程慶礫

(中國人民解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學中心腎臟病科 國家老年疾病臨床醫(yī)學研究中心，北京 100853)

多重用藥是指患者同時使用5種以上的藥物。在西方國家，65歲以上老年共病患者多重用藥率達30%～40%[1]。共病是指多種慢性疾病同時存在，如高血壓、糖尿病、冠心病以及衰弱、營養(yǎng)不良等。在我國，老年住院患者共病的比例高達91.36%，大約43.88%老年住院患者使用了5種以上的藥物[2]。

在共病狀況下，多重用藥可能會使患者從中獲益，但是隨年齡增長帶來的老年人腎臟和肝臟等排毒器官的生理衰老的變化及其對藥動學和藥效學的影響，尤其是衰弱老年人腎臟儲備功能的降低和老年慢性腎臟病(CKD)患病率的明顯增高，多重用藥的藥物間相互作用在臨床上常常會明顯增加藥物不良反應的風險，如果同時存在用藥不適當的情況，則更是雪上加霜，極有可能導致老年患者的急性腎損傷(AKI)或顯著惡化老年CKD患者的腎臟功能[3-4]。

1 多重用藥導致老年患者腎臟損傷的原因和危險因素

1.1 增齡改變導致機體各器官的老化 如肝臟的老化使肝內對藥物進行分解代謝的酶活性明顯降低，老年人血漿蛋白水平降低或血漿蛋白結合藥物的能力下降致血液中游離藥物濃度相應增加，老年人體內脂肪所占比例相對增加可導致親脂性藥物容易在脂肪內蓄積等，這些增齡改變對藥物的效應、代謝、劑量和毒副作用均具有明顯的影響。

1.2 腎臟儲備功能的增齡改變 腎臟儲備功能是指腎小球濾過率(GFR)由基礎值或靜息狀態(tài)值在負荷后增加到最高限度的能力，其通?？纱砟I臟對各種病理或生理應激的承受能力。研究發(fā)現，隨著年齡的增大，腎臟儲備功能明顯下降，腎臟應對各種病理性打擊的能力降低，對腎毒性藥物的易感性明顯增高，從而可影響老年患者藥物使用的安全性。精確評估患者的腎臟儲備功能可以為預防多重用藥帶來的損害提供預測手段。然而，目前在臨床上對老年患者腎臟儲備功能的認識和研究均極為缺乏。

1.3 老年患者腎功能的評估不夠準確 腎功能受損時腎臟對藥物的清除能力減退，藥物的蓄積可導致腎功能進一步惡化。大多數藥物清除率的降低與腎功能的減退基本相當，故經腎排泄藥物都需要根據患者的腎功能狀況調整劑量。目前在臨床上多以血清肌酐水平或以血清肌酐為基礎的GFR公式估算值來評估患者的腎功能。然而，老年患者衰弱的發(fā)生率較高，我科的研究發(fā)現65歲以上老年患者衰弱早期及衰弱期的發(fā)生率分別為35.2%和29.6%，且衰弱的發(fā)生與年齡呈正相關，與體質指數和GFR的估算值呈負相關。衰弱的老年人通常有以骨骼肌質量減少及功能減退為特征的肌少癥發(fā)生，肌肉容量的減少必定會影響血清肌酐的產出，進而可能會錯誤估算老年人的GFR，影響臨床用藥劑量估計的準確性，給老年患者多重用藥致腎損傷埋下隱患。因此，《老年CKD診治的中國專家共識(2018) 》中推薦使用基于血清肌酐和胱抑素C的CKD-EPI聯合公式估算老年人的GFR，不推薦單獨使用血清肌酐值來評價老年人的腎功能[5]。

1.4 臨床上缺乏對老年共病治療統(tǒng)一管理的認識 目前老年醫(yī)學分科越來越細，老年共病患者常輾轉于多個專科就診，而專科醫(yī)生治療所依據的各種臨床實踐指南通常是以治療單一疾病為目的，老年共病診治的專家共識和臨床實踐指南較少，臨床醫(yī)師、藥師和患者對此方面的認識均不足，因此容易導致重復用藥或用藥種類過多、用藥劑量過大的情況，明顯增加了藥物對肝臟代謝和腎臟排泄的負擔。共病情況下可能會使腎臟更容易受到腎毒性藥物的影響，如有研究發(fā)現，在使用4種以上具有潛在腎毒性藥物的多重用藥情況下，接受含碘對比劑進行CT增強掃描患者發(fā)生AKI的概率顯著增加[6]。

1.5 臨床醫(yī)師對多重用藥可能導致的危害認識不足 老年共病患者多重用藥造成的藥物不良反應容易被忽略，因為臨床醫(yī)師有可能錯誤地判斷多重用藥的不良反應是由于增齡改變本身或影響患者基礎疾病進程的其他原因所致，這類錯誤的判斷常導致醫(yī)師應用另外的藥物來治療這些“藥物不良反應”，如此循環(huán)往復則可能引起所謂“處方瀑布(prescription cascade)”事件的發(fā)生，導致多重用藥情況的進一步加重，嚴重時可造成AKI或CKD患者腎功能的惡化。國內一項對多中心住院患者的研究發(fā)現40%的AKI與藥物的不恰當使用相關[7]，我科的研究[8]也發(fā)現13.6%的老年AKI確定由藥物引起，與藥物可能相關的比例則高達64%。例如老年心血管疾病患者臨床上常同時使用RAS阻斷劑(ACEI/ARB)、利尿劑、他汀類藥物、阿司匹林等藥物，這種多重用藥的情況與AKI的發(fā)生關系密切，而且聯合使用的藥物種類越多，發(fā)生AKI的可能性和AKI的嚴重程度越大[9]。

2 預防多重用藥對老年患者的腎損傷

老年共病患者的多重用藥在臨床上無法避免，但研究發(fā)現，在臨床實踐過程中，如果能認識和重視老年患者多重用藥可能帶來的危害，根據患者的具體情況和腎功能的改變積極調整藥物的劑量，停止使用可能的腎毒性藥物，則對老年患者腎功能的改善和保護具有十分明確的意義。一項對61例平均年齡為81歲老年患者的研究發(fā)現，在11.4%患者單獨停用非甾體類抗炎藥、18%患者減低降壓藥劑量、32.7%患者停用降壓藥、37.7%患者對多重用藥進行精簡后的第29天和第99天，患者的收縮壓從基線的(114.4±14.0)mm Hg分別上升至(127.8±14.3)mm Hg和(132.9±16.6)mm Hg；GFR從基線(32±15.5)mL·min-1·1.73m-2分別上升到(39.5±17)mL·min-1·1.73m-2和(44.5±18.7)mL·min-1·1.73m-2，腎功能得到顯著的改善[10]。

2.1 老年患者的用藥需要個體化 使用藥物之前應積極評估每種藥物可能帶來的獲益和風險，嚴格遵守“有利”和“不傷害”的醫(yī)學倫理原則，用藥后應特別注意用藥監(jiān)測。用藥監(jiān)測應貫穿于老年患者的整個用藥過程之中，用藥監(jiān)測的主要指標是患者用藥的安全性、有效性及依從性，以及時發(fā)現、評估及預防藥物不良反應或其他與藥物相關問題。例如在使用含碘對比劑進行造影前，臨時停用ACEI/ARB可降低AKI的發(fā)生率[11]，但停藥時間過長則可能會導致患者血壓的波動或心功能的惡化。

2.2 應經常檢查老年共病患者的處方情況 對于多重用藥或不恰當的用藥應及時調整和糾正。例如，一項對240名血液透析患者的研究發(fā)現，171例(71%)使用了奎寧、利尿劑、β受體阻滯劑、質子泵抑制劑和他汀類等5類藥物中至少一種，在對療效和安全性不佳的目標藥物進行篩查后，符合處方精簡原則的40例患者中有35例(88%)的藥物被精簡，40種目標藥物中有31種(78%)完全停用。6個月后，31種停用藥物中只有5種(16%)被重新使用，在該研究結束時，57%患者的用藥數量低于研究基線時的水平，在處方精簡過程中沒有不良事件的發(fā)生[12]。

2.3 重視老年共病患者出現相關不良反應 當患者出現不良反應，首先考慮是否為患者正在服用的藥物所引起，是否與用藥不恰當或服藥劑量不合理相關；其次要注意鑒別某些不良反應是老年綜合征或基礎疾病所致還是藥物不恰當的應用所致。與劑量相關的問題可以通過合理調整藥物劑量或服藥頻率來解決，與所用藥物劑量無關的不良反應可以通過更換藥品來解決；如果是老年綜合征問題，需要積極采取措施糾正老年衰弱等問題，如果是藥物或藥物間相互作用所致，則需要考慮停藥或精簡處方。

2.4 處方精簡 處方精簡是管理老年多重用藥的一項積極措施，也是防止多重用藥對腎功能損傷的主要手段。處方精簡是指根據患者的治療目標、身體狀況以及個人意愿，在主治醫(yī)生或醫(yī)療團隊的指導下，重新評估使用某些藥物的初始原因、有效性及安全性，逐漸減撤或停止可能導致患者機體損傷或患者不再受益的藥物，目的是優(yōu)化患者的藥物治療方案，提高患者對藥物治療的滿意度和生活質量。處方精簡需要臨床醫(yī)師對患者的基本病史和完整的用藥史有充分的了解，在患者知情同意的情況下尋找證據確定患者使用的某些藥物對患者無益或有潛在危害，綜合評估藥物精簡的可行性，決定撤減藥物的優(yōu)先順序，制定停藥后可能出現不良反應的監(jiān)測和治療預案[13]。最近有作者提出處方精簡的“彩虹框架”，彩虹的每一層代表著精簡處方時必須要考慮的不同決定因素，即臨床、心理、社會、財政和身體狀況，強調在老年人精簡處方的決策過程中要注重解決患者以上多層次的相關問題，才能達到處方精簡的目的[14]。

老年共病患者用藥比較復雜，不少藥物均是長期使用，因此在精簡處方時要注意是否會出現戒斷綜合征與反跳現象，即患者在停用某些藥物后有無精神癥狀、軀體癥狀或社會功能受損以及疾病是否復發(fā)或惡化等不良反應。預防這類不良反應的出現，在精簡處方時最好是每次停用一種藥物，仔細觀察停藥可能帶來的戒斷或反跳現象，必要時可以通過緩慢降低劑量來解決此問題。

3 小結

老年共病患者難以避免多重用藥，但臨床醫(yī)師應警惕多重用藥可能帶來不良反應，尤其是對腎功能的影響。對于多重用藥的老年患者要特別注意精確評估其腎功能的改變，根據腎功能情況調整藥物的劑量和用藥頻率，同時，在臨床藥師的協(xié)助下，學會處方精簡的管理方法，盡量使老年共病患者的用藥合理化，盡最大可能保護老年患者的腎功能。