鄧德萬，王 彬，周 震，陳少清，王詩忠△

(1.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬福鼎醫(yī)院，福建 福鼎 355200； 2.福建中醫(yī)藥大學(xué)，福建 福州 350000)

膝骨性關(guān)節(jié)炎(Knee Osteoarthritis，KOA)是一種以膝關(guān)節(jié)軟骨的變性、周圍韌帶松弛、肌肉萎縮及滑膜炎癥等為主要特征的慢性退行性疾病[1]，主要表現(xiàn)為膝關(guān)節(jié)慢性疼痛和活動受限，治療現(xiàn)狀主要是緩解疼痛、改善功能、延緩病程、提高生活質(zhì)量，針刀是臨床治療 KOA的有效方法，其臨床療效肯定[2-4]，但其作用機(jī)制仍不十分明確。本研究總結(jié)相關(guān)文獻(xiàn)，從分子生物學(xué)、生物力學(xué)、血液流變學(xué)、中樞鎮(zhèn)痛機(jī)制等方面對針刀治療KOA的機(jī)制研究概況進(jìn)行綜述，旨在為臨床治療提供實驗依據(jù)。

1 分子生物學(xué)

1.1 基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制物

膝關(guān)節(jié)軟骨組織主要由蛋白多糖與Ⅱ型膠原構(gòu)成的細(xì)胞外基質(zhì)保護(hù)，在正常情況下基質(zhì)金屬蛋白酶(Matrix metallo proteinases，MMPs)與金屬蛋白酶抑制因子(Tissue inhibitorof metall-oproteinas，TIMPs)以1∶1不可逆結(jié)合，使細(xì)胞外基質(zhì)的降解速度與更新速度維持平衡，KOA時，MMPs通過自身激活或其他因子誘導(dǎo)途徑出現(xiàn)高表達(dá)，其可以降解細(xì)胞外基質(zhì)大部分成分，使關(guān)節(jié)軟骨纖維結(jié)構(gòu)遭到破壞，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎[5]。

肖紅[6]運(yùn)用針刀治療KOA兔，研究發(fā)現(xiàn)針刀能夠下調(diào)軟骨MMP-3水平，提高Col-Ⅱ表達(dá)，從而抑制軟骨退變。馬麗娜等[7]研究發(fā)現(xiàn)針刀能夠降低KOA模型兔血清中MMP-3、MMP-13的濃度，從而抑制關(guān)節(jié)軟骨的破壞，控制軟骨的退行性改變。

1.2 細(xì)胞因子

細(xì)胞因子在機(jī)體的生理代謝與功能調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，而骨關(guān)節(jié)相關(guān)細(xì)胞因子的合成和分解的平衡是維持組織結(jié)構(gòu)與功能正常的基本要素。目前關(guān)于針刀治療KOA的機(jī)制研究中，主要涉及白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子-α、轉(zhuǎn)化生長因子。

1.2.1 白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子-α KOA作為一種炎癥性疾病，許多與炎癥相關(guān)的細(xì)胞因子被認(rèn)為與KOA的發(fā)病與進(jìn)展密切相關(guān)。目前研究認(rèn)為白細(xì)胞介素(Interleukin，IL)與腫瘤壞死因子-α(TNF-α)在KOA發(fā)病過程發(fā)揮重要作用。IL與TNF-α可刺激軟骨細(xì)胞釋放多種蛋白水解酶類，導(dǎo)致軟骨基質(zhì)降解、關(guān)節(jié)軟骨破壞。

鄭智文等[8]研究發(fā)現(xiàn)針刀能有效降低KOA患者血清中IL-1β、TNF-α含量水平。張平等[9]運(yùn)用針刀治療KOA患者發(fā)現(xiàn)，針刀能明顯改善KOA患者癥狀，有效降低血清中IL-1、IL-6含量的水平。吳緒平等[10]在針刀治療后KOA家兔的研究中發(fā)現(xiàn)，針刀可有效降低KOA關(guān)節(jié)液中TNF-α、IL-6的含量，抑制炎癥因子，調(diào)控關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞外基質(zhì)的降解，延緩軟骨退變。

1.2.2 轉(zhuǎn)化生長因子(Transforming growth factor，TGF) TGF-β可刺激KOA患者受累關(guān)節(jié)中滑膜組織纖維化相關(guān)蛋白的表達(dá)；TGF-βⅡ型受體敲除可以上調(diào)軟骨組織內(nèi)Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2、MMP-13和含TSP結(jié)構(gòu)的去整合素金屬蛋白酶的表達(dá)進(jìn)而加快KOA的進(jìn)展速度；干擾TGF-β可抑制軟骨的降解，中和TGF-β或敲除干細(xì)胞內(nèi)的TGF-βⅡ型受體均可降低KOA的嚴(yán)重程度[11]。

金英利[12]運(yùn)用針刀治療對KOA兔模型發(fā)現(xiàn)，針刀可下調(diào)韌帶中TGF-β1的表達(dá)。梁楚西等[13]在研究中發(fā)現(xiàn)針刀可通過抑制韌帶TGF-β1和COL-Ⅰ的基因及蛋白水平的過度表達(dá)，調(diào)節(jié)韌帶基質(zhì)，恢復(fù)韌帶的結(jié)構(gòu)和功能，改善KOA力學(xué)平衡。

1.3 信號通路

信號通路是指以細(xì)胞內(nèi)外傳遞信息為作用參與細(xì)胞反應(yīng)的特殊酶類，多由蛋白激酶與磷酸酶組成，以快速改變對應(yīng)蛋白的構(gòu)象完成信息的傳遞。相關(guān)信號通路在調(diào)控軟骨細(xì)胞代謝機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

于佳妮[14]在研究中發(fā)現(xiàn)針刀可通過激活軟骨細(xì)胞FAK-PI3K-AKT信號通路，促進(jìn)軟骨細(xì)胞的合成代謝。劉乃剛等[15]通過比較針刀治療前后KOA兔關(guān)節(jié)軟骨磷酸化黏著斑激酶、磷酸化磷酯酰肌醇-3激酶、聚集蛋白聚糖的基因和蛋白表達(dá)水平，同樣認(rèn)為FAK-PI3K信號通路是針刀促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)的重要機(jī)制。馬詩凝[16]通過研究發(fā)現(xiàn)針刀干預(yù)能夠使得KOA模型兔的行為學(xué)評分明顯提高，股直肌纖維橫截面積、大腿圍度增大，體質(zhì)量增加，同時Akt、mTOR和p70s6k的mRNA與蛋白高表達(dá)，認(rèn)為針刀干預(yù)使得Akt/mTOR通路被激活，從而修復(fù)受損萎縮的骨骼肌，進(jìn)而發(fā)揮對膝關(guān)節(jié)的保護(hù)作用。王辰[17]研究認(rèn)為針刀干預(yù)是通過調(diào)控TLR4信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制下游MYD88、NF-KB，阻斷炎性細(xì)胞因子的分泌，減輕滑膜炎癥，延緩KOA病程進(jìn)展。申茜茸[18]同樣認(rèn)為對TLR4信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)控是針刀治療KOA的重要機(jī)制。梁楚西等[19]研究認(rèn)為針刀可能通過對軟骨力學(xué)環(huán)境的影響，激活整合素力學(xué)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)Col-Ⅱ、Aggrecan蛋白表達(dá)，下調(diào)MMP-3的蛋白表達(dá)水平，阻抑軟骨細(xì)胞外基質(zhì)的降解，延緩軟骨損傷與關(guān)節(jié)退變。

信號通路是目前關(guān)于針刀治療KOA機(jī)制研究的重要方向，也是目前的研究熱點，主要涉及FAK-PI3K-AKT信號通路、TLR4信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及整合素力學(xué)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，但確切的信號通路研究尚未形成統(tǒng)一認(rèn)識，仍有待進(jìn)一步探索。

2 生物力學(xué)

膝關(guān)節(jié)的伸屈活動是多個瞬時活動中心的運(yùn)動， 關(guān)節(jié)周圍的肌肉、韌帶等軟組織共同維持膝關(guān)節(jié)的穩(wěn)定性。在正常下肢力線作用下膝關(guān)節(jié)的運(yùn)動處于平衡狀態(tài)，當(dāng)膝關(guān)節(jié)力線異常時，軟骨面的負(fù)荷則發(fā)生改變，過度負(fù)荷會加速關(guān)節(jié)軟骨退變[20]。針刀醫(yī)學(xué)認(rèn)為KOA是由于關(guān)節(jié)周圍軟組織的積累性損傷引起膝關(guān)節(jié)的力平衡失調(diào)而導(dǎo)致KOA的發(fā)生[21]。

周帥等[22]觀察針刀對KOA兔脛骨前肌表面肌電和肌腱拉伸、蠕變及應(yīng)力松弛的影響，研究結(jié)果顯示針刀能夠改善KOA兔脛骨前肌疲勞程度，調(diào)整脛骨前肌肌腱生物力學(xué)行為，恢復(fù)膝關(guān)節(jié)力學(xué)平衡。孫碩焄[23]觀察針刀對KOA兔膝關(guān)節(jié)軟骨力學(xué)性能的影響，結(jié)果顯示針刀可一定程度恢復(fù)膝關(guān)節(jié)軟骨彈性以及粘彈性性能，使KOA應(yīng)力紊亂的狀態(tài)得到改善。林木南等[24]運(yùn)用三維有限元技術(shù)模擬構(gòu)建不同的針刀治療KOA模型對膝關(guān)節(jié)應(yīng)力進(jìn)行分析，研究認(rèn)為針刀治療KOA能解除軟組織壓力過高，改善關(guān)節(jié)軟骨的壓應(yīng)力，使關(guān)節(jié)內(nèi)力平衡得到恢復(fù)，延緩關(guān)節(jié)軟骨退變，促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨的修復(fù)。

上述研究可見，針刀治療的關(guān)鍵點是膝關(guān)節(jié)周圍的肌肉、韌帶的起止點及滑液囊、脂肪墊等軟組織。通過對病變關(guān)鍵點的治療，松解膝關(guān)節(jié)周圍軟組織的粘連、攣縮及瘢痕，消除關(guān)恢復(fù)膝關(guān)節(jié)的生物力學(xué)平衡節(jié)附近的高應(yīng)力點，調(diào)整關(guān)節(jié)內(nèi)拉應(yīng)力、張應(yīng)力與壓應(yīng)力的平衡，恢復(fù)膝關(guān)節(jié)的生物力學(xué)平衡，達(dá)到治療作用。

3 骨內(nèi)高壓與血液流變學(xué)

IOP是指髓腔內(nèi)動靜脈血流動力學(xué)所產(chǎn)生的壓力，可反映骨內(nèi)循環(huán)狀態(tài)。當(dāng)骨血液動力學(xué)發(fā)生變化，若骨髓腔容積不變而內(nèi)容物增加則引起壓力增高，表現(xiàn)為骨內(nèi)高壓[25-26]。當(dāng)骨內(nèi)壓增高并持續(xù)存在時，骨內(nèi)血管擴(kuò)張，血管活性反應(yīng)下降，酸性代謝產(chǎn)物堆積，骨組織缺氧產(chǎn)生關(guān)節(jié)退變[27]；同時，骨內(nèi)壓增高使關(guān)節(jié)滑液pH值下降、成分改變，干擾軟骨細(xì)胞正常代謝，出現(xiàn)軟骨細(xì)胞變性壞死、蛋白多糖分解、膠原纖維解聚、軟骨下骨斷裂破壞和增生修復(fù)，最終產(chǎn)生KOA。

丁宇[28]通過對KOA兔模型進(jìn)行針刀及關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射玻璃酸鈉治療的比較研究中發(fā)現(xiàn)針刀可能是通過解決關(guān)節(jié)應(yīng)力異常，從而減輕靜脈瘀滯和骨內(nèi)高壓，下調(diào)VEGF來達(dá)到治療KOA的目的。汪洪等[29]通過臨床研究發(fā)現(xiàn)針刀骨減壓聯(lián)合中藥內(nèi)服治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎療效顯著，可改善癥狀、減輕疼痛、提高患者生活質(zhì)量。

4 中樞鎮(zhèn)痛機(jī)制

痛覺是脊髓、皮層下以及皮層系統(tǒng)綜合活動的結(jié)果，當(dāng)外周傷害性感受器受到傷害性刺激作用而激活時，由神經(jīng)纖維傳導(dǎo)至中樞神經(jīng)系統(tǒng)后激活不同的神經(jīng)環(huán)路。針刀的鎮(zhèn)痛效應(yīng)是脊髓及脊髓以上中樞神經(jīng)系統(tǒng)共同整合的結(jié)果，一方面針刀可對脊髓水平神經(jīng)膚類或單胺類神經(jīng)遞質(zhì)釋放的增強(qiáng)作用而有助于抑制上傳的刺激信號;另一方面針刀可降低傳入的傷害性刺激信號[30]。

陳幼楠等[31]通過觀察針刀松解干預(yù)后上位中樞不同部位β-內(nèi)腓肽(β-EP)的變化發(fā)現(xiàn)，針刀松解法對KOA大鼠中樞各水平特別是丘腦水平、海馬水平的β-EP有良性調(diào)節(jié)作用，這種調(diào)節(jié)可能與膝關(guān)節(jié)局部傷害性刺激減弱有關(guān)。郭長青等[32]研究發(fā)現(xiàn)針刀松解法對KOA大鼠中樞特別是海馬、中腦水平的亮氨酸-腦啡肽(L-ENK)有一定調(diào)節(jié)作用，其鎮(zhèn)痛作用的發(fā)揮可能與其對中樞L-ENK的調(diào)節(jié)有關(guān)。嵇波等[33-34]研究認(rèn)為針刀松解法可調(diào)節(jié)KOA大鼠脊髓和中腦β-EP和八肽膽囊收縮素(CCK-8)的合成和釋放。嵇波等研究還發(fā)現(xiàn)針刀可通過調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)5-羥色胺和兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)的合成和代謝的失衡狀態(tài)，以減輕關(guān)節(jié)軟骨損傷，緩解KOA發(fā)生發(fā)展時出現(xiàn)的疼痛。

5 小結(jié)

綜上所述，針刀治療KOA不論單用還是聯(lián)合其他療法在其作用機(jī)制方面已取得一定成果，本研究通過系統(tǒng)回顧針刀治療KOA的機(jī)制研究進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)針刀可通過多途徑、多靶點改善KOA患者功能，目前針刀治療KOA的機(jī)制研究主要涉及分子生物學(xué)、生物力學(xué)、血流動力學(xué)、中樞鎮(zhèn)痛機(jī)制4個方面，主要表現(xiàn)為調(diào)節(jié)MMPs/TIMPs平衡，減少IL、TNF-α、TGF-β表達(dá)，調(diào)控相關(guān)信號通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)，恢復(fù)膝關(guān)節(jié)的生物力學(xué)平衡，調(diào)整骨內(nèi)血液循環(huán)，抑制脊髓水平相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)釋放，降低傷害性刺激信號傳入，從而緩解關(guān)節(jié)軟骨損傷與關(guān)節(jié)退變，減輕疼痛癥狀，提高患者生活質(zhì)量，進(jìn)而發(fā)揮針刀治療KOA的作用。

雖然針刀治療KOA的作用機(jī)制研究已經(jīng)取得一定進(jìn)展，但還是存在諸多問題：①缺乏大樣本的實驗研究，循證依據(jù)不充分；②針刀的治療部位、針刺深度還未統(tǒng)一，缺乏統(tǒng)一的規(guī)范化治療方案；③臨床機(jī)制研究較少，且評價標(biāo)準(zhǔn)較為單一，缺乏更確切的檢測指標(biāo)來評估臨床療效；④臨床研究缺乏對遠(yuǎn)期療效的評估。因此針刀干預(yù)KOA的機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。今后，應(yīng)當(dāng)利用國內(nèi)外先進(jìn)技術(shù)和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展的最新成果，制定更加科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑囼炘O(shè)計，通過檢測更有說服力的實驗指標(biāo)，準(zhǔn)確有效的闡明針刀的作用機(jī)制，同時反饋到臨床，為臨床提供科學(xué)依據(jù)，最大程度地發(fā)揮針刀治療KOA的優(yōu)勢。相信隨著相關(guān)學(xué)科的發(fā)展，針刀治療KOA的機(jī)制研究將會有更大的突破。