楊光，趙佳慧，程慶礫

(中國人民解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心腎臟病科 國家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100853)

腎病綜合征(NS)是以大量蛋白尿(≥3.5 g/d)、低蛋白血癥(白蛋白≤30 g/d)、高脂血癥及水腫為主要特征的一組臨床綜合征。老年NS臨床癥狀常不典型，常起病隱匿，部分患者也可突然發(fā)病，臨床上無論從發(fā)病率、臨床表現(xiàn)還是病理表現(xiàn)、疾病譜、治療及預(yù)后等方面，老年NS均有其自身特點(diǎn)，本文將全面綜述老年NS特點(diǎn)與診治方案。

1 流行病學(xué)資料

流行病學(xué)資料顯示，NS在成年人中的發(fā)病率為每百萬人每年11～30個新發(fā)病例，而18%的患者年齡在60歲以上[1-2]。隨著全球人口老齡化，老年腎小球疾病也有增多趨勢，其中很大一部分臨床表現(xiàn)為NS。日本一項(xiàng)針對老年人群的腎活檢病理數(shù)據(jù)庫資料納入了2 802例老年患者，分析顯示，>65歲老年腎穿刺患者中，有36.3%表現(xiàn)為NS，而80歲以上超高齡患者中這一比例則高達(dá)50.7%；非老年人群組(20～64歲)僅有18.3%表現(xiàn)為NS[3]。國內(nèi)一項(xiàng)數(shù)據(jù)庫收集了2003—2012年10年間北京單中心6 094例腎穿刺患者，老年人占同期腎活檢病例的7.1%，其中59.53%臨床表現(xiàn)為NS[4]。

2 病因及發(fā)病機(jī)制

雖然老年人NS仍以原發(fā)性為主，但繼發(fā)性NS發(fā)生比率要顯著高于年輕人，因此篩查病因應(yīng)首先排除繼發(fā)性因素，其中以糖尿病腎病比率最高，其次為腎淀粉樣變；各種腫瘤也是引起老年人繼發(fā)性NS常見病因，如多發(fā)性骨髓瘤、胃腸道腫瘤，淋巴瘤白血病，肺癌等；其他病因還包括乙型肝炎，血管炎，冷球蛋白血癥等；藥物也是常見誘因，如非甾體抗炎類藥物。原發(fā)性NS仍占有相當(dāng)一部分比例，病理分型以膜性腎病最為常見，其次為微小病變及局灶節(jié)段腎小球硬化。日本老年腎穿刺活檢資料顯示，繼發(fā)性NS占38.1%，最常見是糖尿病腎病(占9.9%)，其次為腎淀粉樣變(占7.6%)。原發(fā)性NS占61.9%，其中膜性腎病比例最高，占31.5%，微小病變其次(占12.6%)[3]。國內(nèi)一項(xiàng)老年NS病理資料顯示，61.6%仍為原發(fā)性NS，其中膜性腎病占37%，局灶節(jié)段腎小球硬化占13%，系膜增生性腎小球腎炎占11%，新月體腎炎占9%。而繼發(fā)性NS中最主要為糖尿病腎病，占20.8%，其次為腫瘤相關(guān)性腎損害(17.9%)、腎淀粉樣變(14.3%)及血栓性微血管病腎損害(10.3%)[5]。

病因不同，NS的發(fā)病機(jī)制也不盡相同，多數(shù)發(fā)病機(jī)制尚不明確，原發(fā)性NS目前涉及共同發(fā)病機(jī)制包括機(jī)體的免疫機(jī)制及過敏性因素，其中免疫機(jī)制如體液免疫、免疫復(fù)合物的形成與沉積、細(xì)胞免疫功能異常等均可能參與病變過程當(dāng)中，而過敏反應(yīng)更會導(dǎo)致免疫功能紊亂，研究顯示NS患者40%有過敏史。

3 臨床特點(diǎn)

3.1 原發(fā)病臨床表現(xiàn) 繼發(fā)性因素引起的NS常有全身多系統(tǒng)臨床表現(xiàn)，如淀粉樣變性常累及心臟、消化道、皮膚，腎臟體積增大；惡性腫瘤常見的如多發(fā)性骨髓瘤常伴有骨痛及骨質(zhì)的破壞，淋巴瘤可表現(xiàn)為淺表淋巴結(jié)腫大等；代謝性疾病引起的NS，如糖尿病腎病常伴有其他大血管及微血管相關(guān)并發(fā)癥(糖尿病視網(wǎng)膜病變等)；狼瘡性腎炎在老年人中并不多見，也常伴有多系統(tǒng)損害如皮疹、關(guān)節(jié)炎、多漿膜腔積液等。

3.2 NS相關(guān)臨床表現(xiàn) 部分老年NS患者發(fā)病前可有受涼及感染病史(如上呼吸道感染)，勞累起病，起病可急可緩，有時起病隱匿。典型表現(xiàn)：(1)水腫：呈全身性、可凹性水腫，初期多見于踝部，晨起時眼瞼、面部水腫，隨著病程發(fā)展，水腫可至全身并出現(xiàn)胸、腹腔及陰囊積液，甚至心包積液；(2)大量蛋白尿：可呈選擇性或非選擇性蛋白尿；(3)低蛋白血癥：血漿總蛋白降低，主要是血漿白蛋白降低；(4)高脂血癥：膽固醇、三酰甘油均可升高。老年人組織充盈不良，水腫可能只發(fā)生在身體某些部位，水腫嚴(yán)重時可發(fā)生心力衰竭；此外高血壓、高脂血癥及非選擇性蛋白尿發(fā)生率較年輕人高，腎小球?yàn)V過率下降更快，并常伴有鏡下血尿。

3.3 NS的常見并發(fā)癥 感染、血栓栓塞以及急性腎損傷(AKI)是NS常見并發(fā)癥，在老年人中發(fā)病率更高，對老年NS患者遠(yuǎn)期預(yù)后影響不容忽視。(1)感染：在老年NS患者中高發(fā)，最常見為肺部感染，其次泌尿系感染，當(dāng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑時感染發(fā)生率更高；(2)血栓和栓塞：NS時患者存在高凝狀態(tài)，平均血栓栓塞事件的發(fā)生率高達(dá)27%。所有病理類型中膜性腎病發(fā)生率最高，可達(dá)37%。栓塞部位以腎靜脈血栓最多見，表現(xiàn)為嚴(yán)重的蛋白尿、血尿甚至腎功能不全，其次是肺動脈和肺靜脈的原位血栓形成，外周血管好發(fā)于下肢靜脈，表現(xiàn)為下肢腫脹。研究顯示年齡每增長一歲，血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)就增加16%[6]；(3)腎功能損傷：①特發(fā)性AKI：多發(fā)生于中老年人，發(fā)病機(jī)制不明確，發(fā)生于NS起病1個月左右，無誘因突發(fā)少尿、血尿、腎功能急驟惡化，病理上呈彌漫性間質(zhì)水腫，腎小管上皮細(xì)胞變性、壞死、脫落伴再生，腎小球病變很輕，85%以上為輕微病變，擴(kuò)容治療無效，常需要血液透析治療，部分患者在7周左右能自然緩解；②腎前性AKI：主要與嚴(yán)重的低蛋白血癥和過度利尿引起的血容量不足有關(guān)，臨床表現(xiàn)為少尿或無尿及血容量不足 (四肢厥冷，體位性血壓下降，脈壓小，血液濃縮，血細(xì)胞比容上升)，輸入血漿等擴(kuò)容治療有效；③腎小管功能損害：可引起糖尿，高磷酸尿，丟失鉀和丟失碳酸氫鹽，有此癥狀者對糖皮質(zhì)激素效果差，長期預(yù)后也差。

4 診斷流程與鑒別診斷

老年人身體功能下降，基礎(chǔ)疾病多，老年共病、合并癥及并發(fā)癥多，NS常被其他疾病所掩蓋，癥狀表現(xiàn)多樣化，更造成了診斷的復(fù)雜性。因此除了血清白蛋白及尿蛋白定量等NS的基本篩查外，還應(yīng)注意全面評估各個系統(tǒng)，檢查包括尿沉渣鏡檢、腎功能檢查、糖脂代謝、相關(guān)免疫抗體如抗核抗體(ANA)、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)、血白蛋白電泳、乙型肝炎病毒、體液免疫系列、腫瘤標(biāo)志物、胸片、便潛血等，并詳細(xì)記錄患者病史，有助于迅速找出病因。臨床診斷遵循以下思路：

4.1 明確NS的臨床診斷 首先判斷是否符合NS的臨床診斷，大量蛋白尿(≥3.5 g/d)伴低蛋白血癥(白蛋白≤30 g/d)是NS的必要診斷標(biāo)準(zhǔn)，是否伴有高脂血癥及水腫不是必要條件。

4.2 排查繼發(fā)性因素 如前所述，老年NS繼發(fā)性因素高發(fā)，需逐一排查，按照發(fā)病率的高低主要需鑒別以下疾?。孩偬悄虿∧I病：較長的糖尿病病史及合并微血管并發(fā)癥(糖尿病視網(wǎng)膜病變、周圍神經(jīng)病變等)有助于鑒別。然而當(dāng)糖尿病患者合并NS時還需警惕同時合并有非糖尿病腎病，M型磷脂酶A2受體(PLA2R)用于識別原發(fā)性膜性腎病，而非糖尿病腎病非常重要；血白蛋白電泳+免疫固定電泳用于單克隆漿細(xì)胞病的初篩；伴有血尿的注意ANCA相關(guān)性血管炎的篩查[7]；②淀粉樣變性：多系統(tǒng)受累，常累及心臟、腎、消化道、皮膚及神經(jīng)系統(tǒng)，常伴腎臟體積增大；③腫瘤相關(guān)NS：常見如多發(fā)性骨髓瘤，常伴有骨痛，血白蛋白電泳出現(xiàn)M帶，尿本周蛋白陽性，骨髓穿刺活檢為金標(biāo)準(zhǔn)(漿細(xì)胞比例>30%)；伴有淋巴結(jié)腫大的需警惕霍奇金淋巴瘤；其他實(shí)體瘤如肺癌，肺CT等影像學(xué)檢查有助于鑒別；④乙型肝炎相關(guān)性腎炎：有乙型肝炎病毒感染血清學(xué)證據(jù)，腎穿刺活檢證實(shí)有乙型肝炎病毒抗原沉積；⑤紫癜性腎炎：在老年人中也有一個發(fā)病高峰期，典型的有下肢皮膚紫癜，部分伴有腹痛、關(guān)節(jié)痛，常于皮膚紫癜4～8周后出現(xiàn)腎損害，伴鏡下血尿；⑥狼瘡性腎炎：多系統(tǒng)受累，抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體陽性、皮疹、多漿膜腔積液患者需注意篩查；⑦其他：注意排查用藥史，非甾體抗炎類藥物、華法林、利福平等均有引起NS的報(bào)道。

4.3 明確NS的病理類型 排查了繼發(fā)性因素后，再考慮原發(fā)性腎小球病變，腎穿刺活檢依然是NS診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，有助于確定病理類型及病變的嚴(yán)重程度，指導(dǎo)治療方案。有研究顯示，高齡老年人進(jìn)行腎穿刺活檢最常見的適應(yīng)證包括：NS(33%)、急性腎損傷(23%)及急性腎小球腎炎(20%)。而如前所述，老年原發(fā)性NS中最常見的病理類型依次為膜性腎病、微小病變、局灶節(jié)段腎小球硬化、系膜增生性腎小球腎炎、新月體腎炎[3,5]。老年NS中特發(fā)性膜性腎病(IMN)發(fā)病率最高，近年來，PLA2R抗體的發(fā)現(xiàn)是一個重要的鑒別指標(biāo)，70%的IMN患者血中存在此抗體，而繼發(fā)性MN缺如或少見[8-9]。

4.4 并發(fā)癥的診斷與鑒別 NS患者存在高凝狀態(tài)，需常規(guī)篩查凝血功能、下肢靜脈、深靜脈及下腔靜脈有無血栓形成。同時還需監(jiān)測腎功能的變化，當(dāng)NS同時合并AKI時，還需與下列情況相鑒別：①急進(jìn)性腎小球腎炎，常合并肉眼血尿;②非甾體類消炎藥引起的急性間質(zhì)性腎炎，常伴有全身過敏表現(xiàn);③因感染用藥引起急性腎小管壞死;④NS并發(fā)雙腎靜脈主干大血栓引起的AKI。

5 治療

老年NS總體治療目標(biāo)：盡可能控制蛋白尿、延緩腎功能進(jìn)展、減少并發(fā)癥發(fā)生。其中基本的支持治療包括休息、利尿消腫、控制血壓、控制高脂血癥，合理使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ACEI/ARB) 是非常重要的。而激素、免疫抑制劑的應(yīng)用應(yīng)充分權(quán)衡利弊，既要考慮到預(yù)后轉(zhuǎn)歸，又要兼顧可能出現(xiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，而不應(yīng)一味追求NS緩解而過度醫(yī)療[10-12]。

5.1 一般治療 包括注意休息、避免勞累、預(yù)防交叉感染，適當(dāng)床旁活動，防止血栓形成。NS患者消化道黏膜水腫、消化功能差，需進(jìn)食清淡、易消化飲食。水腫明顯時應(yīng)低鹽飲食(2～3 g/d)，蛋白質(zhì)的攝入量按每天1.0 g/kg加上尿中丟失蛋白量攝取，避免高脂食物。

5.2 對癥支持治療 (1)水腫的治療：限制鈉鹽攝入，擴(kuò)容的基礎(chǔ)上可適當(dāng)應(yīng)用利尿劑，袢利尿劑及噻嗪類利尿劑均可選擇，但需注意NS患者血漿白蛋白低，血管內(nèi)有效血容量不足，單純應(yīng)用利尿劑效果欠佳，且容易引起腎臟低灌注導(dǎo)致腎前性AKI，應(yīng)用利尿劑時要嚴(yán)密監(jiān)測腎功能。嚴(yán)重的低蛋白血癥患者，可考慮應(yīng)用血漿制品擴(kuò)容后利尿，老年人擴(kuò)容時要注意心功能情況，輸入過多過快，可能有導(dǎo)致急性左心心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)，此外人血白蛋白還會加重腎臟負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致腎臟進(jìn)一步丟失蛋白，不建議常規(guī)應(yīng)用，嚴(yán)重水腫者可考慮血液凈化治療。(2)高脂血癥的治療：高脂血癥使血液黏稠度增加，易形成血栓，同時還能刺激腎小球系膜細(xì)胞增生，促進(jìn)腎小球硬化。治療除飲食控制外，還需加降脂藥，首選羥甲基二酸單酰輔酶A(HMG-GoA)還原酶抑制劑，阻斷肝臟合成膽固醇，同時也有降低三酰甘油及尿蛋白水平的作用。有研究顯示，他汀類藥物能有效降低血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。但老年人應(yīng)用時需關(guān)注藥物副作用，避免與貝特類藥物合用，否則會增加橫紋肌溶解癥風(fēng)險(xiǎn)。“激素抵抗型”NS往往伴有極高的血脂水平，此時也可用血漿置換或吸附法清除血脂。(3)控制血壓：ACEI和ARB類藥物仍為首選，控制血壓的同時還可以有效減少蛋白尿。但需注意老年人有效循環(huán)血量不足時容易引起AKI，用藥前需篩查腎動脈情況，雙腎動脈狹窄時禁用，血肌酐>3 mg/dL時不推薦使用，用藥期間密切監(jiān)測血肌酐及血鉀情況，當(dāng)肌酐較基線升高>50%需停藥，警惕不可逆的腎功能損傷。老年人血壓控制標(biāo)準(zhǔn)需適度放寬，以不超過140/90 mm Hg為宜，以保證心腦腎等重要器官灌注。

5.3 病因治療及激素免疫抑制劑的應(yīng)用 (1)病因治療：對于繼發(fā)性NS首先需給予針對病因的治療，部分疾病如糖尿病腎病、乙型肝炎免疫復(fù)合物引起的NS，不適合用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療，因此仍以控制原發(fā)病為主。如糖尿病引起的NS需嚴(yán)格控制血糖、血壓、血脂等代謝性因素，并可給予ARB類藥物降低血壓，減少尿蛋白，保護(hù)腎功能；乙型肝炎相關(guān)性NS需給予針對乙型肝炎病毒的治療，激素應(yīng)用需慎重，因有促進(jìn)乙型肝炎病毒復(fù)制風(fēng)險(xiǎn)。血液系統(tǒng)疾病、多發(fā)性骨髓瘤及其他惡性腫瘤引起的NS需給予化療等針對原發(fā)病治療方案。藥物引起的NS多表現(xiàn)為急性間質(zhì)性炎癥，部分停藥后癥狀可緩解，也可加用中量的潑尼松治療(起始0.5 mg·kg-1·d-1，1個月后逐漸減量，3個月減完)。(2)糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑:多數(shù)NS仍需應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療才能達(dá)到臨床緩解。糖皮質(zhì)激素具有抗炎及免疫抑制作用，對單核巨噬細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞具有抑制效應(yīng)，小劑量即可抑制磷脂酶A2及花生四烯酸代謝，從而減輕炎性反應(yīng)，較大劑量時抑制B細(xì)胞產(chǎn)生抗體。用藥原則：起始足量(常規(guī)潑尼松40～60 mg/d，8～12周)，減藥緩慢(足劑量后每2～3周減去原用量的5%～10%),小劑量維持(5～10 mg/d維持6個月或更久)。部分難治性NS、狼瘡性腎炎、急進(jìn)性腎炎也可用沖擊治療(甲潑尼龍0.5～1.0 g，靜滴，1次/日，1個療程3 d，一般不超過3個療程)。老年人應(yīng)用激素時需格外謹(jǐn)慎，需根據(jù)病理類型個體化用藥，并注意感染、水鈉潴留、高血糖、心腦血管病、潰瘍穿孔及精神系統(tǒng)疾病等嚴(yán)重并發(fā)癥。有研究推薦老年人糖皮質(zhì)激素的劑量應(yīng)減少為常規(guī)劑量的25%。

細(xì)胞毒類免疫抑制劑單獨(dú)應(yīng)用療效不如糖皮質(zhì)激素，通常與糖皮質(zhì)激素合用來治療激素依賴或抵抗型NS，常用藥物有環(huán)磷酰胺口服2 mg·kg-1·d-1或靜脈注射(0.8～1 克/月)，推薦累積劑量6～8 g。常見副作用包括胃腸反應(yīng)、骨髓抑制、肝損害、脫發(fā)、出血性膀胱炎及性腺抑制(尤其男性)，大劑量可能引起膀胱纖維化，甚至膀胱腫瘤。

其他免疫抑制劑：環(huán)孢素(CsA) 在難治性NS中有一定療效，常用劑量4～5 mg·kg-1·d-1(分2次口服)，1～2周起效，3個月后緩慢減量，療程約6個月。主要副作用：肝、腎毒性，高血壓、高尿酸血癥、多毛、齒齦增生、高血鉀、震顫等。霉酚酸酯常用劑量：1.0～2.0 mg/d，3～6個月后藥量減半。雷公藤為中藥制劑，具有免疫抑制作用，常用劑量10～20 mg，3次/天，副作用包括性腺抑制，胃腸反應(yīng)，肝損害及白細(xì)胞減少，停藥后可恢復(fù)。

老年NS病因很多，治療方案也不盡相同，一旦啟用激素和免疫抑制劑療法，用藥時間長，藥物副作用大，因此用藥前最好明確患者病理類型，最大限度減少藥物不良反應(yīng)。不同病理類型對激素和免疫抑制劑治療反應(yīng)也不同，應(yīng)遵循個體化原則，如微小病變型，治療上和成年人的治療相同，可采用經(jīng)典的激素治療法；腫瘤相關(guān)NS，治療原發(fā)病是關(guān)鍵，激素和免疫抑制劑治療存在爭議。膜性腎病(MN)有1/3可自行緩解，指南推薦如下情況的MN可考慮激素及免疫抑制劑治療：給予降血壓和降蛋白尿治療6個月以上，尿蛋白仍持續(xù)>4 g/d或持續(xù)高于基線50%以上，且無下降趨勢者；存在NS相關(guān)的嚴(yán)重、致殘或者威脅生命的臨床癥狀；6～12個月內(nèi)血清肌酐升高>30%，但表皮生長因子受體(eGFR)不低于25～30 mL/min。但當(dāng)eGFR<30 L/min及超聲檢查腎臟體積明顯縮小者(長徑<8 cm) 或存在嚴(yán)重或潛在危及生命的感染者，則避免使用免疫抑制劑治療[8]。

5.4 并發(fā)癥的處理 (1)感染：老年NS患者易發(fā)生感染，尤其應(yīng)用激素和免疫抑制劑時，需密切監(jiān)測相關(guān)免疫指標(biāo)，建議患者淋巴細(xì)胞總數(shù)不低于600，CD4亞群不低于200，低于這一指標(biāo)時容易發(fā)生感染等并發(fā)癥。一些預(yù)防措施，如肺炎球菌疫苗及注射免疫球蛋白等，效果不確定，即使應(yīng)用也需在NS緩解期進(jìn)行。一旦發(fā)生感染，應(yīng)及時選用敏感、無腎毒性的抗菌藥物治療。(2)AKI：需積極治療基礎(chǔ)病，積極尋找并糾正可逆因素，保證腎臟有效灌注，避免大劑量應(yīng)用利尿劑，避免腎毒性藥物，及時對癥支持治療，維持電解質(zhì)、酸堿平衡，必要時可選擇血液凈化治療。(3)血栓及抗凝：NS呈高凝狀態(tài)，尤其老年MN，需積極抗凝治療，指南推薦對于白蛋白顯著降低者(<25 g/L)、尿蛋白>10 g/d、有血栓栓塞病史等高凝風(fēng)險(xiǎn)人群，可口服華法林預(yù)防性抗凝，用藥前可短療程應(yīng)用肝素治療，已形成血栓者可應(yīng)用尿激酶溶栓治療。

6 預(yù)后

NS預(yù)后的個體差異很大，一項(xiàng)研究資料顯示65 歲以上老年NS完全緩解率達(dá)72.2%，復(fù)發(fā)率為20.4%，AKI發(fā)生率1.9%，死亡率約3.7%，其中微小病變型預(yù)后最好(平均26 d可達(dá)到完全緩解)，而FSGS以及MN緩解時間較長，并且隨著年齡增長NS的緩解要明顯滯后。除了與原發(fā)疾病及病理類型有關(guān)，其他因素如長期大量丟失蛋白尿、難以控制的高血壓等均可加速腎小球硬化，反復(fù)感染、血栓栓塞及AKI等并發(fā)癥也是影響老年NS患者預(yù)后的重要因素[13-14]。