陳 婧，王 明，尹東鋒

（新疆軍區(qū)總醫(yī)院藥劑科臨床藥理室，新疆 烏魯木齊 830000）

近年來，為預(yù)防外科手術(shù)后應(yīng)激性潰瘍的發(fā)生，質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）的過度使用現(xiàn)象日益突顯，在增加藥品不良反應(yīng)發(fā)生率的同時(shí)，也導(dǎo)致了醫(yī)療費(fèi)用的不合理支出。用藥患者多為常規(guī)手術(shù)患者，并無應(yīng)激性潰瘍（stress ulcer，SU）發(fā)生的高風(fēng)險(xiǎn)因素[1]?，F(xiàn)將我院外科使用質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的情況進(jìn)行干預(yù)前后的對(duì)比，分析用藥合理性，為外科合理使用PPI提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

基于PASS系統(tǒng)，提取我院2018年1 - 6月（干預(yù)前）與2018年7 - 12月（干預(yù)后）普外科、肝膽外科、骨科、耳鼻喉科、神經(jīng)外科、泌尿外科、頜面外科、心胸外科、燒傷科、肛腸科使用質(zhì)子泵抑制劑的病歷，共計(jì)2633例，其中干預(yù)前預(yù)防性使用質(zhì)子泵抑制劑1651例，不合理的有1124例，不合理率68.08%，干預(yù)后預(yù)防性使用982例，不合理的有503例，不合理率51.22%。

1.2 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

參考美國衛(wèi)生系統(tǒng)藥師協(xié)會(huì)[2]（American society of health-system pharmacists，ASHP）、中國藥典：臨床用藥須知[3]、《應(yīng)激性黏膜病變預(yù)防與治療—中國普通外科專家共識(shí)》[4]、《應(yīng)激性潰瘍防治專家建議（2015版）》[5]，對(duì)此次分析的預(yù)防性使用的病歷進(jìn)行用藥指征、用藥品種、用法用量、用藥時(shí)間、相互作用的合理性評(píng)價(jià)。

具有以下一項(xiàng)危險(xiǎn)因素以上的患者應(yīng)采用預(yù)防措施：（1）機(jī)械通氣超過48 h；（2）凝血機(jī)制障礙[國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR） ＞ 1.5，血小板＜ 50×109·L-1或部分凝血酶原時(shí)間＞正常值2倍]；（3）原有消化道潰瘍或出血病史；（4）嚴(yán)重顱腦、頸脊髓外傷；（5）嚴(yán)重?zé)齻齻娣e＞ 30%）；（6）嚴(yán)重創(chuàng)傷、多發(fā)傷；（7）各種困難、復(fù)雜的手術(shù)；（8）急性腎功能衰竭或急性肝功能衰竭；（9）急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）；（10）休克或持續(xù)低血壓；（11）膿毒癥；（12）心腦血管意外；（13）嚴(yán)重心理應(yīng)激，如：精神創(chuàng)傷、過度緊張等。若同時(shí)具有以下任意兩項(xiàng)危險(xiǎn)因素時(shí)也應(yīng)考慮使用預(yù)防藥物：（1）ICU住院時(shí)間＞ 1周；（2）糞便隱血持續(xù)時(shí)間＞ 3 d；（3）大劑量使用糖皮質(zhì)激素（劑量 ＞ 氫化可的松250 mg·d-1）；（4）合并使用非甾體類抗炎藥。

根據(jù)SU防治建議，下列情況列為SU的高危人群：（1）高齡（年齡≥65歲）；（2）嚴(yán)重創(chuàng)傷（顱腦外傷，燒傷，胸、腹部復(fù)雜困難的大手術(shù)等）；（3）合并休克或持續(xù)低血壓；（4）嚴(yán)重全身感染；（5）并發(fā)多臟器功能障礙綜合征（MODS）、機(jī)械通氣＞ 3 d；（6）重度黃疸；（7）合并凝血機(jī)能障礙；（8）臟器移植術(shù)后；（9）長期應(yīng)用免疫抑制劑與胃腸道外營養(yǎng)；（10）1年內(nèi)有潰瘍病史。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P ＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PPI總體使用情況

2018年6月23日經(jīng)全院合理用藥專題會(huì)議及OA系統(tǒng)發(fā)布關(guān)于《合理使用注射用質(zhì)子泵抑制劑的情況說明》一周后進(jìn)行干預(yù)。我院干預(yù)前后總體PPI使用率有所下降，見表1。抽查的10個(gè)外科科室干預(yù)前后使用PPIs的分布情況詳見表2。干預(yù)前后不同PPI制劑的例數(shù)及排序情況見表3，涉及藥品包括注射用蘭索拉唑、注射用泮托拉唑、注射用奧美拉唑、注射用艾司奧美拉唑（因住院醫(yī)師開具PPI口服制劑數(shù)量極少，此次分析選擇忽略PPI口服制劑），干預(yù)前與干預(yù)后相比使用率均有所下降，使用量最大的為注射用蘭索拉唑。

表1 我院干預(yù)前后PPI使用率Tab 1 PPI utilization rate before and after intervention in our hospital

表2 外科使用PPI科室分布情況Tab 2 Distribution of departments using PPI in surgery

2.2 PPI干預(yù)前后預(yù)防用藥不合理情況分析

本次調(diào)查預(yù)防用藥不合理情況分別為：無適應(yīng)證用藥、溶媒選擇不當(dāng)、療程偏長、相互作用和用法用量不當(dāng)。其中無適應(yīng)證用藥為預(yù)防用藥不合理情況的主要原因，占80%以上。干預(yù)后不合理率各項(xiàng)不合理例數(shù)均顯著低于未干預(yù)前（P ＜ 0.05），不合理率有所下降，且存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見表4。

表3 干預(yù)前后不同PPI制劑構(gòu)成比及排序Tab 3 Constituent ratio and order of different PPI preparations before and after intervention

3 討論

3.1 無適應(yīng)證用藥

無適應(yīng)證用藥是PPI濫用的主要原因[6]。通過此次分析發(fā)現(xiàn)， PPI臨床應(yīng)用最多的是預(yù)防應(yīng)激性潰瘍，特別是外科圍手術(shù)期，無論患者是否存在應(yīng)激性潰瘍的高風(fēng)險(xiǎn)因素，都常規(guī)給予PPI進(jìn)行預(yù)防。有些不存在高風(fēng)險(xiǎn)因素患者的骨折切開復(fù)位與內(nèi)固定術(shù)、全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)；腹腔鏡下膽囊切除術(shù)、腹腔鏡下保膽取石術(shù)；喉鏡下扁桃體切除術(shù)、鼻內(nèi)鏡下鼻中隔矯正術(shù)等；輸尿管鏡輸尿管結(jié)石碎石取石術(shù)；肛腸科回腸造瘺術(shù)；頜面外科咽部間隙感染切開引流術(shù)等，這些手術(shù)在做好充分的術(shù)前準(zhǔn)備及排除高危因素的前提下，術(shù)后應(yīng)激性潰瘍的發(fā)生率是非常低的，故不建議患者預(yù)防性使用PPI。需加強(qiáng)對(duì)醫(yī)務(wù)人員的藥學(xué)培訓(xùn)，更新用藥知識(shí)，避免藥物的過度使用。

3.2 用藥時(shí)機(jī)及療程

用藥療程偏長是過度使用PPI的另一個(gè)主要表現(xiàn)。當(dāng)調(diào)查顯示在預(yù)防SU時(shí)，全部患者選擇靜脈給藥，且大部分在手術(shù)后才開始用藥，導(dǎo)致用藥時(shí)機(jī)不規(guī)范。SU的發(fā)生大多集中在原發(fā)病發(fā)生的3 ～ 5 d內(nèi)，當(dāng)患者病情穩(wěn)定可耐受腸內(nèi)營養(yǎng)或已進(jìn)食、臨床癥狀開始好轉(zhuǎn)或轉(zhuǎn)入普通病房后可改為口服用藥或逐漸停藥[7]。本次調(diào)查中，較多患者預(yù)防用藥大于3 ～ 5 d，最長達(dá)15 d，有的甚至從手術(shù)前用至出院。因我院下半年臥床患者比上半年較多，導(dǎo)致干預(yù)后療程偏長的情況比上半年發(fā)生率較高。所以，臨床醫(yī)師應(yīng)嚴(yán)格把握預(yù)防SU的用藥指征，及時(shí)停藥，避免加重患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，并減少長期用藥帶來的風(fēng)險(xiǎn)。

3.3 用法用量及溶媒選擇

此次調(diào)查中，PPI基本為靜脈給藥。PPI在酸性溶液中不穩(wěn)定，輔料常用氫氧化鈉來調(diào)節(jié)pH值，溶媒宜選用0.9%氯化鈉注射液100 mL，靜脈滴注，溶媒體積過大，滴注時(shí)間過長，容易出現(xiàn)含量下降、變色、沉淀等情況。本調(diào)查中存在蘭索拉唑、泮托拉唑及艾司奧美拉唑使用5%葡萄糖注射液作為溶媒，溶媒量大于100 mL的不合理用藥情況較多，還存在蘭索拉唑q 8 h給藥及單次用藥劑量過大的不合理用藥情況。PPI預(yù)防用藥的推薦劑量如下：奧美拉唑40 mg，艾司奧美拉唑40 mg，蘭索拉唑30 mg，泮托拉唑40 mg，推薦頻次均為qd[8]。大劑量艾司奧美拉唑推薦用于急診消化道出血，使用方法為80 mg靜推后，以8 mg·h-1的速度持續(xù)靜脈泵入或靜脈滴注[9]。因此，需加強(qiáng)對(duì)臨床科室的用藥干預(yù)，結(jié)合信息化管理，實(shí)時(shí)預(yù)警，避免藥物的濫用。

3.4 藥物相互作用

由于大多數(shù)PPI是經(jīng)CYP2C19和CYP3A4代謝，對(duì)細(xì)胞色素P450系統(tǒng)均有競爭性抑制效應(yīng)。而CYP2C19同時(shí)參與氯吡格雷的代謝，使其轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物而發(fā)揮抗血小板作用。本研究結(jié)果顯示，PPI在臨床使用過程中多存在藥物間相互作用，如：奧美拉唑與氯吡格雷的相互作用所占比例較高，少數(shù)為神經(jīng)外科癲癇患者使用卡馬西平；頜面外科、耳鼻喉科患者使用激素都可與PPI產(chǎn)生相互作用，臨床藥師均建議臨床換用泮托拉唑進(jìn)行治療。研究[10]報(bào)道，奧美拉唑、蘭索拉唑與氯吡格雷合用會(huì)顯著增加患者復(fù)發(fā)心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)。Hata等[11]學(xué)者認(rèn)為，蘭索拉唑會(huì)增強(qiáng)華法林的抗凝作用和增加出血的風(fēng)險(xiǎn)，與其合用時(shí)，應(yīng)監(jiān)測PT值和INR。潑尼松與埃索美拉唑均為CYP3A4酶的底物，使?jié)娔崴苫罨苡绊?，而降低了其療效[12]?？R西平也可通過CYP3A4酶，使奧美拉唑的清除率降低[13]。因此建議臨床醫(yī)師在選用PPI時(shí)，應(yīng)結(jié)合患者個(gè)體情況考慮選用合適的PPI，使患者的治療得到應(yīng)有的療效。

3.5 藥品不良反應(yīng)

近年來，對(duì)PPI不良反應(yīng)的研究報(bào)道越來越多，同時(shí)也引起了社會(huì)的關(guān)注[14]。如骨折、腎病、微觀結(jié)腸炎、低鎂血癥和肺炎等[15-19]，同時(shí)可增加艱難梭狀芽胞桿菌感染和慢性肝臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)[20-21]。有研究[22]顯示，PPI用于預(yù)防性治療危重患者SU時(shí)，其不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著高于組胺H2受體拮抗劑。PPI使用不當(dāng)?shù)闹饕蛑粸榈惋L(fēng)險(xiǎn)的胃十二指腸潰瘍和非重癥監(jiān)護(hù)病房的患者預(yù)防應(yīng)激性潰瘍，并且往往是被絕大多數(shù)醫(yī)生認(rèn)為是一種無害和相對(duì)廉價(jià)的可治療任何消化問題的基本防范藥品[23]。本次調(diào)查中，我院2018年僅有1例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，在使用注射用艾司奧美拉唑15 min后出現(xiàn)全身皮疹，停藥后皮疹消失。PPI在臨床的應(yīng)用須引起廣大臨床醫(yī)師的關(guān)注。

表4 干預(yù)前后不合理用藥使用情況統(tǒng)計(jì)Tab 4 Statistics of irrational drug use before and after intervention

綜上，通過對(duì)我院外科PPI使用合理性的分析，發(fā)現(xiàn)臨床仍存在PPI使用不合理的情況，多為無適應(yīng)證用藥。作為藥學(xué)人員應(yīng)加大處方點(diǎn)評(píng)、醫(yī)囑審核力度，為醫(yī)務(wù)人員和患者提供用藥咨詢和宣傳合理用藥知識(shí)。同時(shí)，建議臨床醫(yī)師在選用PPIs時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎：（1）要嚴(yán)格用藥前的適應(yīng)性評(píng)估；（2）根據(jù)評(píng)估結(jié)果，結(jié)合患者具體情況，制定個(gè)體化用藥方案；（3）同時(shí)注意在患者用藥期間密切觀察，尤其是聯(lián)合用藥時(shí)，以保證其療效，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，避免過度使用造成醫(yī)療資源的浪費(fèi)。