陳俞先，李 濤，張 蕊，蘇 娜

（四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床藥學(xué)部藥劑科，四川 成都 610041）

1 臨床資料

患者，男，31歲，2020年1月25日無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽，伴咳黃痰，畏寒，無發(fā)熱，無鼻塞、流涕，無氣緊呼吸困難、無胸悶胸痛不適，無腹痛、腹瀉，無肌肉酸痛，自服“蓮花清瘟”“阿莫西林”，咳嗽癥狀稍有緩解，仍反復(fù)。于2020年1月27日至我院急診科就診，體溫37.4℃，血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)5.83×109／L、中性分葉核粒細(xì)胞百分率58.5%、淋巴細(xì)胞百分率30.2%；甲型流感抗原檢測陰性；乙型流感抗原檢測陰性，同時(shí)行新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）核酸檢測，當(dāng)天結(jié)果未出；有武漢接觸史；胸部CT提示雙肺多發(fā)磨玻璃片結(jié)影，直徑約0.5 ～2.0 cm，提示感染（SARS-CoV-2），累及間質(zhì)可能。當(dāng)日轉(zhuǎn)至住院部，既往一般情況良好，否認(rèn)肝炎、結(jié)核或其他傳染病史，無過敏史，無外傷史，無手術(shù)史，無輸血史，無特殊病史。入院初步診斷為咳嗽待診、肺部感染。

入院第2天（1月28日），對(duì)患者繼續(xù)呼吸道隔離及接觸隔離，予經(jīng)驗(yàn)性治療，口服鹽酸莫西沙星片（商品名拜復(fù)樂，BayerAG，國藥準(zhǔn)字 J20150015，批號(hào)為BJ49761，規(guī)格為每片 400 mg）抗感染，每次 400 mg，每日1次，同時(shí)聯(lián)合洛匹那韋／利托那韋片（商品名克力芝，AbbVie Deutschland GmbH＆Co.KG，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20170213，批號(hào)為1106220，規(guī)格為每片含洛匹那韋200 mg、利托那韋50 mg）抗病毒治療，每次2片，每日2次。

入院第7天（2月2日），SARS-CoV-2檢測呈陽性，SARS-CoV-2（普通型）診斷明確，經(jīng)治療后病情穩(wěn)定、不伴發(fā)熱、腹瀉、呼吸困難等不適，繼續(xù)聯(lián)合兩者抗感染治療。入院第10天（2月5日），復(fù)查CT示病灶較前吸收，繼續(xù)維持當(dāng)前治療方案。入院第12天（2月7日），聯(lián)合服用莫西沙星片和洛匹那韋／利托那韋片后，患者訴雙手散在紅色2～3 mm圓形皮疹，無瘙癢，余皮膚未見皮疹，無發(fā)熱、畏寒、寒戰(zhàn)、胸悶、氣緊等，查體同前，無新增陽性體征，雙手皮疹不排除藥疹可能，繼續(xù)觀察。入院第13天（2月8日），患者雙手、下肢出現(xiàn)散在紅色2～3 mm圓形皮疹，無瘙癢，余皮膚未見皮疹，余無新增陽性體征，考慮皮疹過敏可能，加用氯雷他定片、止癢霜抗過敏對(duì)癥處理，停用莫西沙星片。入院第14天（2月9日），患者訴皮疹較前消退，咳嗽、咳痰較前好轉(zhuǎn)。入院第17天（2月12日），患者仍有皮疹，遂將口服洛匹那韋／利托那韋片更換為鹽酸阿比多爾片（商品名瑪諾蘇，江蘇吳中醫(yī)藥集團(tuán)有限公司蘇州制藥廠，批號(hào)為 200204，規(guī)格為每片 0.1 g），每次 0.2 g，每日 2 次。入院第19天（2月14日），患者皮疹消退，其他癥狀較輕，但多項(xiàng)標(biāo)本顯示SARS-CoV-2核酸檢測陽性，目前已服用阿比多爾抗病毒。入院第20天（2月15日），患者訴稍腹瀉，大便3～4次／日，追問患者情況，訴自服用洛匹那韋／利托那韋片以來，多數(shù)時(shí)間均大便3～4次／日。入院第21天（2月16日），予阿比多爾片加量至每次0.2 g，每日3次，同時(shí)聯(lián)用利巴韋林片（每次500 mg，每日2次）抗病毒治療，并予調(diào)節(jié)胃腸功能對(duì)癥處理。入院第22天（2月17日），患者神志清，精神、飲食、睡眠可，已無腹瀉情況，大小便正常，無發(fā)熱、胸悶、氣緊等。入院第42天（3月8日），患者一般情況良好，無發(fā)熱、咳嗽咳痰、胸悶胸痛等不適，復(fù)查胸部CT已明顯好轉(zhuǎn)，SARS-CoV-2核酸檢查2次轉(zhuǎn)陰，出院。

2 討論

新型冠狀病毒肺炎疫情自2019年12月暴發(fā)以來，目前仍缺乏特效的抗病毒藥物。關(guān)于莫西沙星和洛匹那韋／利托那韋的藥物相互作用的案例臨床鮮有報(bào)道。洛匹那韋／利托那韋抗病毒的治療方案于國家衛(wèi)生健康委員會(huì)《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第二版）》中首次提到，而最新修訂的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》（以下簡稱《試行第七版》）中推薦的抗病毒治療方案（涉及藥物包括α-干擾素、洛匹那韋 ／利托那韋、利巴韋林、磷酸氯喹及阿比多爾［1］），其中洛匹那韋／利托那韋的推薦劑量為2粒／次，2次／日，療程不超10 d。洛匹那韋／利托那韋復(fù)方制劑為美國艾伯維公司研發(fā)的用于抗人類免疫缺陷病毒感染的蛋白酶抑制劑，可通過與冠狀病毒3C樣蛋白酶的有效結(jié)合機(jī)制發(fā)揮抗病毒作用［2］?！对囆械谄甙妗分刑岬结槍?duì)SARS-CoV-2的抗菌藥物治療不推薦盲目、不恰當(dāng)?shù)厥褂每咕幬?，尤其是?lián)用廣譜抗菌藥物［1］。莫西沙星屬第4代氟喹諾酮類抗菌藥物，對(duì)革蘭陽性／陰性菌、厭氧菌及支原體、衣原體、軍團(tuán)菌等非典型微生物均有抗菌活性。該患者經(jīng)驗(yàn)性予莫西沙星聯(lián)用洛匹那韋／利托那韋針對(duì)SARS-CoV-2及可能合并的非典型病原菌肺炎感染的治療方案基本合理。

該患者在兩者聯(lián)用11 d后出現(xiàn)皮疹等不良反應(yīng)，屬于遲發(fā)型過敏反應(yīng)，經(jīng)抗過敏對(duì)癥處理及停用莫西沙星后，皮疹逐漸消退。莫西沙星在大于18歲患者中應(yīng)用時(shí)皮膚不良反應(yīng)發(fā)生率為0.1%，其中以皮疹最常見［3］。唐學(xué)文等［4］的研究提示，莫西沙星引起的過敏反應(yīng)發(fā)生率可能高于其他喹諾酮類藥物。皮疹為洛匹那韋／利托那韋十分常見的不良反應(yīng)［5］。該患者皮疹不良反應(yīng)與莫西沙星片和洛匹那韋／利托那韋片使用時(shí)間上存在合理的先后關(guān)系，根據(jù)我國藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，判斷此次皮疹可能由莫西沙星片和／或洛匹那韋／利托那韋片引發(fā)，根據(jù)諾氏（Naranjo′s）評(píng)估量表判斷兩者得分均為4分，提示可能有關(guān)。因此，該皮疹不良反應(yīng)可能與莫西沙星片和／或洛匹那韋／利托那韋片有關(guān)。雖然兩者不大可能存在基于CYP3A抑制作用的藥物相互作用，但不排除兩者之間存在交叉過敏反應(yīng)，其作用機(jī)制可能為T細(xì)胞參與了該遲發(fā)型免疫反應(yīng)［6］。此外，皮疹的原因也可能與莫西沙星的光毒性反應(yīng)有關(guān)，其作用機(jī)制可能與喹諾酮類藥物光降解、誘導(dǎo)單線態(tài)氧從而產(chǎn)生自由基有關(guān)［7］。

該患者主訴自服用洛匹那韋／利托那韋片以來均存在腹瀉，經(jīng)對(duì)癥處理與停藥后，腹瀉癥狀消失，洛匹那韋／利托那韋的腹瀉、消化不良及腹痛、惡心、嘔吐等消化系統(tǒng)不良反應(yīng)十分常見，且在治療開始即可能出現(xiàn)［8］，而胃腸道反應(yīng)（如腹瀉、惡心等）也是喹諾酮類抗菌藥物最常見的不良反應(yīng)。該患者腹瀉不良反應(yīng)與洛匹那韋／利托那韋片使用時(shí)間上存在合理的先后關(guān)系，根據(jù)我國藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，判斷此次腹瀉可能由洛匹那韋／利托那韋片和／或莫西沙星片引起，根據(jù)諾氏（Naranjo′s）評(píng)估量表判斷兩者得分均為4分，提示可能有關(guān)。因此，該腹瀉不良反應(yīng)可能與洛匹那韋／利托那韋片和／或莫西沙星片有關(guān)。此外，莫西沙星片還可能通過引起抗菌藥物相關(guān)性腹瀉加重洛匹那韋／利托那韋片的腹瀉不良反應(yīng)［9］。

綜上所述，目前關(guān)于洛匹那韋／利托那韋的相互作用多關(guān)注于CYP3A基礎(chǔ)上的藥物相互作用，而藥效學(xué)上的藥物相互作用亦不能忽視。在洛匹那韋／利托那韋和莫西沙星兩者聯(lián)用情況下，應(yīng)特別關(guān)注SARSCoV-2患者可能的皮疹及腹瀉不良反應(yīng)，特別是短期使用易于發(fā)生的腹瀉不良反應(yīng)。如已發(fā)生上述不良反應(yīng)，應(yīng)建議采取換藥或?qū)ΠY處理等，如避免過度光照，抗過敏，與食物同服減輕消化道癥狀，予活菌制劑調(diào)節(jié)腸道菌群防治菌群失調(diào)繼發(fā)感染等［10］。同時(shí)，應(yīng)及時(shí)調(diào)整治療方案，避免嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)發(fā)生加重病情，導(dǎo)致治療失敗。