖饔糜谘茏枇Ψ矫娴乃幬镏羞x擇一種。ACEI、ARB、CCB均可降低肝硬化患者門靜脈高壓，但ACEI、ARB抑制ATⅡ的活性[10]，而ATⅡ是控制近曲小管氨生成和排泄必不可少的，若使用ACEI、ARB則阻止了腎臟充分排泄，導(dǎo)致血氨濃度上升，誘發(fā)肝性腦病，促使肝硬化失代償期患者并發(fā)癥發(fā)展，故應(yīng)謹(jǐn)慎使用。而CCB制劑一方面降低了患者的血壓，另一方面降低了患者門靜脈的壓力，促進(jìn)腹水吸收。因此藥師建議該患者選用利尿劑和CCB類的制劑進(jìn)行聯(lián)合降壓，考慮到該患者血鉀水平偏低，應(yīng)運(yùn)用保鉀利尿劑螺內(nèi)酯和速效利尿劑呋塞米聯(lián)合應(yīng)用，而CCB類的制劑則建議選擇臨床上最常用的硝苯地平控釋片，最后醫(yī)生采納藥師建議。

2.3 抗感染治療藥物的選擇及藥物相互作用分析

針對(duì)患者肺部感染的診斷及臨床表現(xiàn)，醫(yī)生開具的醫(yī)囑方案為注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉抗細(xì)菌感染治療，注射用伏立康唑抗真菌感染。藥師在審核醫(yī)囑時(shí)，考慮到肝硬化合并肺部嚴(yán)重感染的患者肝臟損傷加劇，病情發(fā)展快，難以控制，病死率高，因此一旦診斷，應(yīng)立即開始經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療[11]。根據(jù)醫(yī)生的抗感染經(jīng)驗(yàn)及患者的臨床表現(xiàn)和CT等相關(guān)檢查，判斷該患者合并細(xì)菌和曲霉菌感染，應(yīng)該聯(lián)合使用廣譜抗細(xì)菌和抗真菌感染的藥物。注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉是廣譜的抗菌藥物，可用于多種細(xì)菌感染所引起的疾病的治療。而目前伏立康唑已成為治療曲霉菌的首先藥物[12]，藥師根據(jù)醫(yī)生的醫(yī)囑方案，提示伏立康唑有一定肝毒性[13]，但本患者已同時(shí)進(jìn)行保肝退黃治療，考慮到藥物的療效與劑量密切相關(guān)，權(quán)衡利弊，可以按正常人劑量使用，但是應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者肝功能。另外提示醫(yī)生伏立康唑是肝藥酶（包括CYP2C19，CYP2C9和CYP3A4）的抑制劑，會(huì)影響很多藥物的療效[14]，在用藥期間應(yīng)密切關(guān)注藥物之間的相互作用。入院第9天患者使用地西泮產(chǎn)生嗜睡現(xiàn)象，藥師分析這可能是伏立康唑和地西泮相互作用引起的，因?yàn)榉⒖颠蚴荂YP3A4抑制藥，而地西泮是CYP3A4底物，兩種藥物相互作用使地西泮濃度過(guò)高[3]，患者繼而出現(xiàn)地西泮中毒癥狀。因此藥師建議停用地西泮，停用后患者無(wú)嗜睡現(xiàn)象，并提醒醫(yī)生若后續(xù)患者需繼續(xù)使用時(shí)應(yīng)減量。

3 小結(jié)

藥師需要加強(qiáng)專業(yè)素養(yǎng)，監(jiān)測(cè)臨床常用藥物不良反應(yīng)和相互作用，學(xué)習(xí)最新藥物情報(bào)，積極參與臨床治療實(shí)踐，為臨床合理用藥提供高效高質(zhì)量的服務(wù)。與臨床醫(yī)師及護(hù)士共同合作，把醫(yī)療、藥學(xué)、護(hù)理有機(jī)地結(jié)合在一起，建立“以患者為中心”的藥學(xué)新模式，爭(zhēng)做臨床合理用藥的好參謀，推動(dòng)臨床安全、有效、經(jīng)濟(jì)的用藥。