劉浩然，李燕明

(1.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院，北京 100730；2.北京醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 國家老年醫(yī)學(xué)中心)

前抗菌藥物時代，感染性疾病是人類死亡的首位原因。20世紀(jì)40年代，青霉素的發(fā)明為人類對抗微生物打開了大門，人類在和微生物的博弈中一度占據(jù)上風(fēng)。但至今，感染仍然是人類健康和生命的重大威脅，在全球死亡的十大原因中占據(jù)三席，分別是肺炎、腹瀉性疾病和結(jié)核病，肺炎位列感染性疾病導(dǎo)致死亡第四位。出現(xiàn)這種情況的原因是多方面的，如免疫抑制人群的增加和耐藥菌的產(chǎn)生，但最重要的是社會人口的老齡化。老年人是肺炎發(fā)生和死亡的最重要人群，老年人肺部感染的發(fā)病率、嚴(yán)重程度及病死率均隨增齡而上升。在美國，每年需要住院的社區(qū)獲得性肺炎的發(fā)病率為2.4/1 000人，在65～79歲人群中，上述發(fā)病率為6.3/1 000人，而在80歲及以上的人群中，這一數(shù)字上升到16.4/1 000人[1]。我國是人口大國，也是老齡化人口大國，2018年底，我國60歲及以上人口達(dá)2.49億，占總?cè)丝诘?7.9%，這一比例未來仍會持續(xù)上升，成為重大的公共衛(wèi)生問題。對于肺炎這一老年人的常見病以及重要的病死原因，能夠早期識別、規(guī)范治療將有助于疾病預(yù)防和預(yù)后的改善。本文將針對老年肺炎診治中的幾個重要問題做一論述，以期為臨床實(shí)踐提供參考。

1 老年人容易罹患肺炎的重要原因

1.1 肺結(jié)構(gòu)及生理功能隨著增齡而退化 老年人群咳嗽及吞咽反射減退，呼吸道纖毛運(yùn)動功能退化、肺泡巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞數(shù)量減少，局部和全身免疫功能下降，導(dǎo)致老年人群清除病原體的能力降低[2]。同時，隨著年齡增長，肺泡表面積逐漸減少，肺功能隨之下降[3]，導(dǎo)致老年人群發(fā)生肺部感染后容易出現(xiàn)呼吸衰竭，早在1954年，Rappaport等[4]便將這一特點(diǎn)總結(jié)為“老年肺”(elderly lung)。

1.2 合并基礎(chǔ)疾病 合并基礎(chǔ)疾病是老年人罹患肺炎的重要危險因素，重要性甚至超過了年齡因素本身。多項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)，慢性阻塞性肺疾病、充血性心力衰竭、腦血管疾病、糖尿病以及慢性腎病等是肺部感染發(fā)生的重要危險因素[5-6]。在韓國一項(xiàng)關(guān)于老年肺炎的研究中，合并上述疾病的人群比例高達(dá)80%[7]。

1.3 老年肺炎的特殊類型——吸入性肺炎 老年人是吸入性肺炎的高危人群。一是由于老年人群咳嗽反射、吞咽反射等生理功能減退，加之老齡人群常合并腦血管疾病、意識狀態(tài)水平減低及賁門功能障礙等，導(dǎo)致這類人群發(fā)生誤吸或隱性誤吸的概率明顯增高，隱性誤吸是指沒有任何臨床癥狀的誤吸，在老年患者中極為常見，且因其隱匿發(fā)生而易受忽視[8]。二是老年人群(尤其是長期居住護(hù)理機(jī)構(gòu)的老年人)常伴隨牙齒健康狀況不良及口腔護(hù)理不足等情況，革蘭陰性桿菌、金黃色葡萄球菌及厭氧菌等潛在的呼吸道病原體容易定植[9]。鼻飼或不恰當(dāng)使用PPI等藥物等均被認(rèn)為能夠加重上述定植風(fēng)險或誤吸。由于上述危險因素難于去除，導(dǎo)致老年肺炎反復(fù)發(fā)生和遷延難愈。

2 老年肺炎的臨床特點(diǎn)——不典型性

老年肺部感染患者常常起病隱匿，缺乏典型臨床表現(xiàn)。根據(jù)研究，在整個肺部感染病程中，只有約64%的老年患者出現(xiàn)發(fā)熱，而咳嗽、呼吸困難、畏寒等典型呼吸道癥狀并不明顯[10-11]。取而代之的是一系列非典型的肺外表現(xiàn)，如惡心、腹瀉等消化道癥狀及失眠、興奮性增高或意識障礙等精神癥狀，據(jù)統(tǒng)計，有半數(shù)的老年肺部感染患者出現(xiàn)食欲減退，接近半數(shù)患者曾出現(xiàn)譫妄[11]。

同時，老年患者由于臟器基礎(chǔ)較差、合并癥和并發(fā)癥多，導(dǎo)致疾病進(jìn)展快，易于從單純肺部感染迅速進(jìn)展到膿毒癥、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫綜合征等危及生命的情況。研究表明，約30%的老年患者在就診之初未能診斷肺部感染，約62%的病例診斷時間延遲超過72 h[11]。肺炎診斷的延誤是致命的，因此，應(yīng)當(dāng)重視老年患者臨床表現(xiàn)的變化，當(dāng)老年人不明原因地出現(xiàn)基礎(chǔ)疾病惡化或精神狀態(tài)改變，或出現(xiàn)心率及呼吸頻率加快等體征變化時——后者被認(rèn)為是反映老年人肺部感染的敏感指標(biāo)，需要警惕肺部感染的發(fā)生。

3 老年肺炎的病原學(xué)特點(diǎn)

與青年患者相比，老年肺炎病原譜有自身的特點(diǎn)。我國一項(xiàng)研究顯示，肺炎克雷伯菌為代表的腸桿菌科細(xì)菌在老年患者中更加常見(尤其是合并癥較多、需要胃管進(jìn)食或長期處于護(hù)理機(jī)構(gòu)的老年群體)[12]，德國一項(xiàng)研究得出相似結(jié)論，并且發(fā)現(xiàn)由上述腸桿菌科細(xì)菌所導(dǎo)致的肺部感染更為嚴(yán)重，病死率較其他病原菌所導(dǎo)致的感染高出5倍[13]。對于有近期抗菌藥物使用史或反復(fù)住院、長期處于護(hù)理機(jī)構(gòu)的老年患者，除了上述病原體外，應(yīng)警惕耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MARS)感染的潛在風(fēng)險[14]。革蘭陰性桿菌、厭氧菌及金黃色葡萄球菌是吸入性肺炎最常見的病原菌，分別占檢出病原的49%、16%、12%[15]。

需要指出的是，增齡本身并非是決定病原菌分布的影響因素，患者本身合并癥的狀態(tài)(如慢性呼吸道疾病、糖尿病、慢性心血管疾病等)才是決定特殊病原體感染風(fēng)險或潛在耐藥病原菌感染的重要原因。流感嗜血桿菌更常見于存在一個或以上合并癥的老年患者(尤其是呼吸系統(tǒng)合并癥)，然而諸如嗜肺軍團(tuán)菌、肺炎衣原體這樣的非典型病原體，更多見于沒有合并癥的老年人[12]。

4 老年肺炎的嚴(yán)重程度評估

對肺炎進(jìn)行嚴(yán)重程度評估是啟動后續(xù)一系列醫(yī)療行為的基礎(chǔ)，包括治療地點(diǎn)的選擇、初始抗菌藥物的使用、實(shí)驗(yàn)室檢查的強(qiáng)度等。及時的診斷和正確的嚴(yán)重程度評估可以改善肺炎患者生存率。老年肺部感染患者臨床表現(xiàn)不典型，因此需及時進(jìn)行血液實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查以明確診斷。病情評估方面，目前主要有CURB-65、肺炎嚴(yán)重程度評分(PSI)等方法來對患者死亡風(fēng)險進(jìn)行評估。

PSI評價指標(biāo)多而復(fù)雜，依賴實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，不適用于快速評估。CURB-65因其簡便易于評分而更適用于門診和急診醫(yī)師。英、美等國及我國指南均建議使用CURB-65作為評估患者病情嚴(yán)重程度、判斷患者是否需要收入院治療的標(biāo)準(zhǔn)。需要注意的是，上述評分標(biāo)準(zhǔn)并非針對老年群體特殊設(shè)計，有觀點(diǎn)認(rèn)為，對于老年患者而言，PSI的特異性偏低而CURB-65敏感性不足[16]。因此，臨床決策老年肺部感染患者是否需要住院或者需要進(jìn)一步入住重癥監(jiān)護(hù)室應(yīng)該綜合判斷患者的情況。

5 老年肺炎抗感染治療中的注意事項(xiàng)

罹患肺部感染的老年患者往往基礎(chǔ)情況差、合并癥多，因此應(yīng)該強(qiáng)調(diào)以盡早實(shí)施以抗感染為核心、兼顧重要臟器功能保護(hù)的個體化綜合治療，需要特別注意我們治療帶來的附加損害。老年人生理功能的衰老對抗菌藥物的吸收、代謝、在組織中的分布等均具有影響，另外，其他藥物的服用也可能影響抗菌藥物效果的發(fā)揮?？傮w而言，針對老年肺部感染患者的抗感染治療方案的應(yīng)該遵循個體化治療的原則，警惕不良事件的發(fā)生。

5.1 抗菌藥物種類的選擇 兼顧藥物有效性和安全性。早期選用廣譜抗菌藥物有助于盡快控制感染，必要時可選擇聯(lián)合用藥，待病原學(xué)結(jié)果回報后調(diào)整至針對性的靶向治療藥物。β-內(nèi)酰胺類和大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物的組合被廣泛用于老年肺部感染的患者中[17]。對于存在罹患吸入性肺炎風(fēng)險的患者，應(yīng)注意腸桿菌科細(xì)菌和(或)厭氧菌的覆蓋，可選用頭霉素類、哌拉西林/他唑巴坦等藥物[18-19]?？咕幬锏慕o藥時間間隔應(yīng)根據(jù)藥物的藥代/藥效動力學(xué)特點(diǎn)決定。

健康人的腎功能會隨著增齡而緩慢減退。在對老年肺炎患者進(jìn)行抗感染治療前應(yīng)常規(guī)評估其腎功能，并以此對抗感染方案進(jìn)行調(diào)整。腎臟病飲食改良公式(MDRD)被認(rèn)為適合用于老年患者的腎功能評估(尤其是腎小球?yàn)V過率<90 mL·min-1·1.73 m-2的老年人群)[20]。應(yīng)注意慎用氨基糖苷類等具有腎毒性的抗菌藥物，同時應(yīng)注意避免抗菌藥物在體內(nèi)蓄積而引起的不良反應(yīng)，如亞胺培南/西司他丁在慢性腎臟病患者體內(nèi)的未減量使用有引發(fā)癲癇的可能[21]。

對于已經(jīng)存在認(rèn)知功能減退或合并中樞系統(tǒng)疾病的患者，應(yīng)用喹諾酮類等藥物時要注意其能夠?qū)χ袠猩窠?jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生不良反應(yīng)[22]，這一點(diǎn)在老年患者群體中尤為值得關(guān)注，因?yàn)楫?dāng)服用此類藥物的患者出現(xiàn)意識混亂、焦慮、失眠等癥狀，常被誤認(rèn)為是老年人本身的特點(diǎn)而被忽略。

除了上述不良反應(yīng)以外，抗菌藥物的常見和(或)嚴(yán)重副作用還包括QT間期延長、胃腸道反應(yīng)、皮疹、血細(xì)胞減低、肌腱炎等[22]，在制訂抗感染方案時需結(jié)合患者的基礎(chǔ)狀態(tài)及合并癥情況，避免導(dǎo)致病情加重。

5.2 抗感染治療時機(jī)和持續(xù)時間 對于老年患者而言，早期、及時的抗感染治療尤為重要。研究證實(shí)，老年肺部感染患者入院后8 h內(nèi)給予抗菌藥物能夠有效減低30 d病死率[23]。通?？垢腥局委煏r長為7～10 d，更長的抗感染治療時間被證明不會改善病死率或復(fù)發(fā)感染的概率，若懷疑存在銅綠假單胞菌感染等情況下，可延長治療時間至8～15 d[24]。降鈣素原的檢測有助于反映抗感染治療的療效及指導(dǎo)抗菌藥物的停用。

5.3 注意藥物之間的相互作用 老年人常合并多種基礎(chǔ)疾病，使用抗菌藥物時應(yīng)注意不同藥物之間相互作用。臨床應(yīng)用上較為常見的是關(guān)于肝臟P450酶的代謝，一方面，如卡馬西平、苯妥英鈉等P450酶誘導(dǎo)劑的使用可能導(dǎo)致如大環(huán)內(nèi)酯類等抗菌藥物血藥濃度的降低；另一方面，如他汀類藥物、地高辛、維拉帕米等P450酶底物的使用也可能導(dǎo)致上述抗菌藥物的濃度升高，從而影響藥效的發(fā)揮[25]。

6 老年肺炎的預(yù)防要點(diǎn)

6.1 避免誤吸 發(fā)生吸入性肺炎是導(dǎo)致患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險因素。在以下方面做到注意可以盡量做到減少誤吸的發(fā)生。

選擇合適的營養(yǎng)及進(jìn)食方式：建議患者盡可能選用經(jīng)口進(jìn)食及口服營養(yǎng)補(bǔ)充(ONS)，進(jìn)食軟食優(yōu)于進(jìn)食液態(tài)食物，同時，采用坐位或半臥位的方式進(jìn)食被證明有助于減少誤吸的風(fēng)險[15]。

注意口腔清潔與護(hù)理：牙齒健康狀況不良同樣是罹患肺部感染(尤其是吸入性肺炎)的獨(dú)立危險因素。口腔護(hù)理和吞咽康復(fù)治療可以有效預(yù)防吸入性肺炎的發(fā)生[26]。

藥物治療：一方面酌情停用或減量抗膽堿能或抗精神病類等藥物，另一方面，由于介導(dǎo)人體吞咽和咳嗽反射的均為P物質(zhì)，有研究認(rèn)為，可以通過使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑來減少P物質(zhì)分解代謝，從而改善人體的吞咽和咳嗽反射以減少吸入性肺炎的發(fā)生率[27]。同時，以金剛烷胺為代表的促進(jìn)多巴胺分泌的藥物被認(rèn)為可以通過促進(jìn)P物質(zhì)的生成[28]。

6.2 注射疫苗 注射疫苗被證明是能夠預(yù)防老年人出現(xiàn)肺部感染、降低患者住院率等的有效措施，目前主要有流感疫苗及肺炎球菌疫苗。前者能夠減少呼吸道病毒感染及繼發(fā)性細(xì)菌性肺部感染，需要每年注射1次；后者主要預(yù)防肺炎球菌的感染，特別是侵襲性肺炎鏈球菌的感染。在中、英、美國等多國家的指南中均建議所有年齡≥65歲的非禁忌人群接種23價肺炎球菌多糖疫苗[7,14]。上述疫苗在老年人中的安全性及有效性均已得到證實(shí)，并且聯(lián)合注射被證實(shí)可使年齡≥65歲人群獲益[29]。另外，13價肺炎球菌疫苗被證明在安全性上不劣于23價肺炎球菌疫苗，并且能夠?yàn)槔夏耆颂峁└鼜?qiáng)的免疫力[30]。