李學(xué)旺

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院腎內(nèi)科，北京 100730)

膜性腎病 (MN)是成人腎病綜合征(NS)的最常見的病因，約占接受腎活檢的腎病綜合征患者的25%[1]。近年來,MN的患病率逐年增加，成人原發(fā)性腎病綜合征患者中MN所占比已達(dá)到55%[2]。MN男性較女性多發(fā)，男性占MN患者的70%。發(fā)病的高峰年齡為40～50歲。MN是老年NS最常見的病因，老年人MN的發(fā)病率為每年13人/100萬人；而年輕人則為每年4人/100萬人。Cameron于1996年對(duì)12項(xiàng)研究匯總顯示在原發(fā)性腎小球疾病中，老年患者M(jìn)N相對(duì)患病率為37.4%(21%～53%)，MN是微小病變病(MCD)或淀粉樣變的3倍，是局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)或膜增殖性腎小球腎炎(MPGN)的6～8倍[3]。Sumnu 2015年報(bào)告的7項(xiàng)在60～65歲以上老年患者的研究中，6項(xiàng)研究MN是腎病綜合征的首要病因[4]。

1 老年MN的臨床特點(diǎn)

盡管老年MN是老年腎病綜合征的最常見病因，但是關(guān)于老年MN的研究報(bào)告較少，大多數(shù)的研究只是在成人MN的研究中包括了老年患者。老年MN與非老年MN在發(fā)病、臨床表現(xiàn)以及預(yù)后等各方面有相同之處，但也不乏不同之處。老年MN患者85%以上表現(xiàn)為NS，30%～90% 的患者有血尿，這與非老年患者無差別。老年MN腎病綜合征患者的血漿清蛋白稍低于年輕患者，而水腫等腎病綜合征的癥狀也更為明顯。20%～30%老年MN患者可自發(fā)緩解，自發(fā)緩解者發(fā)病時(shí)癥狀往往較輕微。MN的老年患者血清肌酐(SCr)的基礎(chǔ)值高于非老年患者，與老年相關(guān)性腎小球硬化有關(guān)。老年患者持續(xù)性腎病性蛋白尿，尤其是大于4 g/d者，可發(fā)生緩慢的腎功能減退，數(shù)年內(nèi)進(jìn)展到終末期腎病(ESRD)。老年患者高脂血癥加速動(dòng)脈粥樣硬化，心血管疾病的發(fā)生更為多見，凝血改變使老年MN血栓性合并癥較年輕患者更為常見。高血壓者多于年輕人，收縮壓升高明顯。年輕MN患者中男性多見，男∶女為2∶1至3∶1，老年患者則無明顯性別差異[5-6]。

2 老年MN需要免疫抑制治療

治療還是不治療，何時(shí)開始治療是MN臨床中長期爭議的問題。一項(xiàng)非隨機(jī)的回顧性研究[7]，對(duì)41位65歲以上的老年MN患者隨訪至少1年。該研究中將患者分為3組：A組12例未接受免疫抑制治療；B組15例接受了6個(gè)月的MP(甲基強(qiáng)的松龍)以及瘤可寧的隔月療法；C組14例只接受皮質(zhì)激素治療3～12個(gè)月。B組完全緩解(CR)顯著高于A組 (P=0.035) 或C組 (P=0.010)；B組無NS的時(shí)間顯著長于A組 (P<0.001)和C組 (P<0.001)。隨訪5年平均蛋白尿 A 組從(4.6±2.3)g/d到(4.8±5.7)g/d ；B組從(6.8±3.5)g/d 降到(1.1±0.4)g/d；腎功能惡化者A組6例、B組2例、C組5例；隨訪5年時(shí)SCr A組 從(112±29)μmol/L 到(239±287)μmol/L；B組從(113±14)μmol/L 到(124±30)μmol/L；死亡者A 組3例、B組只有1例。單純支持治療緩解率為8%，穩(wěn)定34%，進(jìn)展到ESRD58%；藥物治療導(dǎo)致死亡為7%，而未治療死于ESRD者為25%。因此,老年MN患者需要免疫抑制治療。

確定何時(shí)開始免疫抑制治療、哪些患者不發(fā)生合并癥、哪些患者會(huì)有好的預(yù)后、又有哪些患者會(huì)發(fā)展到ESRD并非易事。KDIGO膜性腎病治療指南[8]中關(guān)于MN腎病綜合征至少具有以下情況之一者才開始免疫抑制治療：在抗高血壓和抗蛋白尿治療情況下，至少觀察6個(gè)月，尿蛋白排泄持續(xù)超過4 g/d，大于基礎(chǔ)值的50% 并未顯示出繼續(xù)下降；存在與腎病綜合征相關(guān)的嚴(yán)重的、致殘的、或危及生命的癥狀；在診斷后6～12個(gè)月，SCr升高超過30%或更高，腎小球?yàn)V過率估算值(eGFR)仍在 25～30 mL·min-1·1.73 m-2以上，而且此種升高并非由合并癥所致者。SCr 持續(xù)>320 μmol/L (或 eGFR<30 mL·min-1·1.73 m-2)，超聲波檢查顯示明顯的腎臟縮小者不再接受免疫抑制劑治療。不少作者認(rèn)為對(duì)MN患者6個(gè)月的觀察時(shí)間有點(diǎn)長，因?yàn)榧词故荢Cr緩慢升高，組織學(xué)的不可逆損害也會(huì)顯著降低治療的有益反應(yīng)，而早期治療可防止NS的嚴(yán)重合并癥。為此對(duì)KDIGO的高風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)證據(jù)已有不少作者有不同的看法。不治療的原發(fā)性MN伴腎病綜合征患者常合并腎功能惡化的高風(fēng)險(xiǎn)，Jha等[9]的研究，104例患者中53例未接受免疫抑制治療，51例接受隔月皮質(zhì)激素及環(huán)磷酰胺(CTX)治療，隨訪10年，終點(diǎn)為肌酐倍增、ESRD或死亡。兩組患者在隨訪期間蛋白尿和eGFR的變化趨勢與基線相比，治療組與不治療組比較，第一年內(nèi)出現(xiàn)了蛋白尿的顯著差異，第4年出現(xiàn)了腎功能的顯著差異，不治療組的eGFR明顯低于治療組。作者認(rèn)為未經(jīng)治療的特發(fā)性MN(IMN)腎病綜合征會(huì)伴有腎功能惡化的高風(fēng)險(xiǎn)。為此只要患者表現(xiàn)為腎病綜合征就是免疫抑制治療的指征。綜合以上各作者的看法，若存在以下情況，老年MN患者應(yīng)開始免疫抑制治療：(1)存在腎功能不全[腎小球?yàn)V過率(GFR)<45 mL·min-1·1.73 m-2]；(2)在觀察過程中血肌酐增加>25%；(3)腎病綜合征；(4)有相對(duì)正常的GFR (≥45 mL·min-1·1.73 m-2) 而尿中高濃度的 β2-微球蛋白(β2-MG) 和免疫球蛋白G(IgG)，因其同樣有進(jìn)展到ESRD的高危險(xiǎn)[10]。

老年患者對(duì)感染的抵抗力下降，而GFR低的患者免疫抑制劑治療的負(fù)作用更為常見，為此以eGFR<30 mL·min-1·1.73 m-2和(或)腎臟活檢顯示高度不可逆的慢性病變，作為不再進(jìn)行免疫抑制治療的分界點(diǎn)。在以腎功能作為治療或不治療依據(jù)時(shí)，腎功能的變化率較單一的eGFR橫斷面測量在確定是否治療上更有意義。在確定不治療時(shí)也要考慮年齡和整體健康狀況，患者知情、醫(yī)生認(rèn)為有必要治療者，不必死板的遵從不治療的標(biāo)準(zhǔn)。

3 老年MN免疫抑制治療的方案

所有MN的治療措施都可以用于老年患者，單用腎上腺皮質(zhì)激素療效差，往往與環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯(MMF)、鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制劑(CNI)類藥物或利妥昔單抗聯(lián)合應(yīng)用。在聯(lián)合用藥方案中腎上腺皮質(zhì)激素雖然不是必須，但大多數(shù)患者是不可或缺的。皮質(zhì)激素與烷化劑聯(lián)合治療有效，環(huán)磷酰胺是有效的誘導(dǎo)緩解的藥物，目前仍然是治療MN的主要藥物之一。苯丁酸氮芥與CTX療效并無顯著差別，但因毒副作用問題，CTX更為常用。CTX有生殖毒性，惡性腫瘤的發(fā)生率在環(huán)磷酰胺治療的IMN患者中約3倍于未接受環(huán)磷酰胺治療的患者，對(duì)于一個(gè)55歲的患者來說，這一結(jié)果轉(zhuǎn)化為每年癌癥風(fēng)險(xiǎn)的增加從大約0.3%到1.0%。但是烷化劑的治療降低了3～5倍ESRD發(fā)生率，未經(jīng)治療的患者10年ESRD風(fēng)險(xiǎn)為30%～40%，而治療者10年惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)7% ～18%。6年癌癥死亡率約為25%，而ESRD患者5年的死亡率是50%[11]。

CNI類藥物包括環(huán)孢素A(CsA)與他克莫司(FK506)，CsA單獨(dú)使用有效，CsA 聯(lián)合小劑量皮質(zhì)激素增加近期及遠(yuǎn)期的完全緩解率[12-13]。CNI類藥物與皮質(zhì)激素聯(lián)合治療MN療效與皮質(zhì)激素聯(lián)合烷化劑療效相當(dāng)。也有報(bào)告，他克莫司與皮質(zhì)激素聯(lián)合降低尿蛋白的作用優(yōu)于皮質(zhì)激素與CTX聯(lián)合的療效[14]。環(huán)孢素聯(lián)合皮質(zhì)激素與他克莫司聯(lián)合皮質(zhì)激素治療MN的對(duì)比研究少見，我們的薈萃分析顯示與他克莫司相比，環(huán)孢素A在治療成人IMN 時(shí)的完全緩解率(RR=0.98,95%CI：0.70～1.40)或總緩解率(RR=1.00,95%CI：0.90～1.20)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩者在肝功能受損(RR=1.40,95%CI:0.52～4.00)、感染(RR=0.75,95%CI:0.18～3.10)、胃腸道癥狀(RR=2.1,95%CI:0.36～28.00)等常見不良反應(yīng)方面均無明顯差異。由此可見環(huán)孢素A與他克莫司治療成人IMN的緩解率及安全性相當(dāng)，副作用也相當(dāng)，只不過是臨床表現(xiàn)不盡相同罷了[15]。MMF單用無效，與皮質(zhì)激素聯(lián)合療效與CTX聯(lián)合激素療效相同，但易復(fù)發(fā)，對(duì)腎功能損害的MN，CTX聯(lián)合皮質(zhì)激素治療為首選。

利妥昔單抗為抗B細(xì)胞表面CD20抗原的單克隆抗體，能特異性抑制B細(xì)胞，從而用于特發(fā)性IMN的治療。近年來不乏在MN治療中的研究，單獨(dú)使用、與環(huán)孢素聯(lián)合、與CTX聯(lián)合治療MN都取得了一定的療效。法國31個(gè)中心前瞻性的、對(duì)照研究 (NCT01508468)[16]，平均年齡 56 (42.0～64.0) 歲，MN伴NS患者6個(gè)月的非免疫抑制治療后隨機(jī)分組，一組繼續(xù)非免疫抑制治療(n=38)，另一組則給予非免疫抑制治療的同時(shí)第1、8天 (n=37)給予利妥昔單抗375 mg/m2靜脈注射，中位數(shù)觀察時(shí)間分別為17個(gè)月。3個(gè)月時(shí)抗磷脂酶A2受體抗體(PLA2R-Ab)兩組出現(xiàn)顯著差異，6個(gè)月時(shí)出現(xiàn)24 h尿蛋白排出量的顯著差異。最后一次隨訪，使用利妥昔單抗組和對(duì)照組，完全緩解率分別為64.9%和34.2%(P<0.01),尿蛋白/肌酐(P/Cr)分別為2 194.8 mg/g及4 701.1 mg/g(P=0.02)，尿白蛋白(Alb) 分別為32(26～35)g/L及27(20～30)g/L(P=0.03)；SCr、 eGFR 兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有效者6個(gè)月時(shí)尿蛋白緩解，而PLA2R-Ab 水平是利妥昔單抗治療有效的早期標(biāo)志。對(duì)持續(xù)大量蛋白尿 (平均10.8 g/d)的高危MN患者，第1與第15天靜脈注射利妥昔單抗1 000 mg聯(lián)合CsA 3 mg·kg-1·d-1，環(huán)孢素濃度 125～190 μg/L，6個(gè)月的誘導(dǎo)治療后逐漸減少CsA，每3周減少50 mg/d，直到停用，隨訪觀察18個(gè)月，3個(gè)月時(shí)平均尿蛋白下降65%，6個(gè)月下降80%，9個(gè)月時(shí)92%的患者取得了CR+PR，12個(gè)月時(shí)CR 54% ；PLA2R滴度也顯著下降，腎功能穩(wěn)定，耐受性好[17]。最近的MENTOR研究[18]發(fā)布了最終結(jié)果，該研究為隨機(jī)研究，入選標(biāo)準(zhǔn)為蛋白尿至少5 g / 24 h的MN患者，肌酐清除率不小于40 mL·min-1·1.73 m-2，接受RAAS抑制劑至少3個(gè)月。隨機(jī)分成兩組，一組接受靜脈注射利妥昔單抗2次，1 000毫克/次，間隔14 d；完全緩解者不再重復(fù)；尿蛋白下降大于25%有部分反應(yīng)者可于6個(gè)月后重復(fù)用藥；小于25%者為治療失敗。另一組口服環(huán)孢霉素(開始劑量3.5 mg·kg-1·d-1，血藥濃度谷值125～175 μg/L)，若6個(gè)月時(shí)完全緩解則環(huán)孢素逐漸減量并于2個(gè)月內(nèi)停用；若6個(gè)月時(shí)尿蛋白下降大于25%，則再用藥6個(gè)月；而小于25%，則認(rèn)為治療失敗。共隨訪24個(gè)月，主要終點(diǎn)為24個(gè)月時(shí)的蛋白尿完全或部分緩解。共有130名患者接受隨機(jī)分組，兩組各65例。12個(gè)月時(shí)CR+PR，利妥昔單抗組39例(60%)；環(huán)孢霉素組34例(52%)。24個(gè)月時(shí)，利妥昔單抗組39例(60%)和環(huán)孢霉素組13例(20%)出現(xiàn)完全或部分緩解。在抗磷脂酶A2受體抗體檢測呈陽性的緩解期患者中，利妥昔單抗組抗PLA2R自身抗體的下降速度更快，且幅度和持續(xù)時(shí)間都大于環(huán)孢霉素組。利妥昔單抗組發(fā)生嚴(yán)重不良事件11例(17%)，環(huán)孢素組發(fā)生嚴(yán)重不良事件20例(31%)(P=0.06)。該研究的結(jié)論認(rèn)為，利妥昔單抗在12個(gè)月時(shí)誘導(dǎo)蛋白尿完全或部分緩解方面不劣于環(huán)孢霉素，24個(gè)月蛋白尿持續(xù)緩解，則優(yōu)于環(huán)孢霉素。在各種免疫抑制劑聯(lián)合的方案中，以環(huán)孢素與利妥昔單抗的聯(lián)合方案CR+PR最高，6、12和24個(gè)月總緩解率分別為85%、85%和85%，而復(fù)發(fā)率最低為15%。目前關(guān)于利妥昔單抗治療MN的觀點(diǎn)，短期療效與其他免疫抑制劑類似，長時(shí)間則療效超出，長時(shí)間費(fèi)用較低，較少不良事件，抗體的耗竭迅速，依從性好，生活質(zhì)量好，有益于維持長期緩解。

4 老年MN的預(yù)后

MN預(yù)后的不良因素：老年發(fā)病、男性、非洲裔美國人、高加索白人、持續(xù)性大量蛋白尿(>3.5 g/d)、血漿清蛋白下降、尿蛋白選擇性不好，或持續(xù)性排出大量β2-微球蛋白或其他通常由腎小管吸收的小分子蛋白、診斷時(shí)腎功能異常、持續(xù)的未治療的高血壓、持續(xù)性高脂蛋白血癥、慢性腎小管間質(zhì)纖維化和小管萎縮、晚期腎小球疾病 (局灶節(jié)段性腎小球硬化癥)、新月體性腎小球腎炎。影響MN進(jìn)展的危險(xiǎn)因素還有早產(chǎn)(低出生體質(zhì)量)和其他原因的腎單位數(shù)量少、低睡眠時(shí)間和其他相關(guān)疾病(如不寧腿綜合征、睡眠呼吸暫停、肥胖等)。

老年人MN的自然病史與年輕人相似。更多的老年患者確實(shí)會(huì)發(fā)展為慢性腎功能不全，但這很可能是因?yàn)樗麄冊(cè)诎l(fā)病時(shí)腎臟儲(chǔ)備減少，與年齡相關(guān)的腎小球硬化。接受免疫抑制治療的老年患者有與年輕人相當(dāng)?shù)木徑饴省ent等[19]對(duì)323例(74例年齡>60歲，平均67歲)原發(fā)性MN患者觀察了19年，觀察結(jié)束時(shí)兩組患者尿蛋白相當(dāng)(2.7 g/d，2.7 g/d)、老年患者的CR為20%，而年輕患者只有16%。老年患者較年輕患者更多的發(fā)生慢性腎功能不全(59%，25%)、更多的發(fā)生ESRD(18%，12%)和更多的死亡(8%，2%)，接受免疫抑制治療的老年患者與年輕患者存活率相當(dāng)，雖然老年患者血肌酐高于年輕人(老年與非老年患者分別為Cr 133 μmol/L，106 μmol/L；eGFR 46 mL·min-1·1.73 m-2,76 mL·min-1·1.73 m-2),但是老年與年輕MN患者的肌酐清除率的變化梯度是一樣的。接受免疫抑制治療的老年患者的感染、因感染住院率和總死亡率隨年齡增加而增加。

5 小結(jié)

老年MN是老年腎病綜合征的首位病因，老年MN較年輕患者有更高的血壓、更低的GFR和ALB，臨床癥狀更為明顯，其主要原因?yàn)槔夏瓯旧淼囊蛩?。老年MN患者需要免疫抑制治療，不治療的老年患者較年輕患者有更迅速地腎功能下降。老年患者治療后CR、PR、以及GFR的變化趨勢與年輕患者類似。要特別關(guān)注接受免疫抑制治療的老年MN患者的感染，應(yīng)按照老年患者的特點(diǎn)及時(shí)調(diào)整免疫抑制劑的種類和劑量。