根據(jù)組織學特征和分類不同，淋巴瘤具有不同的生物學行為，治療方案也各異。其治療手段包括化療、放療、生物治療及造血干細胞移植等，由于腫瘤細胞的耐藥性，治療失敗和病情復發(fā)率仍較高。表觀遺傳學異常在淋巴瘤的發(fā)病、惡性轉(zhuǎn)化和預(yù)后等均發(fā)揮重要的作用，也是腫瘤細胞耐藥的重要機制，主要包括DNA的高甲基化（p16、shp1、p73、TET2、IDH2和DNMT3A等）、組蛋白異常修飾（CBP/P300突變、BET 蛋白、EZH2和KMT2D的異常等）及miRNAs失調(diào)。對表觀遺傳相關(guān)藥物的深入探索，將推動淋巴瘤靶向治療的發(fā)展。本文就表觀遺傳藥物在淋巴瘤中的研究進展進行綜述。

1 靶向DNA甲基化治療

1.1 DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑

1.1.1 阿扎胞苷 阿扎胞苷（azacitidine）為胞苷類似物，其主要通過兩種作用機制產(chǎn)生抗腫瘤活性：1）通過與DNA和RNA結(jié)合，產(chǎn)生細胞毒性和特異性細胞周期抑制作用；2）通過與DNA甲基轉(zhuǎn)移酶結(jié)合，抑制該酶對新合成的DNA的甲基化作用，從而恢復造血干細胞的正常生長、分化能力[1]。阿扎胞苷是美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準的首個表觀遺傳靶向藥，最初用于治療骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes，MDS）。近年來，已有阿扎胞苷治療淋巴瘤的報道。阿扎胞苷可增強R-CHOP方案的化療敏感性。Martin等[2]開展的Ⅰ期臨床試驗中，入組33例彌漫大B 細胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）和高級別（3b及以上）濾泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，F(xiàn)L）患者，與一線R-CHOP方案相比，阿扎胞苷與R-CHOP方案聯(lián)合具有更高的客觀緩解率（objective response rate，ORR）、完全緩解率（complete response rate，CRR）以及更低的不良反應(yīng)發(fā)生率。Falchi等[3]研究表明，阿扎胞苷聯(lián)合羅米地辛治療外周T細胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma，PTCL），結(jié)果顯示ORR達83%，CRR達50%，且無3級及以上藥物不良反應(yīng)發(fā)生，提示DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（DNA methyltransferase inhibitors，DNMTis）與組蛋白去乙?；敢种苿┞?lián)合治療具有高效低毒的特性。此外，更多綜合方案治療淋巴瘤的研究（NCT03703375、NCT03450343和NCT02343536）也在進行中。

1.1.2 地西他濱 地西他濱（decitabine）是繼阿扎胞苷之后第二個被批準上市的DNMTi，起初用于治療MDS，后在急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）中被證實具有一定抗癌活性[4]。與阿扎胞苷類似，地西他濱單藥治療淋巴瘤的療效并不理想。因此，包含地西他濱的聯(lián)合治療為目前的研究熱點。有研究發(fā)現(xiàn)，用地西他濱和西達本胺雙重處理PTCL細胞后，可上調(diào)腫瘤抑制因子PU.1、KMT2D的表達使MAPK通路失活，抑制腫瘤進展[5]。一項關(guān)于地西他濱治療復發(fā)/難治性霍奇金淋巴瘤（Hodgkin′s lymphoma，HL）的Ⅱ期臨床試驗中[6]，與PD-1抗體卡瑞利珠單抗單藥治療組相比，“卡瑞利珠單抗+地西他濱”的聯(lián)合方案具有更高的ORR（100%vs.76%）以及CRR（71%vs.32%），且未增加不良反應(yīng)。綜上所述，地西他濱在淋巴瘤綜合治療中發(fā)揮重要作用，隨著相關(guān)臨床試驗（NCT03250962、NCT03161223和NCT03558412）的不斷開展，會對地西他濱有更為清晰的認識。

1.1.3 其他 澤布拉林為一種新興的DNMTi，可導致癌細胞中DNMT1的完全耗竭以及DNMT3A和DNMT3B的部分耗竭[7]。與第一代DNMTis 所誘導的去甲基化程度相比，澤布拉林往往需要更高劑量來達到同樣的治療效果[8]，但并未增加不良反應(yīng)。4′-硫代-2′-脫氧胞苷（4′-thio-2′-deoxycytidine，TdCyd）是一種實驗階段的DNMTi，體外試驗中，TdCyd可下調(diào)DNMT1的表達，誘導腫瘤細胞CpG 去甲基化和p53、p15的再表達發(fā)揮抗癌作用[9]，TdCyd 對于淋巴瘤的有效性仍處于Ⅰ期臨床試驗階段（NCT03366116）。

2 靶向組蛋白乙酰化治療

2.1 組蛋白去乙?；敢种苿?/h3>

2.1.1 伏立諾他 伏立諾他（vorinostat）是一種口服的小分子組蛋白去乙酰化酶抑制劑（histone deacetylase inhibitors，HDACis），通過誘導組蛋白乙酰化激活細胞周期因子和抑癌基因的表達，發(fā)揮抑癌作用。伏立諾他最初用于治療T細胞淋巴瘤（T-cell lymphoma，TCL），尤其在皮膚T細胞淋巴瘤（cutaneous Tcell lymphoma，CTCL）取得了可喜的成果。在一項評價伏立諾他用于復發(fā)/難治性CTCL患者的Ⅱ期臨床試驗中[10]，與對照組相比，當伏立諾他劑量為400 mg/d時，CTCL患者能得到較高的ORR（31%vs.9%）和較低的不良反應(yīng)發(fā)生率（23%vs.58%）。2006年美國FDA 批準伏立諾他用于治療持續(xù)進展、復發(fā)/難治性CTCL。

2014年，研究人員開始探索伏立諾他在B細胞淋巴瘤（B-cell lymphoma，BCL）中的應(yīng)用。在一項Ⅱ期臨床試驗中[11]，納入39例復發(fā)/難治性FL患者，結(jié)果顯示ORR 達49%，中位無進展生存期（median progression free survival，mPFS）為20個月，主要不良反應(yīng)為可控的3/4級血小板減少癥和中性粒細胞減少癥。有研究使用伏立諾他+克拉屈濱+利妥昔單抗方案治療套細胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL），結(jié)果顯示難治復發(fā)組ORR 為39%，mPFS 為19.5個月；初治MCL 組ORR 為97%，CRR 為80%，mPFS 為84個月[12]。該研究中，3/4級藥物不良反應(yīng)為中性粒細胞減少（67%）、血小板減少（42%）和貧血（14%）。上述研究結(jié)果表明，伏立諾他可為BCL患者提供持續(xù)的臨床獲益且不良反應(yīng)可控。

2.1.2 帕比司他 帕比司他（panobinostat）為首個用于多發(fā)性骨髓瘤治療的HDACi，近年來也有研究探索帕比司他在淋巴瘤中的治療價值。有研究觀察帕比司他在40例復發(fā)/難治性DLBCL患者中的有效性，結(jié)果顯示ORR 為28%，CRR 為18%，mPFS 為14.5個月[13]。一項評價帕比司他治療PTCL的Ⅱ期臨床試驗[14]，納入23例可評價療效的PTCL患者，結(jié)果顯示ORR 為43%，CRR 為22%；其中與治療相關(guān)3/4級藥物不良反應(yīng)包括血小板減少（68%）、中性粒細胞減少（40%）、腹瀉（20%）和虛弱或疲勞（8%）。因此，帕比司他具有一定的抗腫瘤活性，但具有較嚴重的不良反應(yīng)，仍需要繼續(xù)探索其最佳使用方案。

2.1.3 貝利司他 貝利司他（belinostat）為一種新型的羥肟酸類HDACi，在復發(fā)/難治性PTCL 中，貝利司他顯示出良好的療效（ORR 為25.8%，mPFS 為8.4個月）、高度的安全性（5%的不良反應(yīng)）以及在血小板減少癥患者中極佳的耐受性[15]。2014年美國FDA加速批準該藥上市，用于治療復發(fā)/難治性PTCL。此外，在TCL和HL 中[16]，貝利司他與蛋白酶體抑制劑艾沙佐米協(xié)同，通過下調(diào)NFE2L2 抑制蛋白酶體的活性，使NF-κB信號通路失活，誘導細胞凋亡，表明貝利司他能增強腫瘤細胞對艾沙佐米的敏感性，是淋巴瘤綜合治療方案中的關(guān)鍵藥物。此外，貝利司他治療BCL和成人T細胞淋巴瘤/白血?。╝dult T-cell leukemia lymphoma，ATLL）的臨床試驗（NCT01273155和NCT02737046）也在進行中。

2.1.4 羅米地辛 羅米地辛（romidepsin）為另一種在臨床廣泛使用的HDACi，通過誘導G2/M細胞周期阻滯和凋亡發(fā)揮作用。羅米地辛的有效性評估來源于兩項CTCL的前瞻性臨床研究，共167例CTCL患者，結(jié)果顯示ORR為34%～35%[17-18]。2009年，美國FDA批準羅米地辛用于治療至少接受過1次全身性治療而未獲療效的CTCL患者。一項羅米地辛的多中心Ⅱ期臨床試驗開展[19]，PTCL患者經(jīng)羅米地辛治療，結(jié)果顯示ORR為38%，緩解持續(xù)時間（duration of response，DoR）為8.9個月。2011年美國FDA批準羅米地辛新的適應(yīng)證：用于治療至少有1年治療史的PTCL患者。在近期研究中，羅米地辛聯(lián)合抗代謝藥物普拉曲沙在PTCL患者中取得了高達71%的ORR[20]。隨著研究的推進，羅米地辛展現(xiàn)廣闊的前景。

2.1.5 西達本胺 西達本胺（chidamide）為苯甲酰類HDAC亞型選擇性抑制劑，主要針對第Ⅰ類HDAC中的1、2、3亞型和第Ⅱb類的10亞型，是中國自主研發(fā)的廣譜抗腫瘤藥物。2014年，獲中國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準上市，其首個適應(yīng)證為復發(fā)/難治性外周T細胞淋巴瘤。體內(nèi)外實驗表明西達本胺與利妥昔單抗在治療DLBCL中具有協(xié)同作用。細胞表面CD20的丟失是利妥昔單抗相關(guān)方案治療復發(fā)/難治性DLBCL的主要障礙，西達本胺顯著增加DLBCL細胞表面CD20的表達，從而協(xié)同利妥昔單抗發(fā)揮抗腫瘤作用。在DLBCL的異種移植小鼠中，西達本胺和利妥昔單抗協(xié)同誘導細胞死亡并抑制腫瘤的生長[21]。在關(guān)鍵性Ⅱ期臨床試驗中，共入組83例復發(fā)或難治性PTCL患者，全部接受30 mg/次、2次/周的西達本胺片治療，研究終期為疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。主要療效指標為ORR。79例患者進行療效評價，結(jié)果顯示ORR為28%，mPFS和中位總生存期（median overall survival，mOS）分別為2.1個月和21.4個月，3個月的持續(xù)緩解率為24%。最常見的3～4級不良反應(yīng)為血小板減少（22%）、白細胞減少（13%）和中性粒細胞減少（10%）[22]。

2.1.6 其他 Batlevi 等[23]完成的Ⅱ期臨床試驗評估了mocetinostat在FL及DLBCL 中的作用，在DLBCL患者中的ORR和臨床獲益率（clinical benefit rate，CBR）分別為18.9%和54.1%；在FL患者中的ORR及CBR分別為11.5%和73.1%。結(jié)果表明即使mocetinostat在DLBCL和FL 中的單藥活性有限，但臨床獲益的患者具有長期控制的可能。Wobser 等[24]研究發(fā)現(xiàn)，4SC-202 為口服的小分子，通過直接抑制微管蛋白聚合干擾有絲分裂，實現(xiàn)對CTCL 細胞的抑制作用，為治療CTCL的靶向藥物。值得注意的是，在一項Ⅰ期臨床試驗中[25]，新型雙重HDAC和PI3K 抑制劑CUDC-907在治療DLBCL、FL和HL患者中，表現(xiàn)出較好的活性（ORR 為55%）和耐受性（43%的≥3級不良反應(yīng)）。CUDC-907正在開展DLBCL患者的Ⅱ期臨床試驗和兒童淋巴瘤患者的Ⅰ期臨床試驗（NCT02674750和NCT02909777）。

3 靶向組蛋白甲基化治療

3.1 EZH2抑制劑

3.1.1 tazemetostat tazemetostat 為一種口服、有選擇性的強效EZH2 抑制劑。2013年tazemetostat 作為治療實體瘤和BCL的靶向藥，首次被批準進入臨床試驗。Italiano等[26]報道了tazemetostat的Ⅰ期臨床試驗結(jié)果，38%復發(fā)/難治性BCL患者獲得初步療效，其中CRR達14%，mPFS為12.4個月，3級及以上不良反應(yīng)主要是血小板減少癥（14%）和中性粒細胞減少癥（14%），提示tazemetostat在BCL中具有一定的抗腫瘤活性和安全性。Ⅱ期臨床試驗[27]中期成果顯示，與野生型相比，EZH2 突變型DLBCL和FL患者ORR明顯升高（29%vs.15%；92%vs.26%）?；谏鲜鲎C據(jù)，美國FDA 批準tazemetostat可用于治療EZH2 突變的DLBCL及FL患者。此外，tazemetostat 聯(lián)合R-CHOP 方案治療DLBCL的Ⅱ期臨床試驗（NCT02889523）、聯(lián)合PD-L1抗體阿特珠單抗治療DLBCL的Ⅰ期臨床試驗（NCT02220842）等正在進行中。

3.1.2 valemetostat valemetostat作為EZH 1/2的雙重抑制劑，能強烈、選擇性抑制EZH1和EZH2的甲基轉(zhuǎn)移酶活性，表現(xiàn)出比EZH2抑制劑更強大的抗腫瘤功效[28]。Maruyama等[29]研究提示，valemetostat對15例非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin′s lymphoma，NHL）患者開展的Ⅰ期臨床試驗，ORR為53%，CBR為86%。PTCL患者ORR達80%，表明valemetostat在治療NHL（尤其PTCL）中的可靠療效。因此，valemetostat在日本被快速批準授權(quán)，用于治療成人復發(fā)/難治性PTCL。此外，也有研究開始探索valemetostat 治療其他類型淋巴瘤的可能性。如NCT02732275和NCT04102150兩項Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗，分別用于評估valemetostat治療晚期NHL的安全劑量以及在ATLL中的有效性問題，目前尚處于招募階段。

3.1.3 其他 CPI-1205 為一種口服的、吲哚類小分子EZH2 抑制劑，屬于SAM的結(jié)構(gòu)類似物，通過競爭性抑制SAM 與EZH2 催化基團結(jié)合達到去甲基化的目的。一項體內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，CPI-1205的半衰期較短（約3 h），無劑量限制毒性（dose-limiting toxicity，DLT）；用CPI-1205處理后，淋巴瘤細胞H3K27me3表達明顯減少[30]。上述研究結(jié)果提示，CPI-1205 具有較高的生物利用度、較強的靶向性和安全性，可以作為淋巴瘤聯(lián)合方案的選擇。Harb等[31]研究28例BCL患者經(jīng)CPI-1205 治療6個周期后，1例獲得CR，5例病情達到穩(wěn)定（stable disease，SD）。此外，新一代EZH2 抑制劑包括MAK683、PF-06821497 以及國產(chǎn)的SHR2554，目前正在招募淋巴瘤患者進行臨床試驗（NCT02900651、NCT03460977、NCT03603951）。

3.2 蛋白精氨-N-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑

3.2.1 GSK3326595和JNJ-64619178 GSK3326595和JNJ-64619178 同屬于蛋白精氨-N-甲基轉(zhuǎn)移酶（PRMT）抑制劑，結(jié)構(gòu)上與SAM 類似，通過競爭性抑制PRMT 來干擾二甲基精氨酸（SDMA）的形成，從而逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞的甲基化進程，阻礙腫瘤的發(fā)生發(fā)展。雖然在體內(nèi)外構(gòu)建的淋巴瘤模型中，已經(jīng)證明PRMT5 抑制劑具有確定的抗腫瘤活性[32]，但在臨床試驗階段，PRMT5 抑制劑的有效性還有待觀察。一項有關(guān)PRMT5 抑制劑的臨床試驗（NCT02783300）于2016年啟動，用于研究GSK3326595的藥動學，藥效學以及在NHL患者中的安全性和活性；此外，JNJ-64619178的Ⅰ期臨床試驗（NCT03573310）也在招募NHL患者，旨在確定JNJ-64619178的最大耐受劑量和Ⅱ期推薦劑量。

3.2.2 GSK3368715 GSK3368715是一種高效、可逆、SAM非競爭性的PRMT1抑制劑。Fedoriw等[33]研究發(fā)現(xiàn)，GSK3368715作為單一用藥，在體外可誘導淋巴瘤細胞株的凋亡，在體內(nèi)能抑制腫瘤的生長。此外，GSK3368715聯(lián)合PRMT5抑制劑，表現(xiàn)出強大的協(xié)同作用，并顯著下調(diào)精氨酸的甲基化，提示GSK3368715為潛在的靶向藥物。值得注意的是，GSK3368715首次在DLBCL患者中開展的Ⅰ期臨床試驗（NCT03666988），已于2018年啟動。該研究將關(guān)注GSK3368715的藥動學、藥效學以及在DLBCL患者中的安全性和活性。

4 其他表觀遺傳靶向藥物

4.1 BET抑制劑

4.1.1 OTX015 OTX015是第一個進入臨床試驗的BET抑制劑（bromodomain and extra-terminal inhibitor，BETi）。在體外雙/三打擊淋巴瘤（double/triple-hit lymphomas，DHL/THL）模型中，OTX015聯(lián)合BCL-2拮抗劑（如ABT-199）可協(xié)同抑制DHL/THL細胞的惡性增殖[34]，提示OTX015可能對于MYC驅(qū)動的淋巴瘤有潛在的抑瘤活性。Amorim等[35]進行的一項Ⅰ期臨床試驗中，17例DLBCL患者接受OTXO15治療，結(jié)果顯示CBR為47%，最常見的3/4級藥物不良反應(yīng)包括血小板減少癥（58%）、貧血（27%）和中性粒細胞減少癥（22%），提示單藥OTX具有一定的抗腫瘤活性。進一步研究發(fā)現(xiàn)，OTX015可通過下調(diào)MYC的表達抑制TLR/NF-κB和JAK/STAT信號通路，發(fā)揮靶向治療的作用[36]。

4.1.2 CPI-0610 CPI-0610是一種有效、高選擇性的BETi。體外研究結(jié)果表明，CPI-0610 聯(lián)合HDACi具有協(xié)同作用，可誘導G0/G1 細胞周期停滯和凋亡，從而降低CTCL 細胞的活力[37]。在一項入組44例復發(fā)/難治性淋巴瘤（DLBCL、FL及HL）患者的Ⅰ期臨床試驗中，12例患者獲得一定的療效，2例DLBCL患者分別經(jīng)過5、6個周期的治療獲得CR[38]。因此，CPI-0610 展現(xiàn)了新的治療前景，但還需要更多臨床試驗來進一步證實。

4.1.3 其他 INCB054329是一種新型的BETi，該抑制劑在BCL的臨床前模型中均有效。但在涉及INCB054329的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗（NCT02431260）中[39]，由于藥動學在患者之間的差異較大，該研究于2018年被終止。molibresib（GSK525762）是另外一種新型BETi。一項molibresib的Ⅰ期臨床試驗中[40]，27例NHL患者ORR為18.5%，其中TCL患者ORR達50%；3/4級藥物不良反應(yīng)為血小板減少癥（70%）、高膽紅素血癥（7%）及貧血（7%），為Molibresib治療NHL（尤其TCL）提供了參考。涉及BETi治療淋巴瘤的臨床試驗還有多項（NCT04089527、NCT03220347和NCT03936465）正在開展，將為BETi治療淋巴瘤提供更堅實的證據(jù)。

4.2 靶向miRNA治療

4.2.1 MRX34 MRX34為一種特殊兩性脂質(zhì)納米顆粒，屬于miR-34的類似物，也是第一種與miRNA相關(guān)的治療藥物。一項旨在評估MRX34安全性的Ⅰ期臨床試驗（NCT01829971）于2013年啟動，入組包括淋巴瘤在內(nèi)的155例腫瘤患者，但由于藥物意外脫靶產(chǎn)生嚴重的免疫毒性，很快被終止。因此盡管MRX34靶向治療具有潛力，但尚存問題。

4.2.2 cobomarsen miRNA-155與CTCL的發(fā)病及預(yù)后關(guān)系密切。cobomarsen作為miRNA-155的寡核苷酸抑制劑，近年來被研究人員高度關(guān)注。Seto等[41]研究發(fā)現(xiàn)，cobomarsen通過下調(diào)miRNA-155抑制JAK/STAT、PI3K/AKT、caspase-3/7和MAPK等多條通路的活性，從而減緩CTCL細胞增殖，促進其凋亡。而且，在與bexarotene（一種在北美和歐洲被批準用于治療CTCL的維甲酸）的比較中，cobomarsen表現(xiàn)出更強的誘導凋亡活性。在一項蕈樣霉菌病（mycosis fungodes，MF）的Ⅰ期臨床試驗中[42]，cobomarsen在最初的26天通過腫瘤內(nèi)、皮下注射或靜脈注射6次，然后每周給藥1次。與治療前相比，MF 患者miRNA-155 水平下降，且預(yù)后指標（CAILS、mSWAT和Skindex-29）持續(xù)改善。此外，更多涉及cobomarsen在淋巴瘤中的臨床試驗（NCT02580552、NCT03713320和NCT03837457）也在進行中。cobomarsen突顯了miRNA抑制劑的治療價值，并會加速未來miRNA靶向藥物的發(fā)展。

5 結(jié)語

盡管表觀遺傳藥物在淋巴瘤的治療中取得了一定的成效，但也面臨著諸多難題，如DNMTis和HDACis頻發(fā)的藥物不良反應(yīng)；EZH2抑制劑治療淋巴瘤的不穩(wěn)定性；miRNA類似物存在的藥物脫靶問題。隨著對藥物分子結(jié)構(gòu)和作用機制的深入了解，對現(xiàn)有藥物的分子設(shè)計和方案選定將不斷優(yōu)化，淋巴瘤的表觀遺傳治療將具有更為廣闊的探索空間及前景。